CN106377501A - 药物组合物和用于稳定药物组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了药物组合物，和稳定药物组合物的方法，所述药物组合物包含氯维地平或其任意药用盐作为活性成分。该方法包括减慢或抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过在制备和保存过程中减少暴露于氧和/或光的药物组合物的量来完成。根据该方法，氧必须被去除或代替，或光必须被充分阻断，以使得光能不能到达组合物的活性成分，或被减小到使光诱导的氯维地平转变为H324nS的氧化反应最小化的水平，以使得给定组合物样品中的可检测到的总H324nS水平不超过约0.2重量％。
Description
本申请是申请号为200980138961.6、申请日为2009年7月30日、发明名称为“药物组合物和用于稳定药物组合物的方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2009/004399的国家阶段申请，该国际申请要求申请日分别为2008年8月1日和2008年9月3日，申请号为61/085,594和61/093,810的美国申请的优先权。
发明领域
本发明涉及稳定药物组合物的方法，特别涉及稳定含有氯维地平(clevidipine)作为活性成分的组合物的方法，和配制具有最小水平杂质的此类组合物的方法。
发明背景
氯维地平，也称作CleviprexTM，是短效的血管选择性钙离子拮抗剂，已显示其降低动脉血压，同时由于血液和组织酯酶的代谢，该作用迅速终止。作为动脉-选择性血管扩张剂，氯维地平直接降低外周血管阻力，而不扩张静脉容量床(venous capacitance bed)。
氯维地平的化学名称是4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)。它相应的结构如下：
。
氯维地平典型地制成适合于静脉施用的液体乳剂。脂质乳剂在胃肠外营养应用中广泛使用了约30年，并在最近已被用作不溶性药物如丙泊酚(propofol)(得普利麻)和地西泮(diazepam)的药物载体。除了能够递送不溶性药物，乳剂也是药物如氯维地平的合适剂型，其易于水解分解。还报道了乳剂防止药物与在静脉注射期间所用的塑料施用器具粘附，并可减少输液时的局部毒性。
作为药物组合物，氯维地平必需维持其稳定性。在过去的数年中，在含有氯维地平作为活性成分的组合物中已经鉴定了多种杂质。例如，一些杂质来自于用于制造氯维地平的过程，而另一些则是由于活性成分的逐步降解。作为药物组合物，必需维持稳定性并最小化杂质的量，而不论该杂质的来源或降解的机制。
因此，存在对维持含有氯维地平作为活性成分的组合物的稳定性的方法的需要。还存在对这样的氯维地平的组合物的需要，该组合物就其最终效力和杂质水平而言具有可接受的稳定性谱(profiles)。
发明概述
本发明利用这样的发现，即包含氯维地平的药物组合物中的某些杂质可以通过减少或抑制氧化反应来最小化。
更具体地，本发明利用这样的发现，即含有氯维地平作为活性成分的药物组合物对曝光和空气暴露灵敏。当暴露于光时，氯维地平倾向于降解。曝光可以产生无法接受水平的杂质，称为H324/78，其也称为4-(2',3'-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧基甲基甲酯。其结构如下式所示：
。
因此，本发明的第一方面描述维持含有氯维地平或其任意药用盐形式作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法。该方法包括减慢或抑制氯维地平的氧化途径。这是通过在制造和保存过程期间内减少暴露于光的药物组合物的量，以使得这些过程不需要在任何类型的特殊的或改变的光照条件下进行。根据本发明，光可以被充分阻断以使得光能不能到达该组合物的活性成分，或被降低至使光诱导的由氯维地平转变为H324/78的氧化反应最小化的水平，以使得给定组合物样品中的可检测到的总H324/78水平不超过约0.2％(按重量:重量计)或氯维地平与H324/78的比(按重量:重量计)等于或大于约450:1。
本发明还包括保留含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括将该组合物置于可密封容器中，所述可密封容器减少暴露于光的氯维地平的量，以使得H324/78水平不超过0.2％(按重量:重量计)。该容器可以是有色彩的、着色的、有色的、不透明的或其他暗的颜色或材料。该方法还可以包括将该容器置于二次包装中，所述二次包装进一步减少暴露于光的氯维地平的量。二次包装可以是纸盒、包裹物、或其他形式的二次遮盖物。
本发明还包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括通过在制备和/或保存该组合物过程中减少或抑制氧量来减慢或否则抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过用氮替换氧完成。相同的过程可以在乳化过程中完成，其中在例如贯穿制备和/或保存过程中用惰性气体，诸如氮气覆盖组分，从而最小化和/或替代氧化化合物。
本发明还包括鉴定和量化含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的H324/78水平的方法。该方法可以通过柱色谱法，诸如高压液相色谱法("HPLC")完成。基于这种检测H324/78的方法，H324/78的检测下限，或最小可检测水平可以是约0.01％氯维地平活性成分。备选地，H324/78检测的下限可以设置为氯维地平与H324/78的比，其中氯维地平与H324/78的HPLC峰面积比可以高至10,000:1。
本发明的第二方面包括利用本发明中所述的方法获得、制备或维持的药物组合物，且具体地，含有氯维地平或其任意药用盐作为活性成分的药物组合物，其中所述组合物具有降低水平的H324/78。
具体地，本发明描述一种药物组合物，其包括有效量的氯维地平或其任意药用盐，其中该组合物经历减少的光或氧暴露并包含大约等于或不大于0.2％(按重量:重量计)的量的H324/78。
本发明还包括这样的药物组合物，其包括有效量的氯维地平或其任意药用盐，其通过减少氯维地平对光或氧的暴露来稳定，其中氯维地平与H324/78的比等于或大于约500:1(按重量:重量计)。
本发明还包括这样的药物组合物，其包括有效量的氯维地平和可检测量的H324/78，其中氯维地平与H324/78的比等于或大于约500:1(按重量:重量计)。
本发明还包括用于乳剂的药物制剂，其包括氯维地平；液相；乳化剂；和水或缓冲剂，其中在所述乳剂的制备中，氯维地平、液相、乳化剂和水或缓冲剂被惰性气体，诸如氮气覆盖。
本发明的第三方面包括治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中疾病或病症的方法，其通过对所述受试者施用本发明中所述的药物组合物和/或药物制剂实现。用于本文中时，疾病或病症指可以利用选择性钙通道拮抗剂，诸如氯维地平或其任意药用盐形式治疗或预防的任何疾病和病症。所述疾病或病症的实例包括，但不仅限于，高血压(hypertension)(原发性(primary)或继发性(secondary))、急性高血压(acutehypertension)、高血压(high blood Pressure)、胸痛(心绞痛)(chest pain(angina))、偏头痛(migraine)、脑动脉瘤并发症(brain aneurysm complications)、不规则心跳(心律失常)(irregular heartbeats(arrhythmia))和雷诺氏病(Raynaud's disease)。
附图简述
通过将本发明的下列实施方案的详细描述与附图结合起来考虑来促进理解本发明，其中相同的数字指相同的部分，且其中：
图1图示提议的氯维地平降解途径；
图2A是HPLC色谱图，其图示样品2中多种氯维地平降解物的检测水平；
图2B是HPLC色谱图，其图示样品3中多种氯维地平降解物的检测水平；和
图3图示关于氯维地平和多种其他化合物的不同峰的HPLC色谱图的叠加图。
优选实施方案详述
应当理解，对本发明的图和描述进行了简化，以便说明与清楚理解本发明相关的要素，为了清楚的目的，去除了在典型的药物组合物和稳定方法中发现的很多其他要素。本领域的普通技术人员将认识到其他要素和/或步骤在实施本发明中是需要的和/或必需的。然而，因为此类要素和步骤在本领域是众所周知的，并且因为它们无助于更好的理解本发明，所以本文中未提供此类要素和步骤的讨论。本文的公开涉及所有本领域技术人员已知的对此类要素和方法的此类变体和修改。而且，本文鉴定和说明的实施方案仅是出于示例性目的，在其对本发明的描述中无排除或限制之意。
如前所述，氯维地平是速效的二氢吡啶钙离子通道阻断剂，其开发用于治疗各种病症，例如高血压，包括原发性高血压(primary hypertension)、继发性高血压(secondaryhypertension)、急性高血压、慢性高血压(chronic hypertension)和心脏手术中的围手术期高血压(perioperative hypertension)、高血压、胸痛(心绞痛)、偏头痛、脑动脉瘤并发症、不规则心跳(心律失常)和雷诺氏病。作为动脉-选择性血管扩张剂，氯维地平直接降低外周血管阻力，而不扩张静脉容量床(the venous capacitance bed)。最终的效果可以是收缩压的降低。
用于本文中时，术语“氯维地平”应该意指并包括氯维地平的所有变化形式。除非另有说明，此类形式的例子包括所有药用盐、酯、异构体、立体异构体、晶体和无定形形式。
用于本文中时，术语“药用盐”指的是从药用无毒碱或酸，包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸制备的盐。来自无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、高铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。来自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
本发明所述的和形成本发明一部分的药物组合物和/或制剂可以用于治疗或预防这些和其他类似的病症。关于短效二氢吡啶及其临床适应症的更详细信息可以在美国专利5,856,346中找到，该专利的全部公开通过引用并入本文，如同在本文中叙述其全文一样。
本发明利用这样的发现，即氯维地平作为活性成分的药物组合物在某些条件下对降解敏感。更具体地，发现曝光和暴露于氧导致氯维地平的加速降解，且该降解可以危害氯维地平的纯度和最终效力。如图1的流程图中所示，氯维地平的降解途径包括许多化学过程并可以产生许多杂质，诸如例如，H324/78,H152/66,H152/81,H168/79,H207/59,和H207/36。
发现在光下，氯维地平氧化为H324/78，即活性成分的吡啶类似物。H324/78也称为4-(2',3'-二氯苯基)-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸丁酰氧基甲基甲酯，且以下式显示：
。
本发明包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，且包括减慢或否则抑制氯维地平的氧化途径。这可以通过若干方式完成。
根据本发明的一个方面，氯维地平的氧化可以通过在制备和保存过程中减少针对药物组合物的曝光量来减慢，以使得这些过程不需要在任何类型的特殊的或改变的光照条件下进行。为了实现此，光必须是被充分阻断以使得光能不能到达该组合物的活性成分，或被降低至使光诱导的由氯维地平转变为H324/78的氧化反应最小化的水平，以使得给定组合物样品中的可检测到的总H324/78水平不超过约0.2％，或氯维地平与H324/78的比不超过约500:1。
在本发明的一个示范性实施方案中，氯维地平乳剂保存在可密封的且有色彩的、着色的、有色的、不透明的或否则暗色的主要容器(诸如例如瓶、袋或管)中，如本领域技术人员理解用于减少针对所容纳的物质的曝光量。例如，可以使用暗色玻璃瓶，可以使用有颜色的高密度聚乙烯("HDPE")容器，或任何其他类型的阻光容器，条件是该容器是药物级别的且不污染其中容纳的药物组合物。
在另一个实施方案中，所述方法可以包括以下步骤：将主要容器置于二次包装中，诸如纸盒、盒子、包裹物、或适合于减少针对主要容器的曝光量的其他容器或遮盖物。例如，所述二次包装可以包括铝箔(aluminum wrap)或铝顶封(aluminum overseal)。也可以使用二次HDPE容器。二次包装也可以是有色彩的、着色的、有色的、不透明的或其他暗色的，以防止或减少针对药物组合物的活性成分的曝光量。
二次包装可以与提供保护性主要容器的步骤联合使用，或其可以与标准的非保护性的主要容器一起使用。例如，所述方法可以包括将含有氯维地平作为活性成分的药物组合物保存在密封的透明玻璃主要容器中，并进一步用铝顶封进行覆盖。在另一个示范性实施方案中，这些被覆盖的玻璃容器可以被包装在进一步减少曝光的纸板箱中。如本文中所述，可以使用任何数量或任何组合的保护性和非保护性主要和二次容器或包装。
本发明还包括维持含有氯维地平作为活性成分的药物组合物的稳定性的方法，其包括通过在制备该组合物过程，以及最终制剂中的乳化过程中减少或抑制氧量来减慢或否则抑制氯维地平的氧化途径。
在本发明的一个实施方案中，氯维地平通过4-(2',3'-二氯苯基)-1,4-二氢-5-甲氧羰基-2,6-二甲基-3-吡啶羧酸与丁酸氯甲酯反应以获得氯维地平来制备。该反应可以任选地在存在相应的碳酸氢盐,诸如KHCO3的条件下，在回流乙腈中完成。无机盐可以通过过滤去除，并且产物通过添加异丙醇和水以及随后的冷却来结晶。其也可以通过交换溶剂，从乙腈到醇诸如乙醇或异丙醇，和水的混合物，以及反复蒸发来结晶。在产物的进一步纯化中，晶体可以用水和乙醇或异丙醇的混合物洗涤。产物可以溶解在回流的异丙醇，通过冷却结晶，通过过滤分离和最后使用水和异丙醇混合物洗涤。氯维地平制备方法的更详细描述可以在美国专利号6,350,877中找到，该专利的全部公开通过引用并入本文，如同在本文中叙述其全文一样。
氯维地平典型地配制为适合于静脉内施用的液体乳剂。液体乳剂在胃肠外营养应用中广泛使用了约30年，并在最近已被用作不溶性药物如丙泊酚(得普利麻)和地西泮的药物载体。除了能够递送不溶性药物，乳剂也是药物如氯维地平的合适剂型，其易于水解分解。还报道了乳剂防止药物与在静脉注射期间所用的塑料施用器具粘附，并可减少输液时的局部毒性。
典型地，在用于静脉施用的约20％大豆油乳剂中每毫升可以包含0.5毫克氯维地平。其他成分可包括甘油、纯化的蛋黄磷脂和氢氧化钠以调节pH值。通常，在约74℃至约78℃将注射用水添加到混合槽。加入甘油，并且在加入油相前将水相冷却到约60℃至约70℃。对于油相而言，将大豆油添加到溶解槽、混合并加热到约70℃至约82℃。然后将氯维地平加入到大豆油混合物并加热到约78℃至约82℃。然后将蛋黄磷脂加入到混合物。将水相和油相混合在一起以形成乳剂，并用1N氢氧化钠调节pH到约6至约8.8的pH。然后使乳液在约500/8000psi的压力和约50℃至约55℃的温度下均质化为微细粒度。将样品过滤并分配到50毫升或100毫升瓶并盖上硅化处理的橡皮塞子，并用铝顶封进行锯齿形焊缝(crimpsealed)。关于氯维地平制剂的更多信息可在美国专利5,739,152中找到，该专利的全部公开通过引用并入本文，如同在本文中叙述其全文一样。
根据本发明的一个方面，上述方法可以包括由制备和保存过程之一或二者中去除氧。例如，这可以通过将氧替换为惰性气体，诸如氮来完成。相同的过程可以在乳化过程中完成，其中在例如整个过程中用惰性气体，诸如氮气覆盖组分，从而最小化和/或替代氧化化合物。
根据本发明的一个方面，上述稳定含有氯维地平作为活性成分的药物化合物的方法为该组合物在约2℃至8℃保存时，提供至少36个月的保存期。在脱离此冷藏条件并置于大致室温(15℃至30℃)后，该组合物保持稳定长至至少另外2个月。
本发明还包括鉴定和量化含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的H324/78水平的方法。在一个实施方案中，检测含有氯维地平作为活性成分的药物样品中的H324/78的方法包括以下步骤：分离构成氯维地平降解途径中存在的降解物或杂质的各种化学化合物。这可以通过柱色谱法，诸如例如，高压液相色谱法("HPLC")完成。含有氯维地平作为活性成分的药物样品可以以小体积引入柱中并且由此得到的洗脱液分析可以图示代表降解物，诸如H324/78的峰的分离和鉴定。如本领域中技术人员可以理解地，可以进行HPLC法的任何最优化，以提供氯维地平降解中存在的不同杂质之间的峰的最佳分离。所述检测的实例可以参见图2，其中氯维地平乳剂样品中不同降解物的检测通过HPLC进行。也可以使用其他检测方法，诸如核磁共振光谱法，或如本领域技术人员理解的其他光谱技术。
基于这些检测H324/78的方法，H324/78的检测下限，或最小可检测水平可以是约0.01％含有氯维地平作为活性成分的药物组合物。备选地，H324/78检测的下限可以设置为氯维地平与H324/78的比，其中氯维地平与H324/78的HPLC峰面积比可以高至10,000:1。然而，应该理解因为可以使用其他检测方法，所以这些其他方法可以容许以甚至更低的限值来检测H324/78，或任何其他降解物或杂质。
本发明还包括含有氯维地平和其任意药用盐作为活性成分的药物组合物，其中保存或制备该药物组合物以使氧化降解最小化。
本发明还包括含有有效量的氯维地平和其任意药用盐作为活性成分的药物组合物，其中H324/78的量等于或不大于0.2％(按重量:重量计)。例如，这样的药物组合物可以包括约90％-99.99％范围内的量的氯维地平,和约0.01％-0.2％范围内的量的H324/78(按针对氯维地平的重量:重量计)。这些组合物还可以包括如本领域技术人员所理解的任何赋形剂，以及如本文中所述的可变量的其他降解物，条件是所需的氯维地平效力水平保持足够并有效用于治疗所述的或通过引用合并入本文中的任何适应证。在本发明药物组合物的更特别示范性实施例中，例如，氯维地平的量可以是约90％,至约110％。H324/78的量可以等于或不大于约0.2％且优选0.1％和最优选0.05％(按重量:重量计)。
在本发明的另一个实施方案中，药物组合物包含氯维地平作为活性成分和H324/78，其中氯维地平和H324/78之间的HPLC峰面积的比在约500:1和10,000:1之间。在本发明的药物组合物的更特别的实施方案中，氯维地平和H324/78之间的比可以是约1000:1,和2000:1。如前提及地，这些组合物可以进一步包含如本领域中技术人员所理解的任何赋形剂，以及如本文中所述的可变量的其他降解物，条件是所需的氯维地平效力水平保持足够并有效用于治疗所述的或通过引用合并入本文中的任何适应证。
如以下实施例中所示，评估杂质水平，以确定多种包装材料中容纳的氯维地平乳剂的稳定性，从而确定它们使氯维地平在曝光下的降解最小化的能力。
如本文中所述，本发明的多种药物组合物可以用于治疗或预防疾病或病症。用于本文中时，疾病或病症应该指可以通过选择性钙通道阻断剂治疗或预防的疾病或病症。这样的疾病或病症的实例包括，但不仅限于，高血压，诸如原发性高血压、继发性高血压、急性高血压、慢性高血压、高血压、胸痛(心绞痛)、偏头痛、脑动脉瘤并发症、不规则心跳(心律失常)和雷诺氏病。该组合物可以配制为乳剂并通过注射静脉内施用。
实施例1
在第一个研究中，0.5mg/mL氯维地平乳剂样品包装在100mL II型瓶中并用黑色溴化丁基橡胶(bromobutyl)塞子密封。
表I–关于光稳定性研究的样品描述
如表1中所示，将这些样品置于确定为样品1-4的四个相等组中。样品1起对照的作用并不暴露于光。样品2包裹在铝箔中并暴露于光。样品3是瓶装的氯维地平乳剂并暴露于光。样品4是容纳在由单个普通白硬纸盒组成的二次包装中的瓶装氯维地平乳剂并暴露于光。
样品2-4在维持在25±2℃/60±5％RH并装配有冷白荧光和近紫外光的光室中暴露于光。该暴露提供约1.32百万勒克司小时(lux hours)的总照度和约220瓦时/平方米的积分近紫外光能(integrated near ultraviolet energy)。使合适的样品组曝光后，所有样品通过HPLC分析。样品2和3中通过HPLC检测多种降解物的实例图示在图2中。
如表2中所示，样品3中存在H324/78降解峰的增加，其与样品1、2和4的约0.1％降解物水平相比，等于约0.3％的降解物。
表II–关于氯维地平乳剂的二次包装中的光稳定性研究的结果
1所有未指定峰的总面积％
实施例2
在第二个光稳定性研究中，将两批20份0.5mg/mL氯维地平乳剂样品包装在50mL I型瓶中，并用黑色溴化丁基橡胶塞子密封。
表3–光稳定性样品
如表3中所示，将这些样品置于确定为样品1-4的四组中。样品1起对照的作用并不暴露于光。样品2包裹在铝箔中并暴露于光。样品3是瓶装的氯维地平乳剂并暴露于光。样品4是容纳在由单个普通白硬纸盒组成的二次包装中的瓶装氯维地平乳剂并暴露于光。
样品2-4在维持在25±2℃/40％RH并装配有冷白荧光和近紫外光的光室中暴露于光。样品2-4暴露于光长至7天期间，以及2天和4天的中等暴露期间。2、4和7天的总光强分别计算为380,000、750,000和1,320,000。积分近紫外光能计算为220瓦时/平方米。根据表3暴露于光后，所有样品通过HPLC分析。对这两批氯维地平乳剂样品运行相同的测试。
如表4和5中所示，样品2和4中的氯维地平效力水平和杂质的量在两批次中在7天期间内保持相对不变。在样品3中，氯维地平效力水平和除H324/78以外的杂质的量在两批次中在7天期间内保持相对不变。在第一批中，H324/78水平增加，且在4天曝光后超过0.2％。然而，H324/78水平在4天后和7天的剩余期间内保持相对不变。在第二批中，H324/78水平增加但在整个7天期间内不超过0.2％。
表IV：氯维地平乳剂(0.5)mg/mL的光稳定性结果
表V：氯维地平乳剂(0.5)mg/mL的光稳定性结果
如前述研究所示，当氯维地平乳剂样品曝光时，H324/78水平增加。另外，如第二个研究所示，发现样品3中的新的降解产物。其最初在曝光2天后以约0.1％形成，并且发现在第一和第二批次中，在曝光7天后分别增加至0.35％和0.38％。新降解物的增加伴随着发生H152/81的同时减少，H152/81是氯维地平的去酯化类似物。因此，怀疑新的降解物是H 152/66，其是由二氢吡啶H152/81的氧化产生的吡啶类似物。还回到图1所示的降解途径，H 152/66可以备选地通过H324/78的碱水解制备。所有样品，在曝光后，均保留氯维地平治疗如所述的或通过引用合并入本文中的任何适应证所需或否则必要的效力。
为了显示新降解物的结构实际上是H 152/66，通过氢氧化钠水解H324/78的样品。H324/78水解样品通过HPLC分析并与来自第二个研究的新降解物的HPLC图谱比较。H324/78、其水解样品、和所述新降解物的HPLC光谱图的叠加图显示在图3中。如图3中所示，新降解物以与H324/78的碱水解产物相同的保留时间洗脱，并因此验证形成的新降解产物是H152/66。
有效用于本发明的典型HPLC方法呈现在实施例3和4中。
实施例1HPLC程序
在每个时间点通过稳定性指示法对氯维地平测定和相关物质进行测试。这种方法是等强度、正相HPLC法，具有在220nm波长处的峰值检测。
柱温：35-40℃。
注射体积：20微升。
流速：1.0毫升/分钟。
运行时间约25分钟。
使用庚烷：乙醇(90:10)的流动相并用于氯维地平和除物质24之外的降解产物的测定。
用氯维地平流动相以1.0毫升/分钟调节柱子4小时。
新的柱子应以0.2毫升/分钟调节过夜。
当降解产物被洗脱时，可用过滤的乙醇以1.0毫升/分钟洗涤柱子约2小时，然后继续进行平衡。
柱的例子：PVA二氧化硅柱4.6毫米x 150毫米，5微米PV12s051546WT或等同物。
实施例2物质24的HPLC程序
这种方法是等强度、正相HPLC法，具有在220nm波长处的峰值检测。
柱温：35-40℃。
注射体积：20微升至100微升。
运行时间约60分钟。
使用庚烷：异丙醇(95:5)的流动相并用于物质24的测定。
用庚烷：异丙醇95:5的流动相以1.0毫升/分钟调节柱子，直到空白注射基线是稳定的。新的柱子应以0.2毫升/分钟调节过夜。
柱的例子：两个PVA二氧化硅柱4.6毫米x 150毫米，5微米PV12s051546WT或等同物。
流速：1.0毫升/分钟。
当可获得特殊分解产物的标准时，杂质的量化可以通过本领域中已知的标准程序诸如构建标准曲线或通过计算相对响应因子(RRF)来完成。当不可获得标准时，在假设预先计算RRF的条件下可以使用杂质与氯维地平的曲线下面积的比，或如果不知道RRF，则使用RRF为1.0来计算杂质百分比。
基于总峰面积计算杂质百分比：
杂质峰面积(100)
(降解产物的总峰面积+H324/38峰面积(氯维地平峰面积))
基于总峰面积使用H324/78作为杂质的例子计算杂质百分比：
H324/78峰面积(100)
(降解产物的总峰面积+H324/38峰面积(氯维地平峰面积))
本领域的那些普通技术人员将认识到本发明的很多修改和变体可以在不背离本发明的精神或范围的前提下实施。因此，本发明意在涵盖本发明的修改和变体，只要它们在所附的权利要求及其等同物的范围内。
Claims (20)
1.一种用于治疗或预防需要所述治疗或预防的受试者中的高血压的药物组合物，其以减少曝光量的方式保存，其中所述组合物包含有效量的氯维地平或其药用盐作为活性成分，和小于或等于约0.2重量％的H324/78，其中H324/78具有下式：
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制为乳剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述保存的方式包括暗色的容器。
4.权利要求3的组合物，其中所述容器通过二次包装至少部分被遮盖。
5.权利要求2的组合物，其中所述组合物用于降低受试者的血压。
6.权利要求5的组合物，其中所述组合物用于治疗或预防高血压。
7.一种以减少曝光量的方式保存的药物组合物，其中所述组合物包括氯维地平或其药用盐，和一定量的H324/78，所述量使得氯维地平或其药用盐与H324/78的HPLC峰面积的比按重量:重量计大于或等于约500:1，其中H324/78具有下式：
8.一种用作乳剂的药物制剂，包含：
a)氯维地平或其药用盐；
b)液相；
c)乳化剂；和
d)水或缓冲剂；
其中氯维地平或其药用盐、液相、乳化剂和水或缓冲剂在制备所述乳剂的过程中被惰性气体覆盖。
9.权利要求8的制剂，其中所述惰性气体是氮气。
10.权利要求8的制剂，其中所述制剂保存在暗色的容器中。
11.权利要求10的制剂，其中所述容器通过二次包装至少部分被遮盖。
12.一种以减少氧化降解的方式保存的药物组合物，其中所述组合物包含氯维地平或其药用盐，和等于或小于0.2重量％的量的H324/78。
13.权利要求12的制剂，其中所述组合物配制为乳剂。
14.权利要求13的制剂，其中所述保存的方式包括用于减少组合物的曝光量的容器。
15.权利要求14的制剂，其中所述氯维地平或其药用盐的降解减少至小于约0.5重量％/日的速率。
16.权利要求14的制剂，其中所述组合物用于治疗或预防高血压。
17.一种以减少氧降解的方式制备的药物组合物，其中所述组合物包含氯维地平或其药用盐，和等于或小于0.2重量％的量的H324/78，其中H324/78具有下式：
18.权利要求17的组合物，其中所述制备的方式包括去除氧。
19.权利要求18的组合物，其中所述氧通过用惰性气体替换来去除。
20.权利要求19的组合物，其中所述惰性气体是氮气。
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