BR112013008601B1 - Formulações de emulsão de clevidipina contendo agentes antimicrobianos - Google Patents

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Abstract

formulações de emulsão de clevidipina contendo agentes antimicrobianos a presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas compreendendo clevidipina e um agente antimicrobiano exibem uma reduzida tendência para crescimento microbiano e proporcionam aumentada conveniência para trabalhadores de cuidados de saúde administrando formulações contendo clevidipina para pacientes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para FORMULAÇÕES DE EMULSÃO DE CLEVIDIPINA CONTENDO AGENTES ANTIMICROBIANOS.
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a uma formulação de emulsão de óleo-em-água farmacêutica, estável, para administração parenteral que inclui clevidipina e um agente antimicrobiano.
Antecedentes da Invenção [002] Clevidipina é um bloqueador de canal de cálcio dihidropiridina que reduz pressão sanguínea em um sujeito ao qual ela é administrada. Ela é caracterizada como um fármaco altamente seletiva, curta ação, que é tipicamente usada em uma instalação hospitalar devido seu rápido metabolismo, exibindo uma meia-vida de fase inicial de cerca de um minuto e uma meia-vida terminal de aproximadamente 15 minutos. Informação mais detalhada sobre di-hidropiridinas de ação curta pode ser encontrada na patente U.S. 5 856 346, a inteira descrição da qual é aqui incorporada por referência como se mostrada em sua totalidade.
[003] Clevidipina é ainda caracterizada por ter baixa solubilidade em água e solubilidade moderada a alta em lipídeos. Quando clevidipina é dissolvida em emulsões de óleo-em-água, isto resulta em melhor solubilidade e/ou meno0s efeitos colaterais do que quando outras formulações de soluções convencionais são utilizadas. Cleviprex® é uma formulação de emulsão de óleo-em-água de clevidipina aprovada pela U.S. FDA para administração intravenosa no tratamento de hipertensão aguda, primariamente na sala de emergência e unidade de cuidados intensivos, e em instalações pré-, peri- e pós-operatórias.
[004] Cleviprex® pode suportar crescimento microbiano uma vez que ele contém óleo de soja e fosfolipídeos de gema de ovo. Por isso, formulações de emulsão de óleo-em-água de clevidipina requerem esPetição 870190045103, de 14/05/2019, pág. 8/51
2/24 trita técnica asséptica durante manuseio e administração para evitar contaminação microbiana que pode causar infecções entre pacientes. Para minimizar a possibilidade de contaminação microbiana, é recomendado que tais formulações sejam descartadas quatro horas após abertura. Um tal requisito coloca uma carga sobre provedores de cuidados de saúde em que frascos novos d fármaco têm de ser continuamente obtidos e preparados enquanto o paciente está sendo tratado. Da mesma maneira, existe uma necessidade de uma formulação de emulsão de clevidipina estável que possua maiores propriedades antimicrobianas, pelo que diminuindo o risco de contaminação microbiana em pacientes e provendo maior facilidade em manuseio. Uma tal formulação também pode resultar em economias de custo para os provedores de cuidados de saúde e pacientes em diminuição de despejo de clevidipina e redução de esforços consumidores de tempo envolvidos com manipulação e substituição de frascos contendo o fármaco.
Sumário da Invenção [005] Baseado no estado da técnica, é o objeto da presente invenção prover uma formulação de emulsão de clevidipina estável com uma reduzida tendência para contaminação microbiana.
[006] Em uma primeira modalidade da presente invenção, é provida uma formulação farmacêutica compreendendo clevidipina, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente antimicrobiano, um lipídeo, um emulsificante, um modificador de tonicidade e água.
[007] Em um aspecto desta modalidade, a presente invenção provê uma emulsão de óleo-em-água onde clevidipina é dispersa ou dissolvida em um lipídeo , tal como óleo de soja que por sua vez é emulsificado com fosfolipídeos de gema de ovo em água. A tonicidade de emulsão é ajustada com glicerina e ainda compreende uma quanti
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3/24 dade de EDTA suficiente para inibir crescimento de micro-organismos na formulação no caso de acidental contaminação extrínseca.
[008] Em um segundo aspecto desta modalidade, a presente invenção provê uma emulsão de óleo-em-água onde clevidipina está dispersa ou dissolvida em um lipídeo, tal como óleo de soja, que por sua vez é emulsificado com fosfolipídeo de gema de ovo em água. A tonicidade da emulsão é ajustada com glicerina e ainda compreende uma quantidade de EDTA e citrato de sódio suficiente para inibir crescimento de micro-organismos na formulação no caso de acidental contaminação extrínseca.
[009] Em uma segunda modalidade da invenção, é provida uma formulação farmacêutica compreendendo clevidipina, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente antimicrobiano, um lipídeo, um emulsificante, um coemulsificante, um modificador de tonicidade e água.
[0010] Em um aspecto desta modalidade, a presente invenção provê uma emulsão de óleo-em-água onde clevidipina é dispersa ou dissolvida em um lipídeo, tal como óleo de soja, que por sua vez é emulsificado com fosfolipídeos de gema de ovo em água, e onde a emulsão é ainda estabilizada pelo coemulsificante ácido oleico. A tonicidade de emulsão é ajustada com glicerina e ainda compreende uma quantidade de EDTA suficiente para inibir crescimento de micro-organismos na formulação.
[0011] Em um segundo aspecto desta modalidade, a presente invenção provê uma emulsão de óleo-em-água onde clevidipina é dispersa ou dissolvida em um lipídeo, tal como óleo de soja, que por sua vez é emulsificado com fosfolipídeos de gema de ovo em água, e onde a emulsão é ainda estabilizada pelo coemulsificante ácido oleico. A tonicidade de emulsão é ajustada com glicerina e ainda compreende uma quantidade de EDTA e citrato de sódio suficiente para inibir cres
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4/24 cimento de micro-organismos na formulação no caso de acidental contaminação extrínseca.
[0012] Em uma terceira modalidade da invenção, é provida uma formulação farmacêutica compreendendo clevidipina, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente antimicrobiano, um antioxidante, um lipídeo, um emulsificante, um modificador de tonicidade e água.
[0013] Em um aspecto desta modalidade, a presente invenção provê uma emulsão de óleo-em-água onde clevidipina é dispersa ou dissolvida em um lipídeo, tal como óleo de soja, que por sua vez é emulsificado com fosfolipídeos de gema de ovo em água e estabilizado pelo antioxidante ascorbato de sódio. A tonicidade de emulsão é ajustada com glicerina e ainda compreende uma quantidade de EDTA suficiente para inibir crescimento de micro-organismos na formulação.
[0014] Em uma quarta modalidade da invenção, é provida uma formulação farmacêutica compreendendo clevidipina, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente antimicrobiano, um antioxidante, um lipídeo, um emulsificante, um coemulsificante, um modificador de tonicidade e água.
[0015] Em um aspecto desta modalidade, a presente invenção provê uma emulsão óleo-em-água onde clevidipina é dispersa ou dissolvida em um lipídeo, tal como óleo de soja, que por sua vez é emulsificado com fosfolipídeos de gema de ovo em água e onde a emulsão é ainda fisicamente estabilizada pelo coemulsificante ácido oleico e quimicamente estabilizada pelo antioxidante ascorbato de sódio. A tonicidade de emulsão é ajustada com glicerina e ainda compreende uma quantidade de EDTA suficiente para inibir crescimento de microorganismos na formulação.
[0016] Em aspectos de modalidades onde a formulação compreende um antioxidante, o antioxidante pode reduzir a formação de dePetição 870190045103, de 14/05/2019, pág. 11/51
5/24 gradantes oxidantes H324/78 e H152/66.
[0017] Em aspectos preferidos de cada modalidade da invenção, o agente antimicrobiano é um álcool ou um agente quelante. Mais preferivelmente, o agente antimicrobiano é edetato de dissódio (EDTA) ou citrato de sódio, ou ambos.
[0018] Em aspectos preferidos de cada modalidade da invenção, a formulação farmacêutica é estéril. No caso de contaminação acidental, a formulação farmacêutica retardará o crescimento de microorganismos para não mais que 1 log dentro de pelo menos 24 horas.
[0019] Em cada modalidade da invenção, clevidipina e a emulsão mantêm sua estabilidade na formulação. Em cada modalidade da invenção, a formulação farmacêutica é para administração parenteral. Em cada modalidade da invenção, a formulação farmacêutica terá um pH que varia de cerca de 6,0 a cerca de 8,8.
Breve Descrição das Figuras [0020] Entendimento da presente invenção será facilitado através de consideração da seguinte descrição detalhada das modalidades da presente invenção tomada em conjunção com os desenhos acompanhantes.
[0021] A Figura 1 é um caminho de degradação de clevidipina.
Descrição Detalhada da Invenção [0022] É para ser entendido que as Figuras e descrições da presente invenção foram simplificadas para ilustrarem elementos que são relevantes para um claro entendimento da presente invenção, enquanto eliminando, para o propósito de clareza, muitos outros elementos encontrados em típicas composições farmacêuticas e processos de estabilização. Aqueles versados na técnica reconhecerão que outros elementos e/ou etapas são desejáveis e/ou requeridos na implementação da presente invenção. Entretanto, devido tais elementos e etapas serem bem conhecidos na técnica, e porque eles não facilitam um me
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Ihor entendimento da presente invenção, uma discussão de tais elementos e etapas não é aqui provida. A presente descrição é direcionada a todas tais variações e modificações de tais elementos e processos conhecidos por aqueles versados na técnica. Além disso, as modalidades aqui identificadas e ilustradas são somente para propósitos de referência, e não são pretendidas serem exclusivas ou limitadas em sua descrição da presente invenção.
[0023] Como aqui usado, o termo clevidipina deve significar e incluir todas as variedades ou formas de clevidipina. A menos que de outro modo especificado, exemplos de tais formas incluem todos os sais, ésteres, isômeros, estereoisômeros, formas amorfas e cristalinas farmaceuticamente aceitáveis. Um particular exemplo é butirato de clevidipina. A quantidade de clevidipina nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade de clevidipina na formulação genericamente variará de cerca de 0,005 a cerca de 1,0% em peso/volume, e inclui faixas de cerca de 0,03 a cerca de 0,5% em peso/volume, e de cerca de 0,01 a cerca de 1,0% em peso/volume. Em particulares modalidades, a quantidade de clevidipina na formulação será cerca de 0,05, 0,1, ou 0,3% em peso/volume.
[0024] Como aqui usado, o termo sal farmaceuticamente aceitável deve referir-se a sais preparados de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânicos, manganosos, potássio, sódio, zinco, e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo
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7/24 aminas substituídas ocorrendo naturalmente, aminas cíclicas, e resinas de troca de íons básicas, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil morfolina, Netilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglicamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.
[0025] Como aqui usado, o termo éster farmaceuticamente aceitável deve referir-se a ésteres preparados através de reação de um oxo-ácido com um composto contendo um grupo hidroxila. Genericamente ésteres são derivados de um ácido inorgânico ou orgânico e um álcool. Mais comumente ésteres são preparados por condensação de um ácido orgânico e um álcool. Exemplos de apropriados ésteres que podem ser usados nas formulações da presente invenção incluem ésteres de ácido butírico, tais como aqueles preparados de acordo com os ensinamentos de patentes U.S. N°s 5856346, 5739152, 6350877 e similares.
[0026] Clevidipina é fabricada através de reação de ácido 4-(2',3'dicloro fenil)-1,4-di-hidro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridina carboxílico com butirato de clorometila para obter clevidipina. Esta reação pode ser realizada opcionalmente na presença de um correspondente carbonato de hidrogênio, tal como KHCO3, em acetonitrila em refluxo. Sais inorgânicos podem ser removidos por filtração e o produto é cristalizado através de adição de isopropanol e água com subsequente resfriamento. Ele também pode ser cristalizado através de troca de solvente de acetonitrila para um mistura de álcoois, como etanol ou isopropanol, e água com repetidas evaporações. Ainda na purificação do produto os cristais são lavados com uma mistura de água e etanol ou isopropanol. O produto pode ser dissolvido em isopropanol em re
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8/24 fluxo, cristalizado por resfriamento, isolado por filtração e finalmente lavado com uma mistura de água e isopropanol. Uma descrição mais detalhada do processo de fabricação de clevidipina pode ser encontrada na patente U.S. N° 6 350 877, a inteira descrição da qual é aqui incorporada por referência como se mostrada em sua totalidade. Como aqui usada, a faixa de clevidipina que pode ser usada nas formulações inclui uma faixa de cerca de 0,005% a cerca de 1% em peso/volume.
[0027] Composições contendo clevidipina como um ingrediente ativo são sensíveis a água, calor, e luz. Clevidipina degrada sob condições adversas em várias impurezas que comprometem a potência de clevidipina. O caminho de degradação de clevidipina é mostrado na Figura 1. Este caminho identifica um número de produtos de degradação de clevidipina, incluindo, por exemplo, H152/81, H168/79,
H207/59, H324/78 e H152/66.
[0028] Como com qualquer uma das modalidades exemplares de composições farmacêuticas aqui descritas, é preferido que o nível de impurezas de clevidipina na composição seja tão baixo quanto possível. Por isso, embora várias modalidades exemplares de composições farmacêuticas incluam níveis de impurezas dentro de faixas aceitáveis e efetivas para as composições como um todo, quanto mais pura a composição, mais desejável a composição. A quantidade de produtos de degradação de clevidipina presentes nas formulações da presente invenção é de menos que cerca de 5%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, ou 0,2%, ou mesmo menos.
[0029] As formulações farmacêuticas da presente invenção são formulações emulsões. Para compostos que têm pobre solubilidade e estabilidade em água, emulsões oferecem solubilidade e estabilidade muito melhores que soluções aquosas convencionais. Emulsões óleoem-água também evitam que o composto seja aderido a instalações
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9/24 de infusão plásticas que são para serem usadas quando administrando o composto. Ainda informação com relação a formulação de clevidipina pode ser encontrada na patente U.S. No. 5 739 152, a inteira descrição da qual é aqui incorporada por referência como se mostrada em sua totalidade.
[0030] Como aqui usado, o termo agente antimicrobiano significa um agente que inibe o crescimento de micro-organismos tais como bactérias e fungos (mofos e levedura). Particulares classes de agentes antimicrobianos incluem agentes quelantes e álcoois. Agentes quelantes incluem, mas não são limitados a, ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) e sais dos mesmos, ácido cítrico e sais dos mesmos, e similares. Agentes quelantes exemplares são edetato de dissódio e citrato de sódio. Álcoois incluem, mas não são limitados a, álcool benzílico e clorobutanol. Agentes antimicrobianos representativos incluem EDTA, ácido ascórbico, BHA/BHT, álcool benzílico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido edético, parabenos, fenol, galato de propila, ácido sórbico, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ácido benzoico, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido de-hidroacético, fenol, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, de-hidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, butil parabeno, cloreto de cetilpiridínio, etil parabeno, metil parabeno, sódio metil parabeno, propil parabeno, sódio propil parabeno, cloro cresol, cresol, ácido de-hidroacético, etil parabeno, metil parabeno, sódio metil parabeno, fenol, sorbato de potássio, timersol e as várias formas de sais para estes compostos.
[0031] Em geral o termo EDTA significa ácido etileno diamino tetra-acético e derivados e sais dos mesmos. Particular derivado de uso na presente invenção inclui edetato de dissódio. A natureza do derivado ou sal de EDTA não é crítica, contanto que ele iniba o crescimento de micro-organismos nas formulações da presente invenção.
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10/24 [0032] A quantidade de agente antimicrobiano nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade do agente antimicrobiano na formulação genericamente variará de cerca de 0,001 a cerca de 1,5% em peso/volume, e inclui de cerca de 0,005 a cerca de 0,5% em peso/volume, de cerca de 0,001 a cerca de 0,1% em peso/volume, de cerca de 0,01 a cerca de 0,1% em peso/volume, e de cerca de 0,1 a cerca de 1% em peso/volume. Em particulares modalidades, a quantidade do agente antimicrobiano na formulação será cerca de 0,1, 0,2, ou 0,4% em peso/volume. Onde um agente quelante é usado como o agente antimicrobiano, a quantidade de agente quelante na formulação genericamente variará de cerca de 0,001% a cerca de 0,5% em peso/volume. O agente antimicrobiano pode compreender um, ou mais de um agente, tal como dois, três, quatro, etc., diferentes agentes antimicrobianos.
[0033] Como aqui usado, o termo antioxidante nas formulações inclui ascorbato de sódio, cloridrato de cisteína, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propila, tocoferol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um antioxidante exemplar é ascorbato de sódio. A quantidade de antioxidante nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume total da formulação e a co ncentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade do antioxidante na formulação genericamente variará de cerca de 0,01 a cerca de 1,0% em em peso/volume, e inclui de cerca de 0,05 a cerca de 1,0% em peso/volume, e de cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em peso/volume. Em modalidades particulares, a quantidade de antioxidante na formulação será cerca de 0,1% em peso/volume.
[0034] Como aqui usado, o termo lipídeo nas formulações é
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11/24 qualquer óleo farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um triglicerídeo tal como óleo de soja, óleo de semente de açafrão, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de amendoim, óleo de milho, um triglicerídeo de cadeia média (tal como Miglyol® 812 ou 810) ou triacetina. O lipídeo também pode ser um diéster de propileno glicol ou monoglicerídeo (tal como monoglicerídeo acetilado). O lipídeo também pode ser uma mistura de um ou mais destes lipídeos. Um lipídeo exemplar é óleo de soja. A quantidade de lipídeo nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade de lipídeo na formulação genericamente variará de cerca de 2 a cerca de 30% em em peso/volume, e inclui de cerca de 5 a cerca de 30% em peso/volume, e de cerca de 10% a cerca de 20% em peso/volume. Em modalidades particulares, a quantidade de lipídeo na formulação será cerca de 20% em peso/volume.
[0035] Como aqui usado, o termo emulsificante representa apropriados tensoativos farmaceuticamente aceitáveis usados nas formulações, preferivelmente fosfolipídeos ocorrendo naturalmente extraídos de gema de ovo ou soja, colinas de fosfatidila sintéticas ou colinas de fosfatidila purificadas de origem vegetal. Derivados hidrogenados também podem ser usados, tais como colina de fosfatidila hidrogenada (ovo) e colina de fosfatidila colina hidrogenada (soja). A quantidade de emulsificante fosfolipídeo nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade de emulsificante na formulação genericamente variará de cerca de 0,2 a cerca de 2,0% em peso/volume, e inclui de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso/volume. Em particulares modalidades, a quantidade de emulsificante na formulação será cerca de 1,2% em peso/volume.
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12/24 [0036] Como aqui usado, o termo coemulsificante representa um segundo tensoativo farmaceuticamente aceitável que pode ser incluído nas formulações da invenção. Tais tensoativos incluem tensoativos não-iônicos sintéticos como poloxâmeros (por exemplo, Poloxamer 188 e 407), Cremophor®, poloxaminas, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácido polioxietileno sorbitano graxo, ou ésteres de ácido sorbitano graxo, derivados de tocoferol como succinato de tocoferol PEG, ácidos graxos de cadeia longa como ácido oleico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácidos de bile como ácido cólico e ácido deoxicólico ou derivados tensoativos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um tensoativo exemplar é ácido oleico. A quantidade de coemulsificante nas formulações da presente invenção, quando presente, pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade de tensoativo na formulação genericamente variará de cerca de 0,005 a cerca de 2% em peso/volume, e inclui de cerca de 0,01 a cerca de 2% em peso/volume, e de cerca de 0,01 a cerca de 1,0% em peso/volume. Em particulares modalidades, a quantidade de tensoativo na formulação será de cerca de 0,03% em peso/volume.
[0037] Como aqui usado, o termo modificador de tonicidade nas formulações da presente invenção inclui cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, sacarose, lactose, frutose, maltose, dextrose, dextrose anidra, propileno glicol, glicerol, e glicerina. Um modificador de tonicidade exemplar é glicerina. A quantidade de modificador de tonicidade nas formulações da presente invenção pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes. Entretanto, a quantidade de modificador de tonicidade na formulação genericamente variará de cerca de 2 a cerca de 3% em peso/volume, e inclui de cerca de 2 a cerca de 2,75% em peso/volume. Em modalidades particulares, a quantidade de modificador de tonici
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13/24 dade na formulação será cerca de 2,25% em peso/volume. Os termos modificador de tonicidade e ajustador de isotonicidade são aqui usados intercambiavelmente.
[0038] A quantidade de água nas formulações da presente invenção, tal como água para injeções, é usada para completar o volume para 100% em peso/volume e pode variar dependendo do volume total da formulação e a concentração dos outros componentes.
[0039] Quando as formulações são pretendidas para administração parenteral, aqueles versados na técnica entenderão que um ou mais adicionais componentes usados em formulações parenterais podem ser incluídos. Tais componentes adicionais incluem agentes de estabilização (por exemplo, carboidratos, aminoácidos e polissorbatos, tal como dextrose 5%), agentes de solubilização (por exemplo, cetrimida, docusato de sódio, mono-oleato de glicerila, polivinil pirrolidona (PVP), e polietilenoglicol (EPG), tampões (por exemplo, acetatos, citratos, fosfatos, tartaratos, lactatos, succinatos, aminoácidos e similares), preservativos (por exemplo, BHA, BHT, ácidos gentísicos, vitamina E, ácido ascórbico, ascorbato de sódio e agentes contendo enxofre co mo sulfitos, bissulfitos, meta bissulfitos, tiogliceróis, tioglicolatos e similares), agentes de suspensão ou viscosidade, agentes quelantes, e auxiliares de administração (por exemplo, anestésicos locais, agentes antiinflamatórios, agente anticoagulantes, vasoconstritores para prolongamento e agentes que aumentam permeabilidade de tecido).
[0040] Modos parenterais de administração incluem sem limitação, intradérmica, subcutânea (s.c., s.q., sub-Q, Hypo), intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.), intraperitoneal (i.p.), intra-arterial, intramedular, intracardíaca, intra-articular (junta), intrassinovial (área fluida de junta), intracranial, intraespinhal, e intratecal (fluidos espinhais). Qualquer dispositivo conhecido útil para injeção parenteral ou infusão de formulações de fármaco pode ser usado para efetuar tal administração.
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14/24 [0041] Em uso intravenoso, uma formulação estéril da presente invenção pode ser dissolvida ou suspensa em qualquer um dos fluidos intravenosos estéreis comumente usados e administrada através de infusão. Fluidos intravenosos incluem, sem limitação, solução salina fisiológica, solução salina tamponada com fosfato, dextrose 5% em água ou solução de Ringer®. A forma de dosagem parenteral de formulações da presente invenção também pode ser uma solução prontapara-uso em frascos selados estéreis, ampolas hermeticamente seladas ou em seringas pré-enchidas estéreis, por exemplo.
[0042] As seringas pré-enchidas estéreis são seringas que contêm uma dose unitária de uma formulação farmacêutica da presente invenção. Apropriadas seringas são amplamente disponíveis e bem conhecidas pelos técnicos versados. Uma seringa pré-enchida estéril exemplar é uma que foi carregada com uma dose unitária da formulação farmacêutica e é fechada em uma embalagem selada, opaca da qual oxigênio foi excluído. Por exemplo, oxigênio pode ser deslocado com CO2 e/ou N2.
[0043] As formulações farmacêuticas da presente invenção terão um pH que varia de cerca de 6,0 a cerca de 8,8. Em particulares modalidades, o pH varia de cerca de 6,5 a cerca de 8,0. Em particulares modalidades, o pH é 6,2, 6,5, 6,75, 7,0, ou 7,5. Bases tais como NaOH, KOH, e Ca(OH)2 podem ser usadas para obter o desejado pH.
[0044] Como aqui usados, os termos inibe, inibindo e inibição têm seus significados comuns e usuais, e incluem inibição de crescimento de uma bactéria ou fungo nas formulações da presente invenção. Tal inibição pode ser descrita como não mais que cerca de 10 vezes crescimento por pelo menos 24 horas seguindo um nível baixo (11000 Cfu/mL) de contaminação extrínseca. Tal crescimento pode ser determinado, por exemplo, através de determinação de número de unidades de formação de colônia na formulação quando cultivada em
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15/24 temperatura ambiente.
[0045] A duração de tempo sobre o qual inibição de crescimento microbiano é mantida variará dependendo das condições ambientais às quais a formulação é exposta, por exemplo, as condições sob as quais um frasco estéril da formulação é perfurado por uma agulha ou a esterilidade é de outro modo quebrada. Entretanto, em uma modalidade da invenção, crescimento microbiano é inibido por pelo menos cerca de 24 ou mais horas após a formulação ser exposta a baixo nível de contaminação microbiana extrínseca.
[0046] Aqueles versados na técnica entenderão que as formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas usando meios aceitos na técnica para preparação de formulações de emulsão. Um procedimento genérico para preparação de formulações de clevidipina é descrito a seguir: uma fase óleo contendo óleo de soja, clevidipina e fosfolipídeos de gema de ovo é misturada com uma fase aquosa contendo glicerina, a aproximadamente 70 oC para formação de uma emulsão grossa. O pH da emulsão grossa é ajustado usando hidróxido de sódio. Seguindo ajuste de pH, a emulsão grossa é homogeneizada sob alta pressão para produzir um tamanho de partícula fina e assim uma emulsão estável. A emulsão é enchida em recipientes apropriados e esterilizada em uma autoclave.
[0047] A invenção é descrita em maiores detalhes através de referência aos exemplos não limitantes que se seguem.
Exemplos 1-5 [0048] Exemplo 1 - Formulações contendo agentes antimicrobianos como mostrados na Tabela 1 abaixo foram preparadas através de adição de soluções estoques de agente antimicrobiano e apropriada concentração a emulsões de clevidipina.
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TABELA 1
(% em peso/volume)
Função Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5
Ingrediente Ativo Butirato de Clevidipina 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Fase óleo Óleo de soja 20 20 20 20 20
Ajustador de isotonicidade Glicerina 2,25 2,25 2,25 2,25 2,25
Retardador de crescimento microbiano Edetato de dissódio 0 0,005 0,01 0 0,005
Retardador de crescimento microbiano Álcool benzílico 0 0 0 0,4 0,1
Emulsificante Fosfolipídeos de gema de ovo purificados 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Ajustador de pH Hidróxido de sódio q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
Fase aquosa Água para injeção q.s. para 100% q.s. para 100% q.s. para 100% q.s. para 100% q.s. para 100%
[0049] Composições óleo-em-água de clevidipina estéreis preparadas como descrito acima foram avaliadas para crescimento microbiano. Inibição de crescimento microbiano foi testada usando organismos testes UPS padrões. Cada formulação foi testada contra cinco organismos testes USP padrões: S. aureus (SA, ATCC#6538), P. aeruginosa (PA, ATCC #9027), E. coli (EC, ATCC # 8739), C. albicans (CA, ATCC # 10231), e A. niger (AN, ATCC#16404). Formulações foram inoculadas com suspensões de cada organismo em uma quantidade que recupera menos que 100 CFU (unidades de formação de colônia) por filtro. Inoculações para cada formulação foram conduzidas em triplicata.
[0050] Amostras testes foram estocadas a 20-25 oC pela duração do estudo. Testes foram realizados em Tempo 0, 24, e 48 horas após
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17/24 inoculação. Em apropriados pontos de tempo, as amostras foram filtradas através de um filtro membrana de 0,45 micrômetro e lavado com solução estéril 0,1% de peptona para remoção de preservativos para o propósito de recuperação de micro-organismos. Os filtros lavados foram assepticamente removidos e colocados sobre um apropriado meio de crescimento microbiológico.
[0051] S.aureus, P. aeruginosa e E. coli foram revestidos sobre tripticase soja agar e incubados aerobicamente a 30-35 oC por 2 dias ou até colônias contáveis serem formadas, o que quer que ocorresse primeiro. C. albicans e A. nigerforam revestidos sobre sabouraud dextrose agar e incubados aerobicamente a 20-25oC por 7 dias ou até colônias contáveis serem formadas, o que ocorresse primeiro.
[0052] Inibição microbiana foi considerada aceitável se houve um retardo no início ou retardo de crescimento de modo que houvesse menos que 10-vezes (1 log) de aumento em colônias viáveis sobre um período de 24 horas.
[0053] A efetividade de EDTA sozinho ou em combinação com álcool benzílico sobre inibição microbiana em um período de 24 horas é demonstrada na Tabela 2 abaixo. A partir destes experimentos pode ser concluído que a presença de EDTA e álcool benzílico tanto sozinhos ou em combinação demonstrou capacidades de retardo microbiano.
TABELA 2
Formulação Retardador microbiano (% em peso/volume) Ponto de Tempo EC SA PA CA AN
Exemplo 1 Nenhum 0 21 32 7 29 14
24 horas TNTC >300 210 TNTC 19
48 horas C TNTC C C 35
Exemplo 2 0,005% EDTA 0 30 24 11 35 36
24 horas 2 21 2 233 30
48 horas 0,3 14 5 310 25
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Formulação Retardador microbiano (% em peso/volume) Ponto de Tempo EC SA PA CA AN
Exemplo 3 0,01% EDTA 0 23 5 5 20 31
24 horas 4 15 0,1 77 17
48 horas 3 16 0 250 40
Exemplo 4 Álcool benzílico 0,4% 0 26 21 17 22 16
24 horas 63 34 2 45 19
48 horas 102 66 1 910 37
Exemplo 5 Álcool benzílico 0,1% / EDTA 0,005% 0 26 19 15 34 35
24 horas 0,3 10 0,3 300 36
48 horas 2 5 0 370 51
TNTC = muito numerosos para contar
C = crescimento confluente [0054] Exemplo 2 - Formulações contendo agentes antimicrobianos como mostrados na Tabela 3 abaixo foram preparadas através de adição de soluções estoques de agente antimicrobiano em concentração apropriada a emulsões de clevidipina.
TABELA 3
(% em peso/volume)
Função Exemplo 6 Exemplo 7
Ingrediente ativo Butirato de clevidipina 0,05 0,05
Fase óleo Óleo de soja 20 20
Ajustador de isotonicidade Glicerina 2,25 2,25
Retardador de crescimento microbiano Edetato de dissódio 0,005 0,005
Retardador de crescimento microbiano Citrato de sódio 0,1 0
Antioxidante Ascorbato de sódio 0 0,1
Emulsificante Fosfolipídeos de gema de ovo purificados 1,2 1,2
Ajustador de pH Hidróxido de sódio q.s. q.s
Fase aquosa Água para injeção q.s. para 100% q.s. para 100%
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19/24 [0055] Composições descritas acima foram avaliadas para crescimento microbiano seguindo o procedimento descrito anteriormente. A efetividade de EDTA em combinação com citrato de sódio ou ascorbato de sódio no retardo de crescimento microbiano sobre um período de 24 horas é demonstrada na Tabela 4 abaixo. A partir destes experimentos pode ser concluído que a presença de EDTA em combinação com citrato de sódio ou ascorbato de sódio demonstrou capacidades de retardo microbiano.
TABELA 4
Formulação Retardador microbiano (% em em peso/volume) Ponto de tempo EC SA PA CA NA
Exemplo 1 Nenhum 0 21 32 7 29 14
24 horas TNTC >300 210 TNTC 19
48 horas C TNTC C C 35
Exemplo 6 EDTA 0,005% / citrato de sódio 0,1% 0 19 14 9 25 31
24 horas 2 5 4 55 39
48 horas 0 3 23 85 34
Exemplo 7 EDTA 0,005% / ascorbato de sódio 0,1% 0 25 30 16 29 34
24 horas 0 25 26 209 37
48 horas 0 19 42 3>300 45
TNTC = muito numerosos para contar
C = crescimento confluente [0056] Exemplo 3 - Formulações de emulsão de clevidipina foram expostas a luz de alta intensidade (combinação de luz próxima de UV e fluorescente branca) em um esforço para demonstrar o impacto de luz sobre a estabilidade química e os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo:
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20/24
TABELA 5
Formulação Retardador microbiano (% em peso/ volume) Antioxidante (% em peso/volume) Degradantes Oxidantes Exposição à Luz (1,2 milhões de Luz horas)
H324/78 H152/66
Exemplo 1 Nenhum Nenhum 0,2 0,4
Exemplo 2 EDTA 0,005% Nenhum 0,2 0,2
Exemplo 7 EDTA 0,005% Ascorbato de sódio 0,1% <0,1 não detectado
[0057] Foi inesperadamente verificado que a adição de ácido ascórbico na presença de EDTA foi efetiva em inibição de fotodegradação de clevidipina na emulsão, sem neutralização de efetividade antimicrobiana de EDTA.
[0058] Exemplo 4 - Formulações de emulsão de clevidipina com
EDTA sozinho ou em combinação com citrato de sódio foram preparadas através de adição de EDTA e/ou citrato de sódio como uma parte do processo de emulsão de modo a confirmar as características antimicrobianas previamente observadas quando adicionado como uma solução a uma emulsão preparada. As formulações de emulsão mostradas abaixo foram preparadas como se segue: A fase óleo contendo óleo de soja e fosfolipídeos de gema de ovo foi misturada com a fase aquosa contendo glicerina, edetato de dissódio com ou sem citrato de sódio e água a aproximadamente 70 oC para formar uma emulsão grossa. O pH da emulsão grossa foi ajustado usando hidróxido de sódio. Seguindo ajuste de pH, a emulsão grossa foi homogeneizada sob alta pressão para produzir um tamanho de partícula fino e assim uma emulsão estável. A emulsão foi enchida em recipientes apropriados e esterilizada em autoclave.
[0059] Estas formulações foram avaliadas para inibição de crescimento microbiano e os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo.
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TABELA 6
Formulação Retardador microbiano (% em em peso/volume) Ponto de tempo EC SA PA CA AN
Exemplo 2 EDTA 0,005% 0 35 37 27 24 37
24 horas 1 30 2 75 44
48 horas 1 22 1 99 50
Exemplo 8 EDTA 0,025% 0 29 42 23 26 35
24 horas 1 38 1 82 32
48 horas 1 26 2 112 30
Exemplo 9 EDTA 0,001% 0 29 41 15 29 40
24 horas 2 42 0 115 39
48 horas 1 26 0 133 39
Exemplo 10 EDTA 0,0025% / citrato de sódio 0,02% 0 30 45 7 29 38
24 horas 2 32 2 68 37
48 horas 1 29 0 85 88
Formulação Retardador microbiano (% em em peso/volume) Ponto de tempo EC SA PA CA AN
Exemplo 11 EDTA 0,001% / citrato de sódio 0,02% 0 26 32 29 22 40
24 horas 1 39 0 64 41
48 horas 1 26 7 40 41
[0060] Os resultados demonstram que concentrações variáveis de
EDTA sozinho ou em combinação com citrato de sódio foram efetivas no retardo de crescimento microbiano quando adicionadas como uma parte do processo de fabricação.
[0061] Exemplo 5 - A estabilidade física de emulsões com agentes antimicrobianos foi avaliada via medição de potencial zeta. O potencial zeta, que é uma medida de carga ao redor de gotícula de óleo, foi determinado para avaliar a estabilidade física de formulações de emulsões contendo agentes antimicrobianos. Um maior valor absoluto de potencial zeta resulta em aumentada repulsão eletrostática entre gotículas de óleo e é indicativo de aperfeiçoada estabilidade física. Os resultados demonstraram que o valor absoluto de potencial zeta diminuiu
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22/24 na presença de EDTA sozinho ou em combinação com citrato de sódio o que foi surpreendente dado que suas concentrações foram baixas. [0062] Em uma tentativa para aperfeiçoar a estabilidade física de emulsões, foi investigado o uso de ácido oleico como um coemulsificante. Emulsão de clevidipina com ácido oleico como mostrada no exemplo abaixo foi fabricada usando o seguinte processo: a fase óleo contendo óleo de soja, clevidipina, fosfolipídeos de gema de ovo e ácido oleico foi misturada com a fase aquosa contendo glicerina, edetato de dissódio e água em aproximadamente 70 oC para formar uma emulsão grossa. O pH da emulsão grossa foi ajustado usando hidróxido de sódio. Seguindo ajuste de pH, a emulsão grossa foi homogeneizada sob alta pressão para produzir um tamanho de partícula fino e assim uma emulsão estável. A emulsão foi enchida em apropriados recipientes e esterilizada em uma autoclave.
TABELA 7
% em em peso/volume
Função Exemplo 12
Ingrediente ativo Butirato de clevidipina 0,05
Fase óleo Óleo de soja 20
Ajustador de isotonicidade Glicerina 2,25
Retardador de crescimento microbiano Edetato de dissódio 0,005
Coemulsificante Ácido oleico 0,03
Emulsificante Fosfolipídeos de gema de ovo purificados 1,2
Ajustador de pH Hidróxido de sódio qs
Fase aquosa Água para injeção qs para 100%
[0063] A composição acima foi avaliada para potencial zeta e inibição de crescimento microbiano.
[0064] Inibição de crescimento microbiano para Exemplo 12 é mostrado na Tabela 8 abaixo para 12, 24, e 30 horas.
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TABELA 8
CFU/5 mL
Organismo de desafio 0 hora 12 horas 24 horas 30 horas
S. marsacens (SM) 29 32 32 40
Staph. Epidermidis (SE) 30 6 5 5
[0065] Os resultados para potencial zeta são mostrados na Tabela abaixo e demonstram que inclusão de ácido oleico em uma baixa concentração mostrou inesperadamente um substancial aumento em potencial zeta e estabilidade física da emulsão comparada a emulsões compreendendo EDTA sozinho ou em combinação com citrato de sódio.
TABELA 9
Formulação Retardador microbiano (% em peso/volume) Coemulsificante (% em peso/ volume) Potencial Zeta (mV) pH
Exemplo 1 Nenhum Nenhum -25,6 7,7
Exemplo 2 EDTA 0,005% (escala de lab) Nenhum -24,8 7,7
Exemplo 2 EDTA 0,005% (escala piloto) Nenhum -17,6 7,7
Exemplo 11 EDTA 0,001% / SC 0,02% Nenhum -18,3 7,4
Exemplo 12 EDTA 0,005% Ácido oleico 0,03% -36,1 8,0
[0066] Em adição como demonstrado na Tabela 10 abaixo, ácido oleico não impacta a efetividade antimicrobiana de EDTA.
TABELA 10
Formulação Retardador microbiano (% em peso/volume) Ponto de tempo EC SA PA CA AN
Exemplo 2 EDTA 0,005% 0 25 37 27 24 37
24 horas 1 30 2 75 44
48 horas 1 22 1 99 50
Exemplo 11 EDTA 0,005% / 0 39 32 35 70 50
Petição 870190045103, de 14/05/2019, pág. 30/51
24/24
Formulação Retardador microbiano (% em peso/volume) Ponto de tempo EC SA PA CA AN
ácido oleico 0,03% 24 horas 1 49 49 305 75
48 horas 0 41 70 395 40
Petição 870190045103, de 14/05/2019, pág. 31/51

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender:
    (a) clevidipina, ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em 0,01 a 1,0% em peso/volume, (b) um agente antimicrobiano, presente em 0,001 a 1,0% em peso/volume, (c) um lipídeo, presente em 2 a 30% em peso/volume, (d) um emulsificante, presente em 0,2 a 2,0% em peso/volume, (e) um modificador de tonicidade, presente em 2 a 3% em peso/volume, e (f) água para 100%, em que o agente antimicrobiano é EDTA.
  2. 2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação
    1, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente um antioxidante, presente em 0,01 a 1,0% em peso/volume.
  3. 3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação
    2, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente um coemulsificante, presente em 0,01 a 2,0% em peso/volume.
  4. 4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação
    1, caracterizada pelo fato de que o lipídeo é selecionado do grupo consistindo em óleo de soja, óleo de semente de açafrão, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de amendoim, óleo de milho, triglicerídeos de cadeia média, triacetina, diésteres de propileno glicol, monoglicerídeos, e mistura dos mesmos.
  5. 5. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o emulsificante é selecionado do grupo consistindo em fosfolipídeos de gema de ovo, fosfolipídeos de
    Petição 870190103748, de 15/10/2019, pág. 5/10
    2/3 soja, colinas de fosfatidila sintéticas, colinas de fosfatidila purificadas, e colina de fosfatidila hidrogenada, e misturas dos mesmos.
  6. 6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação está contida em uma seringa pré-enchida estéril.
  7. 7. Formulação farmacêutica de acordo com as reivindicações 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é selecionado do grupo consistindo em ascorbato de sódio, citrato de sódio, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, meta bissulfito de sódio, sulfito de sódio, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado ((BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), galato de propila, tocoferol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  8. 8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o coemulsificante é selecionado do grupo consistindo em glicerina, poloxâmeros, Cremophor®, poloxaminas, estearatos de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácido graxo de sorbitano, polisorbatos, succinato de PEG tocoferol, ácido cólico, ácido deoxicólico, ácido oleico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  9. 9. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que H324/78 está presente na formulação em 0,2% ou menos.
  10. 10. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender, (a) butirato de clevidipina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, presente em 0,01% a 0,1% em peso/volume, (b) EDTA, presente em 0,001 a 1% em peso/volume, (c) óleo de soja, presente em 4 a 30% em peso/volume, (d) fosfolipídeos de gema de ovo purificados, presentes em
    Petição 870190103748, de 15/10/2019, pág. 6/10
    3/3
    0,2 a 2% em peso/volume, (e) glicerina, presente em 2 a 3% em peso/volume, e (f) água até 100%.
  11. 11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente citrato de sódio, presente em 0,005 a 0,5% em peso/volume.
  12. 12. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente ascorbato de sódio, presente em 0,01 a 1,0% em peso/volume.
  13. 13. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente ácido oleico, presente em 0,01 a 2,0% em peso/volume.
  14. 14. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente citrato de sódio, presente em 0,005 a 0,5% em peso/volume.
  15. 15. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende adicionalmente ascorbato de sódio, presente em 0,05 a 1,0% em peso/volume.
  16. 16. Formulação farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a formulação tem um pH de 6.0 a 8.8.
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