CN101791311A - 一种具有短效降压作用的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有短效降压作用的药物组合物及其乳剂注射液的制备方法。该药物组合物包含：1)一种具有短期降压作用的二氢吡啶药物丁酸氯维地平；2)α-DL-维生素E；3)一种或多种注射用油；4)一种或多种乳化剂；5)注射用水或缓冲液。本发明的药物组合物不仅可以降低血压，还可以改善脂质过氧化对使用者组织和器官的损伤、明显降低其肝脏负荷、减少高甘油三酯血症的发生率。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有短效降压作用的药物组合物及其乳剂注射液的制备方法；更具体地讲，本发明涉及一种以丁酸氯维地平和α-维生素E为主要成分的药物组合物及其制备方法。本发明还涉及该乳剂在治疗过程中降低高血压患者脂质过氧化风险和有助于增加丁酸氯维地平稳定性等优点。
背景技术
近年来，外科手术中高血压病人也逐渐增多，围手术期高血压患者的血压调控已经成为临床普遍存在的问题。对于围手术期的危重病人，其降压治疗的策略是降压的同时使高血压的病理生理变化得以改善，并恢复受损靶器官的功能。
在过去的近10年中，尚无静脉注射用的抗高血压新药上市。丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate，商品名Cleviprex)是第一个用于静脉注射(注射用乳剂，0.5mg/mL)的短效降压药，属于第三代双氢吡啶类钙通道阻断剂，于2008年8月1日经美国FDA批准上市，也是美国FDA近10年来批准的首个抗高血压的新分子化合物。该药代表了目前治疗药品的一项新进展，为麻醉科医生和重症监护室医生提供了新武器。
丁酸氯维地平是由英国的Astrazeneca公司原研，后许可给Medicines公司，适用于围手术期的血压控制和急诊危重高血压的处理。该药可以在手术和危重病医护过程中使用，具有快速分布并起效、剂量易调、可精确控制血压等特点，将成为医生快速、精确控制患者血压的重要选择手段。由于控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性，因此，麻醉医生和临床医生必须共同探讨如何进行抗高血压治疗和手术风险评估，才能决定手术能否顺利进行。
丁酸氯维地平适合在不适用或不希望使用口服制剂或口服药物无效的情况下进行高血压的治疗；在心脏手术后急性血压升高的治疗方面也有应用；血压严重升高患者在口服治疗不可行或不满意时，也在医院内使用该药物。
但是，丁酸氯维地平产品CleviprexTM的配方发明于十五年前，其当时对于长链脂肪乳的临床使用所存在的风险以及临床上尤其是围手术期和重症监护期脂质过氧化所带来的损害认识不足。近年来，已发现该药存在明显的缺陷：
通常情况下某些病患很可能导致或伴随脂质过氧化的升高，如老年冠心病及烧伤等，手术过程中也会导致脂质过氧化发生率的升高，如手术创伤导致红细胞脂质过氧化升高，胸腔手术的红细胞脂质过氧化损伤高于腹腔手术，围手术期心肌再灌注体外循环导致脂质过氧化升高，还有肝脏手术、关节置换术、心内直视手术、胆囊结石手术等等已观察到脂质过氧化发生率的升高；而脂肪乳剂的应用过程中产生脂质过氧化是不可避免的，药物乳剂中含过多的多不饱和脂肪酸更容易引起脂质过氧化。脂质过氧化被认为是心血管疾病、炎症和癌症的潜在诱因，损害组织和器官。到目前为止，现有的供静脉注射用的、具有短效降压作用的药物组合物，都没有考虑这种脂质过氧化的风险。
另外，选择大豆油(一种长链甘油三酸酯)作为油相的脂肪乳制剂有引起高甘油三酯血症的风险，特别是对患有高血压等心血管疾病的人群，也就是使用该药品的患者人群。
因此，有必要提供一种具有抗脂质过氧化作用的短效降压的药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种供静脉注射用的、具有短效降压作用的药物组合物，该药物组合物同时具有抗脂质过氧化的作用。
为了实现上述本发明的目的，本发明提供了一种具有如下配方的药物组合物，该药物组合物包含：
1)一种具有短期降压作用的二氢吡啶药物或其药物上可接受的盐；
2)抗脂质过氧化的添加剂；
3)一种或多种注射用油；
4)一种或多种乳化剂；
5)注射用水或注射缓冲剂。
在上述的药物组合物中，二氢吡啶药物可以为具有如下结构式(I)的丁酸氯维地平，也可以是其它的二氢吡啶药物：
为了使本发明的药物组合物在具有短效降压作用的同时，也具有抗脂质过氧化的作用，本发明的药物组合物中包含如下一组物质中的一种或多种抗脂质过氧化的添加剂：维生素E、罗汉果皂甙提取物、罗汉果皂甙V、枸杞总黄酮、菠萝多糖、枸杞多糖、玉米紫色植株色素、苦荞总黄酮、大豆异黄酮糖甙、车前子多糖、菟丝子多糖和姜黄素。其中，优选的抗脂质过氧化的添加剂为维生素E；而且以每1,000ml乳剂计，本发明药物组合物中含有0.1-10g的维生素E，优选含有0.2-5g的维生素E。例如，每1,000ml乳剂中含维生素E 1.0g。
进一步地，本发明的药物组合物中，维生素E优选为为α-型维生素E和/或β-型维生素E，包括但不限于消旋体和/或单一的光学异构体；更优选地，本发明中所使用的维生素E为天然来源的D-α-维生素E和/或合成的DL-α-维生素E。
α-维生素E是一种脂溶性维生素，又称生育酚，是人体最主要的抗氧化剂之一。已被用于日常抗氧化、抗衰老保健，其无论口服还是注射都有利于减少脂质过氧化水平。由于维生素E口服使用14天才开始起效，对于手术治疗中的抗氧化预防，几乎没有确实的效果。而通过静脉输注型给药的α-维生素E，如将α-维生素E加入到中长链营养乳中，可以使患者血浆中低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的过氧化敏感性降低；在给手术前使用含α-维生素E的脂肪乳，可以有效地减少局部缺血再灌注引起的损伤，提高了血浆整体抗氧化状态值。
本发明之所以选择丁酸氯维地平作为短效降压活性成分，是因为丁酸氯维地平是一种具有较好降压作用的药物，在手术过程中可以精确地控制血压。本发明的药物组合物中，以每1,000ml乳剂计，本发明药物组合物含有0.05-5g的丁酸氯维地平，优选含有0.10-2.5g的丁酸氯维地平。例如，每1,000ml乳剂中含丁酸氯维地平0.50g。
本发明中，α-维生素E能够很好地发挥抗氧化作用，在手术过程中，可以为人体提供抗脂质过氧化的保护作用，以克服乳剂中多不饱和脂肪酸带来的副作用。与丁酸氯维地平二者相互配合，以确保手术患者维持正常生理状态，减少术后并发症，既有利于手术的顺利进行，又方便使用。另外，α-维生素E还可以增加丁酸氯维地平的溶解性和稳定性，对于本本发明药物组合物来说，是一种比较理想的油相成分之一。
为了进一步加强本发明药物组合物的抗脂质过氧化的作用，与现有技术中的短效降压药物组合物不同，本发明的药物组合物不使用单纯的长链甘油三酸酯作为注射用油，相反，本发明药物组合物的注射用油中包括中链甘油三酸酯，以降低高甘油三酯血症的风险。优选地，本发明药物组合物中，所采用的注射用油为按1∶1体积比混合的大豆油和中链甘油三酸酯。其中，中链甘油三酸酯是脂肪酸为8-12碳原子的甘油酯。
优选地，以每1,000ml乳剂计，本发明药物组合物中含有注射用油50-200g。
本发明的药物组合物中，乳化剂是选自于如下一组物质中的一种或多种：提取或合成的卵磷脂及其衍生物、非离子表面活性剂和离子型表面活性剂；其中，非离子表面活性剂可以为poloxamers(泊洛沙姆)、poloxamines(乙二胺衍生物)、聚氧乙烯硬质酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯；离子型表面活性剂可以为胆酸、脱氧胆酸或表面活性衍生物或其盐。优选的乳化剂为卵磷脂。
优选地，本发明的药物组合物中，以每1,000ml乳剂计，本发明药物组合物含有乳化剂5-40g。
本发明的药物组合物还可以含有渗透压调节剂或pH调节剂等。
本发明的药物组合物可以在手术前、手术过程中和手术之后以及在口服治疗行不通或不理想时，用于降低血压；另外，高血压危象病人也可以使用本发明的药物组合物。
另一方面，本发明还提供了一种供静脉注射用的、具有短效降压作用的乳剂注射液的制备方法，该方法：
将丁酸氯维地平溶解于大豆油、中链甘油三酸酯和α-维生素E均匀混合的油相中，可以采用加热等方法令其溶解完全。将乳化剂分散或溶解在水相或油相中。将缓冲剂、渗透压调节剂或pH调节剂均匀溶解于水中成水相。将水相加入油相中或反之亦然。较好是将该混合物加热，并用一个高剪切混合器制备初乳液。最后用高压均化器对该初乳进行加工。调节pH至适当范围后，可以过滤，在氮气保护下，灌装，封口。剂量单元较好是热压灭菌。理想的乳液的平均粒径应在0.05-1.0微米且液滴粒径分布窄的稳定体系。
本发明中，以丁酸氯维地平为降血压的主要药物，配伍以抗脂质过氧化药物α-维生素E，改用中/长链脂肪乳为油相的药物组合物，制成粒径为200nm左右静脉注射用脂肪乳剂。利用本发明制备的药物可以改善脂质过氧化对人体组织和器官的损伤、明显降低使用者肝脏负荷、更少发生高甘油三酯血症。
以下结合实施例，来进一步说明本发明，但本发明不局限于这些具体的实施方式，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求书中所要求保护的范围。
具体实施方式
将丁酸氯维地平溶解于油相中，加热至60℃，搅拌使其溶解完全。再在油相中加入卵磷脂，加热至60℃，溶解完全。在氮气保护下，将甘油溶解在水相中。在60℃下，一边高速剪切，一边将水相加入到脂质相中制备初乳液。在氮气保护下，最后用高压均化器(nigro)在一级压力400bar和二级压力60bar，对该初乳进行循环，制得平均粒径在100-500nm之间的乳剂。调节pH至适当范围后，过滤，在氮气保护下，灌装，封口。剂量单元较好是热压灭菌，115℃，30分钟。
用粒度仪，HPLC和pH计等测定制剂的相关参数，至少测定两个月的稳定性。
实施例1
按如下配方配制本发明的药物组合物：
丁酸氯维地平 0.50g
大豆油 100g
中链甘油三酸酯 100g
α-维生素E 1.0g
卵磷脂 12g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
制得的乳剂的平均粒径为205nm。将乳剂在25℃避光放置2个月，外观无明显变化。
实施例2
按如下配方配制本发明的药物组合物：
丁酸氯维地平 0.50g
大豆油 200g
α-维生素E 1.0g
卵磷脂 12g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
制得的乳剂的平均粒径为197nm。将乳剂在25℃避光放置2个月，外观无明显变化。
实施例3
按如下配方配制本发明的药物组合物：
丁酸氯维地平 0.50g
大豆油 100g
中链甘油三酸酯 100g
α-维生素E 1.0g
卵磷脂 12g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
制得的乳剂的平均粒径为198nm。将乳剂在25℃避光放置2个月，外观无明显变化。
实施例4
丁酸氯维地平 0.50g
大豆油 200g
α-维生素E 1.0g
卵磷脂 12g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
制得的乳剂的平均粒径为207nm。将乳剂在25℃避光放置2个月，外观无明显变化。
实施例5
丁酸氯维地平 0.50g
大豆油 100g
海豹油 100g
α-维生素E 0.01g
卵磷脂 20g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
实施例6
丁酸氯维地平 0.5g
大豆油 200g
卵磷脂 12g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
实施例7
丁酸氯维地平 0.5g
豆油 100g
中链甘油三酸酯 100g
卵磷脂 12g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
实施例8
丁酸氯维地平 2.4g
大豆油 100g
α-维生素E 0.01g
200g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
实施例9
丁酸氯维地平 24g
大豆油 100g
海豹油 100g
α-维生素E 20g
甘油 22.5g
注射用水 加至1,000ml
对实例1-9进行稳定性观察，制剂没有明显变化，粒度稳定。只是实施例1-7的pH值在热压灭菌后略有下降，在保存期间也略有下降，属于正常变化。
Claims (10)
1.一种供静脉注射用的、具有短效降压作用的药物组合物，其中，该药物组合物包含：
1)一种具有短期降压作用的二氢吡啶药物或其药物上可接受的盐；
2)抗脂质过氧化的添加剂；
3)一种或多种注射用油；
4)一种或多种乳化剂；
5)注射用水或注射用缓冲剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的二氢吡啶药物为具有如下结构式的丁酸氯维地平：
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述的抗脂质过氧化的添加剂为选自于如下一组物质中的一种或多种：维生素E、罗汉果皂甙提取物、罗汉果皂甙V、枸杞总黄酮、菠萝多糖、枸杞多糖、玉米紫色植株色素、苦荞总黄酮、大豆异黄酮糖甙、车前子多糖、菟丝子多糖和姜黄素。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述的抗脂质过氧化的添加剂为维生素E。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中每1,000ml乳剂含有0.05-5g的丁酸氯维地平，优选含有0.10-2.5g的丁酸氯维地平。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其中，在所述药物组合物中每1,000ml乳剂含有0.1-10g的维生素E，优选含有0.2-5g的维生素E。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的维生素E为α-型维生素E和/或β-型维生素E；优选地，所述的维生素E为天然来源的D-α-维生素E和/或合成的DL-α-维生素E。
8.如权利要求1-7之一所述的药物组合物，其中，所述的注射用油包括中链甘油三酸酯。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的注射用油为按1∶1体积比混合的大豆油和中链甘油三酸酯。
10.如权利要求8的药物组合物，其中，所述的乳化剂为选自于如下一组物质中的一种或多种：提取或合成的卵磷脂及其衍生物、非离子表面活性剂和离子型表面活性剂；其中，所述的非离子表面活性剂为poloxamers、poloxamines、聚氧乙烯硬质酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯，所述的离子型表面活性剂为胆酸、脱氧胆酸或表面活性衍生物或其盐。
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