CN105362224A - 一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有丁氯维地平的注射用乳剂及冻干乳剂，该制剂由丁氯维地平，注射用大豆油，乳化剂，稳定剂，等渗调节剂及注射用水经调解pH后制成。其中稳定剂分两次加入，制备得到水包油包纳米粒（N/O/W）亚微乳制剂。在乳剂中加入冻干保护剂后冷冻干燥制成冻干乳剂。本发明同时还提供了上述乳剂及其冻干乳剂的制备方法。本发明制备的注射用丁氯维地平乳剂使丁氯维地平稳定的存在于乳剂的油相中，制剂长期稳定性好，疗效好，生物利用度高，符合静脉注射标准；冻干乳剂便于携带、储存并进一步增加药物的稳定性，可更好的用于临床注射，具有很好的推广应用价值。

Description

一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法，其活性成分是丁氯维地平，该制剂制备工艺简单可控，不同含量情况下质量稳定，注射起效快且顺应性好，属医药技术领域。

背景技术

丁酸氯维地平是由2008年8月首次在美国上市，英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂。商品名为Cleviprex，剂型注射用乳剂，用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。作为第一个静脉注射用二氢吡啶钙通道阻滞剂，选择性作用于血管平滑肌，对心率和心肌收缩力无影响，对心肌和窦房结也无影响。静脉输注时，2分钟即达稳态，2～3min可降低4～5％血压，起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。此外，本品在血液和组织中经水解代谢，半衰期只有1.6min，停止输注后15min血压即可恢复。可以通过控制输液速度精确地控制血压而没有蓄积毒性，是一种新型的高血压急症急救用药，与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压药相比更具有优势。

本品已获得FDA的批准。地平类降血压药物是降血压药物中市场占有量最高，应用最为广泛的药物，销售额一直占居优势地位。可以预期，本品具有较高的开发价值。尽管本品受到专利限制，但是国内已经展开前期研究工作，并已经得到较成熟的生产工艺。相信随着专利期到期，国内将有一些厂家申请本品上市。

丁酸氯维地平在水中的溶解度很低，在油中有一定的溶解性，故原研制剂(CLEVIPREX，TheMedicinesCompany)是一种以大豆油为油相，甘油、水为水相，卵磷脂为乳化剂的O/W型的乳剂剂型。该制剂毒性小，生物相容性好，对丁酸氯维地平来说是一种非常理想的剂型，且符合临床用药需求，可通过控制输液速度来控制降压速度和程度。但脂肪乳是一种亚微乳给药系统，属于热力学不稳定体系，具有自发聚合的趋势，在放置过程中分层，发生药物析出等现象，且其中重要成分油相和乳化剂具有易氧化、易水解的特性。已上市的丁酸氯维地平注射乳剂需要在低温条件下冷藏，贮存过程中的温度变化(如冷藏-室温-冷藏)容易引起乳滴的聚集合并，粒径增大，甚至出现局部破乳浮油等现象。易影响丁酸氯维地平的化学稳定性，导致产生杂质，不符合静脉注射标准，引起副作用，极大地影响用药的安全性。乳剂的稳定性成了制约载药乳剂临床应用的重要因素。因此，现有技术中仍迫切需要提供一种能够解决上述技术缺陷的丁酸氯维地平产品，使其能够同时兼顾快速起效、精确控制血压、降低不良反应等需要，并且具有更高的贮存稳定性，以确保该药的使用安全性。

在现有技术中，丁酸氯维地平药剂大多仅仅以单纯加入稳定剂或采用过滤的方法，筛选具有一定粒径的丁酸氯地平脂微球，以解决稳定性问题，且基本上没有脱离脂肪乳注射液的范畴，如专利文献CN201410425732公开的水包油型脂肪乳剂，专利文献CN102228434A公开的油包水型乳剂，专利文献CN201410692122公开的水包油型平脂微球注射乳剂以及其他专利提到的不同粒径乳粒的脂肪乳剂等。然种种方法都未能有效解决脂肪乳的不稳定性问题，且过滤方法步骤繁琐，在过滤时滤膜容易吸附药物，影响制剂中的药物含量，容易产生批次间的差异。且在长期贮存或温度变化时仍出现粒子聚集增大，产生一些未知的毒性或者刺激性物质，甚至破乳浮油等，存在潜在危害。

发明内容

本发明的目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种能改进现有处方工艺的缺陷的丁氯维地平注射用乳剂及其制备方法，特别是一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法，该制剂由以下成分组成：丁氯维地平，注射用大豆油，乳化剂，稳定剂，等渗调节剂及适量注射用水。

所述的丁氯维地平注射用乳剂中加入冷冻保护剂，经冷冻干燥后制得丁氯维地平注射用冻干乳剂，冻干保护剂的加入量为乳剂制备冻干乳剂时的常用加入量。制得冻干乳剂有效的提高了丁酸氯维地平的化学稳定性，加入注射用水轻轻振荡即可迅速复原为乳剂，复溶的乳剂符合静脉注射用乳剂质量要求。

所述的乳化剂为精制蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂或二硬脂酰卵磷脂中的一种与泊洛沙姆188组成，其中泊洛沙姆188为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其用量占乳化剂的30%~50%。

所述的稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种以上的混合物和硬脂酸甘油酯组成。上述的硬脂酸甘油酯为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯的一种或二种以上的混合物。稳定剂具有稳定油水界面膜、增加油相粘度、抑制药物集聚的作用，其利用药用辅料的相变性质在制备乳剂时保持在高于自身熔点的环境下，将药物、稳定剂、乳化剂和注射用油等混合均匀，加入水相制备成乳剂，经高压循环均质并分散成粒径范围符合要求的亚微乳制剂，致使部分药物与辅料在油相中形成纳米粒结构，制备得到的水包油包纳米粒亚微乳制剂可以增加载药量，还可增加乳剂的缓释作用。

所述的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、乙醇胺或三乙醇胺中的一种或其中两种配对组成的pH缓冲溶液。pH调节剂调节pH至6到10。

所述的冻干保护剂为海藻糖、左旋糖苷、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇的一种或二种以上的混合物。

以上所述的丁氯维地平注射用乳剂，其特征在于其是由以下重量体积比的成分组成：0.01～0.3%的丁氯维地平，5～35%的注射用大豆油，0.1～10%的乳化剂，0.05～5%的稳定剂，0.5～5%的等渗调节剂及适量注射用水。

所述的丁氯维地平注射用乳剂，其特征在于，所述制剂由以下步骤制备而成：

（1）油相制备：将丁氯维地平、乳化剂及稳定剂1于室温下加入到适量95%乙醇中溶解，旋转蒸发除去乙醇，再加入稳定剂2及注射用大豆油，搅拌均匀即得；

（2）水相制备：将等渗调节剂和泊洛沙姆188加入到适量注射用水中，搅拌溶解即得；

（3）初乳制备：将水相和油相在于45℃到85℃下混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10到40min，得初乳；

（4）将步骤（3）所得初乳用注射用水定容，用pH调节剂调节pH至6到10，并在800到1000bar压力下循环均质乳化3到6次，得终乳；

（5）将步骤（4）所得终乳用0.22μm的微孔滤膜过滤，通氮灌装、密封灭菌，即得注射用丁氯维地平乳剂。将步骤（4）所得终乳中加入冻干保护剂，再经0.22μm的微孔滤膜过滤，分装后进行冷冻干燥，充氮密封灭菌，即得注射用丁氯维地平冻干乳剂；冻干保护剂与油相的重量比为0.1到4.5。

所述的稳定剂1为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种以上的混合物；所述的稳定剂2为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯的一种或二种以上的混合物。

本发明制备乳剂的过程中，稳定剂是分两次先后加入到油相中的，使得丁氯维地平稳定存在于乳剂的油相中，制剂长期稳定性好，所得乳剂在放置过程中不分层，不发生药物析出现象，符合静脉注射标准；在冷冻干燥后制得冻干乳剂，有效地避免了因长期储藏后可能出现的絮凝和分层。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种丁氯维地平注射用乳剂、冻干乳剂及其制备方法，但本发明不受其限制。

以下各实施例和对比实施例制备的乳剂、冻干乳剂，如未另外说明，均用同一型号的高压均质乳化机、冷冻干燥机进行制备。

一、试验

表1

制备工艺：

(1)取处方量丁氯维地平、蛋黄卵磷脂/大豆卵磷脂及油酸/脱氧胆酸于室温下加入到适量95％乙醇中溶解，旋转蒸发除去乙醇，再加入单硬脂酸甘油酯/二硬脂酸甘油酯及注射用大豆油，搅拌均匀即得油相；

(2)取适量注射用水，加入处方量甘油和泊洛沙姆188搅拌溶解即得水相；

(3)将水相和油相在45℃～85℃下混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10～40min，得初乳；

(4)初乳用注射用水定容，用pH调节剂调节pH至6到10，转入高压均质乳化机，并在800～1000bar压力下循环均质乳化3～6次，得终乳，用0.22μm的微孔滤膜过滤，通氮灌装、密封灭菌，即得注射用丁氯维地平乳剂。

表2

制备工艺：

(1)取处方量丁氯维地平、蛋黄卵磷脂/大豆卵磷脂及油酸/脱氧胆酸于室温下加入到适量95％乙醇中溶解，旋转蒸发除去乙醇，再加入单硬脂酸甘油酯/二硬脂酸甘油酯及注射用大豆油，搅拌均匀即得油相；

(2)取适量注射用水，加入处方量甘油和泊洛沙姆188搅拌溶解即得水相；

(3)将水相和油相在45℃～85℃下混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10～40min，得初乳；

(4)初乳用注射用水定容，用pH调节剂调节pH至6到10，转入高压均质乳化机，并在800～1000bar压力下循环均质乳化3～6次，得终乳，加入葡萄糖和/或乳糖混合均匀，经0.22μm的微孔滤膜过滤，分装后进行冷冻干燥，充氮密封灭菌，即得注射用丁氯维地平冻干乳剂；

二、质量评测方法

方法1：外观形状检查

取实施例及对比实施例中注射用丁氯维地平乳剂(冻干乳剂冻干前)进行外观形态检查，观察得该乳剂为乳白色液体，无漂油挂壁、分层破乳现象。对比实施例则无法达到此要求，结果如表3所示。

取实施例1中注射用丁氯维地平乳剂，采用冷冻蚀刻投射电镜观察乳剂中水包油包纳米粒亚微乳制剂中乳滴的形态，如图1所示，乳滴呈类椭圆状，边缘光滑，且断面层粗糙，类似膜状，推测是药物与辅料结合形成的纳米粒结构。

取实施例及对比实施例中注射用丁氯维地平冻干乳剂，对其外观形态进行观察，实施例所示该制剂为类白色团块状结构，表面平整，加入注射用水后轻轻振荡2min内即复溶为乳剂，且外观性状与冻干前无异。对比实施例则无法达到此要求，结果如表3所示。

方法2：粒径及分布检查

采用马尔文ZetasizerNanoZS90粒径测定仪，进行注射用丁氯维地平乳剂及注射用丁氯维地平冻干乳剂冻干前与复溶后测定均粒径多为266nm左右，多分散系数(PDI)在0.015～0.030范围内，结果如表3所示。

方法3：稳定性检查

取实施例及对比实施例注射用丁氯维地平乳剂，加入适量至离心管中，以转速5000rpm离心10分钟，观察该乳剂未出现分层破乳现象，

取实施例中注射用丁氯维地平乳剂，放置影响因素强光、高温40℃及高温60℃，于第10天检测丁氯维地平含量，结果可见表4，说明注射用丁氯维地平乳剂稳定性良好。

取实施例及对比实施例中注射用丁氯维地平冻干乳剂，加入注射用水复溶，检测其冻干前及复溶后含量变化，结果见表4。

.三、评测结果

表3

表4

附图说明

图1电镜图

综上所述，采用本发明所述处方及制备方法制备的注射用丁氯维地平乳剂及冻干乳剂，其水包油包纳米粒亚微乳结构有效解决因热力学不稳定体系而导致影响丁酸氯维地平的化学稳定性差，产生杂质，引起副作用和用药安全性。其冻干乳剂具有化学稳定性好、使用安全性高、储存、运输和使用方便的特点。具有较高的实际应用价值。

Claims (10)

1.一种注射用丁氯维地平乳剂、冻干乳剂，其特征在于所述制剂由以下重量体积比的成分组成：

丁氯维地平0.01～0.3%（g/ml）

注射用大豆油5～35%（g/ml）

乳化剂0.1～10%（g/ml）

稳定剂0.05～5%（g/ml）

等渗调节剂0.5～5%（g/ml）

注射用水余量

其稳定剂分两次加入，制备得到水包油包纳米粒（N/O/W）亚微乳制剂，在以上乳剂中加入冻干保护剂后冷冻干燥制成冻干乳剂。

2.根据权利要求1所述的注射用丁氯维地平乳剂，其特征在于所述的乳化剂为精制蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕榈酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂或二硬脂酰卵磷脂中的一种与泊洛沙姆188组成，优选精制蛋黄卵磷脂。

3.根据权利要求1所述的注射用丁氯维地平乳剂，其特征在于所述的稳定剂为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种以上的混合物和硬脂酸甘油酯组成。

4.根据权利要求3所述的稳定剂，其特征在于所述的硬脂酸甘油酯为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯的一种或二种以上的混合物。

5.根据权利要求1所述的注射用丁氯维地平乳剂，其特征在于所述的等渗调节剂为甘油、木糖醇或葡萄糖中的一种或二种以上的混合物，优选甘油。

6.根据权利要求1所述的注射用丁氯维地平乳剂，其特征在于所述的PH调节剂为盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐、乙醇胺或三乙醇胺中的一种或其中两种配对组成的pH缓冲溶液。

7.根据权利要求1所述的注射用丁氯维地平乳剂，其特征在于所述的冻干保护剂为海藻糖、左旋糖苷、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇或木糖醇的一种或二种以上的混合物。

8.根据权利要求1所述的注射用丁氯维地平乳剂，其特征在于，所述制剂由以下步骤制备而成：

（1）油相制备：首先，将丁氯维地平、乳化剂及稳定剂1于室温下加入到适量95%乙醇中溶解，旋转蒸发除去乙醇，再加入稳定剂2及注射用大豆油，搅拌均匀即得；

（2）水相制备：将等渗调节剂和泊洛沙姆188加入到适量注射用水中，搅拌溶解即得；

（3）初乳制备：将水相和油相在于45℃到85℃下混合，机械搅拌至高度分散并持续搅拌10到40min，得初乳；

（4）将步骤（3）所得初乳用注射用水定容，用pH调节剂调节pH至6到10，并在800到1000bar压力下循环均质乳化3到6次，得终乳,；

（5）将步骤（4）所得终乳用0.22μm的微孔滤膜过滤，通氮灌装、密封灭菌，即得注射用丁氯维地平乳剂。

9.所述的稳定剂1为油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐的一种或二种以上的混合物；所述的稳定剂2为单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯的一种或二种以上的混合物。

10.根据权利要求8所述的注射用丁氯维地平乳剂的制备方法，其特征在于：将步骤（4）所得终乳中加入冻干保护剂，再经0.22μm的微孔滤膜过滤，分装后进行冷冻干燥，充氮密封灭菌，即得注射用丁氯维地平冻干乳剂；冻干保护剂与油相的重量比为0.1到4.5。