CN102525930A - 一种硫辛酸脂质体注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫辛酸脂质体注射剂及其制法。通过选用特定重量配比的硫辛酸、二硬脂酸磷脂酰胆碱、十八胺、泊洛沙姆188、氯化钠或甘露醇、巯基乙醇制成品质优异的硫辛酸脂质体注射剂。与现有制剂相比，本发明的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用度，释药平稳，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用，疗效更显著。

Description

一种硫辛酸脂质体注射剂

技术领域

本发明涉及一种硫辛酸的注射剂，具体涉及一种硫辛酸的脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

硫辛酸，其化学名称为：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，分子式为：C₈H₁₄O₂S₂，分子量：206.33，结构式：

硫辛酸是由Reed氏首次从猪肝中分离出来的天然产物，它是丙酮酸和三羧酸循环中α-酮戊二酸的氧化脱羧反应的辅酶因子。硫辛酸对于活性氧化自由基有关的多种疾病如糖尿病、局部缺血性再灌注损伤、重金属中毒、放射性损害、退行性神经病变及艾滋病感染等具有预防和治疗效果。

目前硫辛酸被大量用于治疗糖尿病的神经病变上。离体试验显示本品可以降低神经组织的脂质氧化现象，本品可能阻止蛋白质的糖基化作用；且可抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变。

最早的上市药物硫辛酸源于德国，近年国内也批准了多种仿制的硫辛酸注射剂上市，其处方组成为硫辛酸+氨丁三醇+亚硫酸钠或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇，然而，上述处方并不能有效地解决硫辛酸注射液的稳定性问题，长期存放会出现有关物质超标问题，澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差影响药效和药物安全性。

为进一步提高硫辛酸注射液制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，硫辛酸本身溶解性差，制成制剂前需要加入大量的碱来使之溶解，但硫辛酸在碱量不足时很快形成胶团，阻碍了进一步的溶解，往往需要加入过量的碱才能使之完全溶解，一方面过量的碱给患者带来了更多的临床刺激性和用药不适，另一方面，硫辛酸在强碱环境下不稳定，过量的碱意味着更多的杂质、临床用药风险和毒副反应

针对这一问题，目前国内外已经有若干技术方案试图进行改进。如1992年的德国专利申请EP0318891公开了一种硫辛酸注射液，将硫辛酸与氨丁三醇和精氨酸混合，该注射液存在较大的缺陷，一方面精氨酸用量大(单位药物中需要30％的精氨酸，以摩尔量计算)，单位摩尔量的注射液硫辛酸含量较低，导致临床使用时需要增大注射液用量；另一方面该处方增加硫辛酸稳定性的效果并不令人满意。中国专利申请CN200510025601公开了一种硫辛酸冻干粉针，采用的方案是将市面上已有的注射液改剂型，冻干粉针剂的制备工艺与注射液相比要复杂，不仅增加了制备成本，更为重要地，以上制备的粉针剂复溶性不好，复溶后硫辛酸含量下降。

专利CN1853626B公开了一种注射用的硫辛酸冻干制剂，其特征在于组分包括硫辛酸和以制剂总重量计为0.01-2％抗氧剂，以及使制剂的PH为7.5-9.5的PH调节剂。此发明方法制备的硫辛酸冻干制剂，长期放置不稳定，同样的缺陷是制剂的复溶性不好，复溶后硫辛酸的含量下降。

脂质体是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡，由于脂质体具有提高被包封药物的稳定性、促进药物透皮吸收，延长药物的作用时间、对局部病变部位的靶向作用、降低药物毒副作用等特点，因此，脂质体作为药物载体已广泛应用于药物制剂工艺配方中。

脂质体(Liposome)最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和胆识脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

中国专利文献CN101721369A本发明公开了一种α-硫辛酸脂质体的制备方法。该方法是将大豆磷脂和十八胺溶解于有机溶剂后，加入到α-硫辛酸溶液形成脂质体溶液，所用大豆磷脂、十八胺和α-硫辛酸的质量比为3.1～3.5∶1∶0.03～0.06，经水浴、减压、旋蒸形成薄膜，加入助剂乙醚，经过水化、破碎后形成均匀脂质体，但是所得的脂质体粒径不均匀，包封率低，渗漏率高，药物的稳定性不理想，生物利用度较低。

制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的硫辛酸脂质体是亟待解决的课题。

发明内容

为了形成品质优良的硫辛酸脂质体注射剂，重要的是寻找能与硫辛酸良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找能使脂质体形成稳定注射剂的赋形剂成分。

为了实现上述目的，本发明人进行的大量研究和试验，发现特定重量配比的二硬脂酸磷脂酰胆碱、十八胺和泊洛沙姆188、氯化钠、甘露醇和巯基乙醇能制成品质优异的硫辛酸脂质体注射剂，其中，作为药物活性成分的硫辛酸的包封率高，脂质体粒径小且分布均匀，与现有技术中的硫辛酸注射剂相比，本发明制剂的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，药物的生物相容性高，生物利用度明显提高，疗效明显提高。

一方面，本发明提供一种硫辛酸脂质体注射剂，其主要由以下重量配比的成分制成：

优选地，根据本发明的硫辛酸脂质体注射剂主要由包括以下重量配比的成分制成：

作为本发明优选的实施方案之一：本发明提供一种硫辛酸脂质体注射剂，其主要由以下重量配比的成分制成：

作为本发明优选的实施方案之一：本发明提供一种硫辛酸脂质体注射剂，其主要由以下重量配比的成分制成：

作为用于形成脂质体的磷脂，可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、和大豆磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油等。

在本发明中，作为药物活性成分的硫辛酸，其水溶性差，脂溶性良好。针对硫辛酸的特点，本发明人通过研究发现二硬脂酸磷脂酰胆碱特别适于作为基础磷脂成膜材料。

二硬脂酸磷脂酰胆碱作为一种合成磷脂，其含量非常高，容易获得，价格低廉。二硬脂酸磷脂酰胆碱的相变温度较高，易于形成稳定的脂质体膜。

当使用其他磷脂时，难以形成品质优良的脂质体，脂质体的包封率、稳定性和渗漏率等性质差。

为了改善脂质体的稳定性，所用二硬脂酸磷脂酰胆碱的纯度为98％以上，优选99％以上。

在本发明的硫辛酸脂质体注射剂中，相对于1重量份的硫辛酸而言，二硬脂酸磷脂酰胆碱的用量为4-10重量份。如果二硬脂酸磷脂酰胆碱的用量低于4重量份，则无法形成稳定的脂质体；反之，如果二硬脂酸磷脂酰胆碱的用量的用量高于10重量份，则作为药物活性成分的硫辛酸的包封率下降，注射剂的品质以及疗效降低。

在本发明的硫辛酸脂质体注射剂中，十八胺和泊洛沙姆188用于调节脂质体的膜稳定性。

十八胺是一种双亲性分子，与二硬脂酸磷脂酰胆碱相结合，阻止其凝聚成晶体结构。十八胺掺入二硬脂酸磷脂酰胆碱双层，类似于“缓冲剂”一样起到调节膜结构“流动性”的作用。当低于相变温度时，十八胺可以使膜减少有序排列，增加流动性；当高于相变温度时，十八胺可以增加膜的有序排列，从而降低膜的流动性。十八胺能使脂质体双分子层膜固化，从而减少自由基的生成，降低氧化水平，使脂质体稳定性显著增强。

研究表明，脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。稳定性越高，生物利用度越高。因此，本发明的硫辛酸脂质体注射剂的稳定性高，是导致药物生物利用度高的因素之一。

另一方面，本发明人研究发现，在本发明的硫辛酸脂质体注射剂中，相对于1重量份的硫辛酸而言，二硬脂酸磷脂酰胆碱的用量为4-10重量份，十八胺为2-10重量份时，所形成的硫辛酸脂质体注射剂的包封率高。

在本发明的硫辛酸脂质体注射剂中，使用泊洛沙姆188来进一步改进脂质体膜的稳定性。泊洛沙姆188是一种新型的非离子表面活性剂，当用于二硬脂酸磷脂酰胆碱双层膜中时，能提高该双层膜之间的化学能，从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性，进而提高硫辛酸脂质体注射剂的稳定性。

在本发明的硫辛酸脂质体注射剂中，相对于1重量份的硫辛酸而言，泊洛沙姆188的用量为2-6重量份。如果泊洛沙姆188的用量低于2重量份，则由于其用量过低导致对硫辛酸脂质体注射剂的稳定性改进不够，反之，如果泊洛沙姆188的用量高于6重量份，则用于其用量过高而导致脂质体膜易于泄露。

研究发现，当使用上述特定量的硫辛酸、二硬脂酸磷脂酰胆碱、十八胺和泊洛沙姆188时，可以得到品质优良的硫辛酸脂质体，其包封率和稳定性都很高，毒性低，生物利用度高。

在本发明的硫辛酸脂质体注射剂中，使用甘露醇和巯基乙醇作为赋形剂，用于形成稳定的注射剂。

本发明的硫辛酸脂质体注射剂，其中单位剂量的硫辛酸的规格为0.15g、0.3g或6ml∶0.15g、12ml∶0.3g、20ml∶0.6g(注射液体积∶硫辛酸重量)。

另一方面，本发明还提供一种硫辛酸脂质体注射剂的制备方法，具体包括如下制备步骤：

(1)将硫辛酸、十八胺、二硬脂酸磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(2)在氮气保护下，向瓶中加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(3)加入甘露醇和巯基乙醇，搅拌，0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，轧盖；或者加入氯化钠和巯基乙醇，搅拌，定容，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，即得硫辛酸脂质体注射剂。

上述所述的制备方法，其中所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为4∶1的乙醇和丙酮的混合溶剂。

上述所述的制备方法，其中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种。

上述所述的制备方法，其中所述的缓冲盐溶液为pH为6.6的枸橼酸盐缓冲溶液。

制备脂质体的挑战在于如何使脂质体膜形成适当大小、适当结构材料的包封率高的囊泡。而且这些材料在形成脂质体不漏出。

本发明人通过选择适当的材料成分、采用合适的制备工艺，获得了品质优良的硫辛酸脂质体注射剂，脂质体粒径小，粒径分布均匀，包封率高，稳定性高。

研究发现，脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素，脂质体的粒径越小，体内停留时间越长。通过本发明方法制备的硫辛酸脂质体颗粒小，粒径大小分布均匀，这是其在体内代谢率低、生物利用度高的因素之一。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是硫辛酸脂质体注射剂的血药浓度-时间曲线。

上市例

实施例1实施例2

实施例3

对比例1

对比例2

对比例3

对比例4

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1硫辛酸脂质体冻干粉针剂的制备

所用成分及其重量如下：

采用以下制备工艺制备硫辛酸脂质体冻干粉针剂：

(1)将150g硫辛酸、100g十八胺、100g二硬脂酸磷脂酰胆碱和50g泊洛沙姆188溶于溶于1000ml体积比为4∶1的乙醇和丙酮的混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(2)在氮气保护下，向瓶中加入1000mlpH为6.6的枸橼酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化15分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(3)加入20g甘露醇和5g巯基乙醇，搅拌，用0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，轧盖，即得100瓶硫辛酸脂质体冻干粉针剂。

实施例2硫辛酸脂质体注射剂的制备

所用成分及其重量如下：

采用以下制备工艺制备硫辛酸脂质体注射液：

(1)将300g硫辛酸、150g十八胺、60g二硬脂酸磷脂酰胆碱和150g泊洛沙姆188溶于溶于1500ml体积比为4∶1的乙醇和丙酮的混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(2)在氮气保护下，向瓶中加入1500mlpH为6.6的枸橼酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(3)加入10g甘露醇和20g巯基乙醇，搅拌，用0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，轧盖，即得100瓶硫辛酸脂质体冻干粉针剂。

实施例3硫辛酸脂质体注射液的制备

所用成分及其重量如下：

采用以下制备工艺制备硫辛酸脂质体注射液：

(1)将600g硫辛酸、200g十八胺、300g二硬脂酸磷脂酰胆碱和150g泊洛沙姆188溶于溶于1500ml体积比为4∶1的乙醇和丙酮的混合溶剂，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(2)在氮气保护下，向瓶中加入1500mlpH为6.6的枸橼酸盐缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为500r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化12分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(3)加入18g氯化钠和10g巯基乙醇，搅拌，定容至2000ml，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，即得100支硫辛酸脂质体注射液。

对比例1-3硫辛酸脂质体注射剂的制备

采用分别与实施例1-3相同的生产工艺，将如下表1-3中所示的对比例1-3中的成分分别制成硫辛酸脂质体注射剂：。

表1对比例1-3中所用成分

其中，“/”表示未使用。

对比例4是采用现有技术CN101721369A的实施例1制备的硫辛酸脂质体，再加入巯基乙醇和氯化钠，加无菌水定容，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，制得100支硫辛酸脂质体注射液。

其具体处方组成如下：

试验例1脂质体粒径的测定

室温条件下，取实施例1-3和对比例1-4中的硫辛酸脂质体注射剂，置于Submicron Particle Sizer Model 370粒径检测仪的样品管中，测定粒径大小分布及平均粒径；用投射电子显微镜观察粒子形态。结果示于下表2中。

表2脂质体粒径检测结果

从表2可知，实施例1-3制得的脂质体粒径均匀，显球形，大小均一；对比例1-4制得的脂质体粒径不均匀，形状不定，大小不一。

具体而言，实施例1-3中所得硫辛酸脂质体的颗粒外观及其平均粒径明显优于对比例1-4中所得的硫辛酸脂质体。说明当使用不同于本发明的成分、或含量、或工艺的硫辛酸脂质体的外观劣于本发明，平均粒径明显大出很多。

试验例2包封率的测定

将实施例1-3和对比例1-4中制备的硫辛酸脂质体注射剂以10000r/min的转速高速离心，离心5分钟，取上清液，用甲醇溶解，HPLC法测硫辛酸含量，计算包封率，结果示于下表3中。

表3包封率测定结果

由表3可知，实施例1-3制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例1-4的脂质体制剂的包封率。说明当使用不同于本发明的成分、或含量、或工艺的硫辛酸脂质体包封率低于本发明。

试验例3稳定性考察

将本发明实施例1-3和对比例1-4制备的样品和上市注射用硫辛酸(批号：20101004，江苏奥赛康药业有限公司)以及上市的硫辛酸注射液(批号：20101202，南京新百药业有限公司)分别置于高温40℃、相对湿度75％的条件下6个月，进行加速试验考察，试验结果示于下表4中。

表4加速试验结果

由表4可知，加速6月时，上市和对比例的制剂含量降低，有关物质升高；而本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显，说明本发明的产品稳定性好。

试验例4渗漏率试验

取试验例1-3和对比例1-4制备的样品，在室温条件下，分别于0天、30天、60天、90天和180天，定期检查，测定包封率，与0天包封的药量比较，计算渗漏率，结果示于下表5中。

表5渗漏率试验结果

由表5可知，长期储存时，本发明实施例1-3中制备的硫辛酸脂质体注射剂渗漏率变化不大，而对比例1-4中制备的注射剂渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，这说明本发明制备的硫辛酸脂质体注射剂具有更高的稳定性。

试验例5血药浓度的测定

将42只大鼠随机分成7组，每组分别静脉注射给药实施例1-3及对比例1-4中制备的注射剂，以及市售注射用硫辛酸(批号：20101004，江苏奥赛康药业有限公司)，注射量为30mg硫辛酸。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h，采血，血样经处理后，以HPLC-MS法测定血药浓度。绘制实施例1-3中制备的硫辛酸脂质体注射剂、对比例1-4中制备的硫辛酸脂质体注射剂和市售硫辛酸注射剂的血药浓度与时间的关系曲线，示于附图1中。

由图1可知，与对比例1-4中制备的硫辛酸脂质体注射剂和市售硫辛酸注射剂相比，本发明实施例1-3中制备的硫辛酸脂质体注射剂具有以下优点：在体内的消除速度减缓，在体循环中分布时间延长，达到了改进的缓释效果，生物利用度增加。

工业实用性

由上述实施例以及实验例的结果可知，本发明的硫辛酸脂质体具有良好的外观，颗粒小，粒径均匀，包封率高，稳定性高，渗漏率低，在体内的停留时间长，生物利用度高，具有良好的工业应用价值。

以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，不过应理解，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均应落入本发明的保护范围内。

本申请中提及或引用的各个参考文献，在此全文引入作为参考。

Claims (9)

1.一种硫辛酸脂质体注射剂，其特征在于由硫辛酸、二硬脂酸磷脂酰胆碱、十八胺、泊洛沙姆188、氯化钠、甘露醇和巯基乙醇组成。

2.根据权利要求1所述的硫辛酸脂质体注射剂，其特征在于单位剂量的硫辛酸的规格为0.15g、0.3g或6ml∶0.15g、12ml∶0.3g、20ml∶0.6g(注射液体积∶硫辛酸重量)。

3.根据权利要求1或2任一所述的硫辛酸脂质体注射剂，其特征在于由下列重量份数比的成分组成：

4.根据权利要求1-3任一所述的硫辛酸脂质体注射剂，其特征在于由下列重量份数比的成分组成：

5.一种制备硫辛酸脂质体注射剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将硫辛酸、十八胺、二硬脂酸磷脂酰胆碱和泊洛沙姆188溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂，得到类脂膜；

(2)在氮气保护下，向瓶中加入缓冲溶液，振摇，搅拌30分钟，转速为400-700r/min，使磷脂膜完全水化，用组织捣碎机高速匀质乳化10-15分钟，转速8000r/min，用0.45μm微孔滤膜过滤，制得脂质体混悬液；

(3)加入甘露醇和巯基乙醇，搅拌，0.45μm微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，轧盖或者加入氯化钠和巯基乙醇，搅拌，定容，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，即得硫辛酸脂质体注射剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、苯甲醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种，优选体积比为4∶1的乙醇和丙酮的混合溶剂。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲溶液、枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液中的一种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲盐溶液为pH为6.6的枸橼酸盐缓冲溶液。

9.权利要求1的硫辛酸脂质体注射剂在制备治疗糖尿病的神经病变的药物中的应用。

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