CN103169672A - 一种丁酸氯维地平冻干乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丁酸氯维地平冻干乳剂，属于药物制剂领域。该冻干乳剂由丁酸氯维地平、甘油、酸度调节剂、稳定剂、冻干保护剂、注射用油、水相表面活性剂、油相表面活性剂制备而成。本发明的丁酸氯维地平冻干乳剂不经过高温灭菌，且存放过程中处于干燥状态，与其他丁酸氯维地平剂型相比稳定性好，毒副作用低，疗效好等特点，可更好的用于临床注射，具有很好的推广应用价值。

Description

一种丁酸氯维地平冻干乳剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体地说是一种丁酸氯维地平冻干乳剂。

背景技术

根据流行病学资料，我国现有高血压患者2亿人，高血压是一种患病率极高的常见病，目前尚无有效手段可以根治，患病率之高居各种慢性病之首，严重危害人民生活水平和健康。

在各类别抗高血压药物中，钙拮抗剂占有40％以上的市场，高居榜首。钙拮抗剂可用于各种程度的高血压，尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。丁酸氯维地平是由英国AstraZeneca公司研制的第三代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex。通用名：丁酸氯维地平，产品名称：4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，分子结构：

用于治疗不宜口服或口服无效的高血压，也可用于治疗外科手术后急性血压升高。在近10年中，尚无静脉注射的抗高血压新药上市。本品是第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。在美国获准上市是基于其对1406例治疗和手术患者6项III期临床研究的结果。所有III期临床研究均符合其主要终点指标。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压，将为医生控制患者血压时提供新的、重要的临床手段。

现有技术中的丁酸氯维地平药剂都没有脱离脂肪乳注射液的范畴，如专利文献CN102228443A公开的水包油型脂肪乳剂，专利文献CN102228434A公开的油包水型乳剂以及其他专利提到的不同粒径乳粒的脂肪乳剂等。各种做法始终存在脂肪乳的不稳定性问题，在长期贮存或温度变化可引起粒子聚集增大，产生一些未知的毒性或者刺激性物质，甚至破乳浮油等，存在潜在危害。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种稳定性良好的丁酸氯维地平冻干乳剂。

本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种丁酸氯维地平冻干乳剂，由以下重量配比的原辅料制备而成：

制备方法包括以下步骤：

(1)将水相表面活性剂、冻干保护剂、酸度调节剂、稳定剂、甘油及部分注射用水注入水相配制设备中，煮沸，得水相，充氮保温备用；

(2)将油相表面活性剂、丁酸氯维地平、注射用油注入油相配制设备中，溶解，得油相，充氮气保温备用；

(3)在30～80℃，5000～10000rpm高剪切下将水相和油相混合均匀，补注射用水至配方量，300～1000bar高压均质至白色均匀乳状液体；

(4)通过0.22μm过滤除菌，灌装，冷冻干燥得到丁酸氯维地平冻干乳剂。

所述酸度调节剂优选为盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸盐或柠檬酸盐中的一种或两种以上物质的混合物，用于调节水相酸度至pH值5～11。

所述稳定剂优选为亚硫酸氢钠、维生素C、氨基酸类、依地酸钙钠的一种或两种以上物质的混合物。

所述冻干保护剂优选为甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、左旋糖苷中的一种或两种以上物质的混合物。

所述注射用油优选为长链脂肪酸类和/或中链甘油三酸酯类，其中：

所述中链甘油三酸酯类(脂肪酸构成中碳链中碳原子6～12个)为脂肪酸和甘油构成的甘油三酸酯，所述脂肪酸为辛酸或癸酸；

所述长链脂肪酸类(碳链中碳原子超过12个)的来源为花生油、玉米油、豆油、菜子油、鱼油、茶油的一种或两种以上物质的混合物。

所述水相表面活性剂优选为油酸钠、吐温-80或泊洛沙姆。

所述油相表面活性剂优选为卵磷脂、固醇类、甘油酯类的一种或两种以上物质的混合物。

制备方法优选以下步骤：

(1)将水相表面活性剂、冻干保护剂、酸度调节剂、稳定剂、甘油及部分注射用水注入水相配制设备中，煮沸，得水相，充氮保温至30～80℃备用；

(2)将油相表面活性剂、丁酸氯维地平、注射用油注入油相配制设备中，溶解，得油相，充氮气保温至30～80℃备用；

(3)在30～80℃，5000～10000rpm高剪切下将水相和油相混合均匀，补注射用水至配方量，300～1000bar高压均质至白色均匀乳状液体，乳状液体的粒径小于220nm；

(4)通过0.22μm过滤除菌，灌装，冷冻干燥得到丁酸氯维地平冻干乳剂。

除了可以将冻干保护剂直接加入水中，还可以将其加入步骤(3)制成的乳状液体中。

制备方法步骤(4)中的冷冻干燥过程包括以下三个阶段：

1)预冻阶段：将灌装并半压塞的半成品置于冻干机箱内的板层上进行预冻，使半成品在0.5～3.0小时内达到预冻温度，预冻温度范围为-30℃～-50℃之间，达到预冻温度后保温1～3小时后，即可进行升华干燥；

2)升华干燥阶段：关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度范围为-40℃～-55℃之间，打开连接箱与阱的开关，开启真空，隔板温度不高于-20℃，升华干燥时间在8～12小时；

3)再干燥阶段：再干燥阶段温度为15～35℃，再干燥时间为4～12小时，即得成品。

与现有技术相比，本发明通过冻干工艺制备的丁酸氯维地平冻干乳剂具有安全性高，稳定性好，毒副作用低，疗效高等特点。

具体实施方式

以制备实施例及试验例对本发明的丁酸氯维地平冻干乳剂作以下详细地说明。

【制备实施例一】

处方：

制备方法：

将甘油、泊洛沙姆、左旋糖酐、依地酸钙钠加入300ml注射用水中，溶解，加氢氧化钠调pH至6.0～7.0，煮沸15min，充氮冷却保温至50℃。

将注射用大豆油加热至60℃，在7000rpm高剪切下将卵磷脂、丁酸氯维地平溶于注射用大豆油中，保温至50℃，油相制备过程中持续充氮。

将水相油相剪切混合均匀，补注射用水至配方量，高压均质压力700bar，均质至得粒粒径小于220nm的脂肪乳剂。

将上述脂肪乳剂过0.22μm滤器，过滤除菌，灌装于西林瓶，将灌装并半压塞的半成品置于冻干机箱内的板层上进行预冻，预冻温度设为-40℃，达到预冻温度保温2小时后，进行升华干燥，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃，打开连接箱与阱的开关，开启真空，升华干燥10小时，再干燥阶段温度设为25℃，再干燥时间为5小时，即得丁酸氯维地平冻干乳剂。

【制备实施例二】

处方：

制备方法：

将甘油、油酸钠、亚硫酸氢钠加入300ml注射用水中，溶解，加氢氧化钠调pH至8.0～9.0，煮沸15min，充氮冷却保温至55℃。

将注射用大豆油、中链甘油三酸酯加热至60℃，在8000rpm高剪切下将胆固醇、丁酸氯维地平溶于注射用大豆油、中链甘油三酸酯中，保温至50℃，油相制备过程中持续充氮。

将水相油相剪切混合均匀，补注射用水至配方量，高压均质压力600bar，均质至得粒粒径小于220nm的脂肪乳剂，加入乳糖搅拌溶解。

将上述脂肪乳剂过0.22μm滤器，过滤除菌，灌装于西林瓶，将灌装并半压塞的半成品置于冻干机箱内的板层上进行预冻，预冻温度设为-45℃，达到预冻温度保温1.5小时后，进行升华干燥，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-50℃，打开连接箱与阱的开关，开启真空，升华干燥8小时，再干燥阶段温度设为25℃，再干燥时间为6小时，即得丁酸氯维地平冻干乳剂。

【制备实施例三】

处方：

制备方法：

将甘油、泊洛沙姆、甘露醇、维生素C加入300ml注射用水中，溶解，加氢氧化钠调pH至6.0～7.0，煮沸15min，充氮冷却保温至50℃。

将注射用大豆油加热至60℃，在7000rpm高剪切下将卵磷脂、丁酸氯维地平溶于注射用大豆油中，保温至50℃，油相制备过程中持续充氮。

将水相油相剪切混合均匀，补注射用水至配方量，高压均质压力700bar，均质至得粒粒径小于220nm的脂肪乳剂。

将上述脂肪乳剂过0.22μm滤器，过滤除菌，灌装于西林瓶，将灌装并半压塞的半成品置于冻干机箱内的板层上进行预冻，预冻温度设为-40℃，达到预冻温度保温2小时后，进行升华干燥，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-55℃，打开连接箱与阱的开关，开启真空，升华干燥12小时，再干燥阶段温度设为25℃，再干燥时间为5小时，即得丁酸氯维地平冻干乳剂。

【制备实施例四】

处方：

制备方法：

将甘油、泊洛沙姆、左旋糖酐、维生素C加入300ml注射用水中，溶解，加氢氧化钠调pH至6.0～7.0，煮沸15min，充氮冷却保温至50℃。

将注射用大豆油加热至60℃，在7000rpm高剪切下将卵磷脂、丁酸氯维地平溶于注射用大豆油中，保温至50℃，油相制备过程中持续充氮。

将水相油相剪切混合均匀，补注射用水至配方量，高压均质压力700bar，均质至得粒粒径小于220nm的脂肪乳剂。

将上述脂肪乳剂过0.22μm滤器，过滤除菌，灌装于西林瓶，将灌装并半压塞的半成品置于冻干机箱内的板层上进行预冻，预冻温度设为-40℃，达到预冻温度保温2小时后，进行升华干燥，关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度为-45℃，打开连接箱与阱的开关，开启真空，升华干燥10小时，再干燥阶段温度设为25℃，再干燥时间为5小时，即得丁酸氯维地平冻干乳剂。

【试验例一】

以制备实施例一、二所述方法制备样品A、样品B，按照专利文献CN102228443A实施例制备样品C，专利文献CN102228434A实施例制备样品D。分别取样品A、B、C、D，置温度为40℃，相对湿度75％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，检测产品外观，粒度，含量。结果如下表。

结果表明，本发明制备的丁酸氯维地平冻干乳剂外观、粒度和含量指标均较其他专利剂型好，因此丁酸氯维地平冻干乳剂长期贮存比现有技术的乳剂稳定性更好。

【试验例二】

按制备实施例一所述方法制备样品A，实施例一中其他条件不变，更改升华干燥阶段温度为-35℃，冷冻时间7小时，得到样品E，分别取样品A、E，置温度为40℃，相对湿度75％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，检测产品外观，粒度，含量。结果如下表。

结果表明，本发明制备的丁酸氯维地平冻干乳剂外观、粒度和含量指标均较改变工艺后的样品E较好。

Claims (10)

1.一种丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于，该冻干乳剂由以下重量配比的原辅料制备而成：

制备方法包括以下步骤：

(1)将水相表面活性剂、冻干保护剂、酸度调节剂、稳定剂、甘油及部分注射用水注入水相配制设备中，煮沸，得水相，充氮保温备用；

(2)将油相表面活性剂、丁酸氯维地平、注射用油注入油相配制设备中，溶解，得油相，充氮气保温备用；

(3)在30～80℃，5000～10000rpm高剪切下将水相和油相混合均匀，补注射用水至配方量，300～1000bar高压均质至白色均匀乳状液体；

(4)通过0.22μm过滤除菌，灌装，冷冻干燥得到丁酸氯维地平冻干乳剂。

2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于：

所述酸度调节剂为盐酸、柠檬酸、氢氧化钠、磷酸盐或柠檬酸盐中的一种或两种以上物质的混合物，用于调节水相酸度至pH值5～11。

3.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于：

所述稳定剂为亚硫酸氢钠、维生素C、氨基酸类、依地酸钙钠的一种或两种以上物质的混合物。

4.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于：

所述冻干保护剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、左旋糖苷中的一种或两种以上物质的混合物。

5.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于：所述注射用油为长链脂肪酸类和/或中链甘油三酸酯类，

所述中链甘油三酸酯类为脂肪酸和甘油构成的甘油三酸酯，所述脂肪酸为辛酸或癸酸；

所述长链脂肪酸类的来源为花生油、玉米油、豆油、菜子油、鱼油、茶油的一种或两种以上物质的混合物。

6.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于：

所述水相表面活性剂为油酸钠、吐温-80或泊洛沙姆。

7.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于：

所述油相表面活性剂为卵磷脂、固醇类、甘油酯类的一种或两种以上物质的混合物。

8.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于，制备方法包括以下步骤：

(1)将水相表面活性剂、冻干保护剂、酸度调节剂、稳定剂、甘油及部分注射用水注入水相配制设备中，煮沸，得水相，充氮保温至30～80℃备用；

(2)将油相表面活性剂、丁酸氯维地平、注射用油注入油相配制设备中，溶解，得油相，充氮气保温至30～80℃备用；

(3)在30～80℃，5000～10000rpm高剪切下将水相和油相混合均匀，补注射用水至配方量，300～1000bar高压均质至白色均匀乳状液体，乳状液体的粒径小于220nm；

(4)通过0.22μm过滤除菌，灌装，冷冻干燥得到丁酸氯维地平冻干乳剂。

9.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于，将所述冻干保护剂加入步骤(3)制成的乳状液体中。

10.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平冻干乳剂，其特征在于，制备方法步骤(4)中的冷冻干燥过程包括以下三个阶段：

1)预冻阶段：将灌装并半压塞的半成品置于冻干机箱内的板层上进行预冻，使半成品在0.5～3.0小时内达到预冻温度，预冻温度范围为-30℃～-50℃之间，达到预冻温度后保温1～3小时后，即可进行升华干燥；

2)升华干燥阶段：关闭制冷箱开关，打开冷阱制冷，并保持冷阱温度范围为-40℃～-55℃之间，打开连接箱与阱的开关，开启真空，隔板温度不高于-20℃，升华干燥时间在8～12小时；

3)再干燥阶段：再干燥阶段温度为15～35℃，再干燥时间为4～12小时，即得成品。