JP2018535943A - 輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬用途、及び特に、輸液又は注射として及び輸液濃縮物の静脈内投与のためのレボシメンダンの改善された調製物に関する。したがって、本発明は、レボシメンダンを含む医薬組成物に関する。同医薬組成物中に、レボシメンダンは、可溶化型で存在している。本調製物は、治療的及び商業的に有用な濃度のレボシメンダンを有する。本発明の溶液は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で効能が向上し、輸液もしくは注射溶液又は輸液濃縮物として特に有用である。また、本発明の組成物を、噴霧乾燥又は凍結乾燥させて、非常に安定な乾燥粉末を得ることができる。同粉末は、水又は水性溶媒中での元に戻した後に、元の溶液を形成する。レボシメンダン又は（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の処置に有用である。

Description

説明
本発明は、医薬用途のためのレボシメンダンを含む改善された調製物、及び特に、輸液もしくは注射溶液として又は輸液濃縮物として静脈内投与のためのレボシメンダンを含む調製物に関する。したがって、本発明は、可溶化型で存在しているレボシメンダンを含む医薬組成物及びこのような調製物の医薬分野における使用に関する。本調製物は、治療的及び商業的に有用な濃度のレボシメンダンを有する。本発明の溶液は、生理学的ｐＨ（ｐＨ７．４）で効能が向上し、輸液もしくは注射溶液又は輸液濃縮物として特に有用である。また、本発明の組成物を、噴霧乾燥又は凍結乾燥させて、非常に安定な乾燥粉末を得ることができる。同粉末は、水又は別の適切な溶媒中で元に戻された後に、元の溶液を形成する。レボシメンダン又は（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の処置に有用である。したがって、また、本発明は、うっ血性心不全又は急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）を処置する方法に使用するための、医薬組成物に関する。
発明の背景
多くの薬理活性物質、またレボシメンダン並びに／又はその活性代謝産物ＯＲ−１８９６及び／もしくはＯＲ−１８５５（同代謝産物は、ＷＯ第２００５／１０７７５６号にも記載されている）は、脂溶性、すなわち、わずかにのみ又はごくわずかに水溶性である。レボシメンダンの乏しい水溶性により、特に、無菌で容易に投与可能な均質な水溶液が必要とされる場合、配合に大きな困難がもたらされる。したがって、レボシメンダン溶液の製造には、化学的及び物理的影響に対するレボシメンダンの敏感性により引き起こされる数多くの問題が含まれる。例えば、溶液中のレボシメンダンは、化学分解に敏感性である。同敏感性により、溶液の貯蔵期間が制限され、望ましくない分解産物が生成される場合がある。
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−エナンチオマーであるレボシメンダン及びその調製方法は、ＥＰ第５６５５４６号及びＷＯ第９７／３５８４１号に記載されている。レボシメンダンは、心不全の処置に効き目があり、トロポニンへの顕著なカルシウム依存結合性を有する。レボシメンダンは、室温で結晶性粉末であり、６．２６のｐＫａを有する。室温でのリン酸バッファー中でのレボシメンダンの溶解性は、７．４の生理学的ｐＨにおいて、０．４mg/mlである。２のｐＨ値では、その溶解性は、０．０２mg/mlと低い。レボシメンダンは、生理学的ｐＨの水溶液において安定ではなく、加水分解性分解に供される。したがって、レボシメンダンは、水にほとんど溶解性ではなく、水溶液から容易に沈殿する。粒子状物質が血管を詰まらせるおそれがあるため、静脈内溶液の沈殿は極めて危険である。
現在市販されている調製物（Simdax（登録商標）（ＥＰ第１２１００８５号も参照のこと）は、溶媒としての無水エタノール及びポビドン（ＰＶＰ）の使用に基づいている。また、無水クエン酸も、約３のｐＨにおいて、１ml当たりに２．５mg レボシメンダンの濃度を得るのに使用される。ＥＰ第１２１００８５号によれば、更に、溶解性向上剤は、共溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポロクサマー又はポリビニルピロリドン及びリノレン酸又はモノラウリル酸グリセリルも含む。
ＥＰ第１２１００８５号では、約３のｐＨでの化学安定性の理由で、有機溶媒アプローチの使用が選択された。しかしながら、エタノールは、強力な細胞毒であり、幾つかの理由でヒトの処置には避けられるべきである。
ＣＮ第１４７０２３８号には、水におけるレボシメンダンの溶解性がヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリンの使用により改善されている、水系レボシメンダン調製物が開示されている。
ＣＮ第１８３９８４２号には、レボシメンダンと溶解性向上剤としてsolutol HS15（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアラート）とを含有する、医薬組成物が開示されている。
ＣＮ第１６２６０８５号には、ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン又は３−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンを可溶化剤として使用することができる、レボシメンダン医薬組成物を調製するための方法が開示されている。
ＣＮ第１０１４１１７０８号には、レボシメンダンと可溶化剤として機能するヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンとを含有する、医薬組成物が開示されている。
ＣＮ第１６１１２２０号には、レボシメンダンを可溶化剤としてのクエン酸、リン脂質及び２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンと共に含有する、調製物が開示されている。
ＣＮ第１６８９５７３号には、レボシメンダン−ベータ−シクロデキストリン調製物が開示されている。更に、エタノール及びクエン酸を、非経口液を得るのに使用することができる。
代替的な可溶化アプローチを適用することにより、代替的なｐＨ値において、生理学的ｐＨにおいても、レボシメンダンの医薬調製物を得ることができる。
上記されたように、すなわち、有機溶媒アプローチ（無水エタノール及び／又はＰＶＰ）を使用して配合されたレボシメンダンは、５％ グルコース溶液により、かつ、所定の希釈法を使用することによってのみ希釈することができる。加えて、同じｉ．ｖ．系における他の薬剤との併用のための選択肢は非常に限られている。本発明により、エタノール中のレボシメンダンの静脈内投与の不利益及び輸液中で濃縮物を希釈させた際の沈殿の対応する危険も回避される。さらに、本溶液は、生理学的ｐＨ値において有利に使用することができ、また、本溶液は、種々の標準的な輸液により希釈することができる。
本発明の一態様を示す図である。 本発明の一態様を示す図である。 本発明の一態様を示す図である。 本発明の一態様を示す図である。 本発明の一態様を示す図である。
発明の説明
したがって、本発明の目的は、レボシメンダンの限定された溶解性を克服し、多くの公知のアプローチ、及び特に、有機溶媒を使用するアプローチの限界を克服する、有効成分としての脂溶性レボシメンダンを含む、医薬調製物、特に静脈内投与を開発することである。また、本発明の目的は、長い貯蔵下で化学的及び物理的に安定であり、非経口及び特に静脈内投与に適したレボシメンダンの改善された調製物を提供することである。本調製物は、生理学的ｐＨ値において、水性輸液により希釈可能であろう。
ここで、上記目的は、特に、本請求項１記載の医薬組成物により、かつ、請求項１１記載の乾燥固体製品及び請求項１７記載の方法によっても解決される。
従属請求項に、本発明に更に好ましい実施態様が開示されている。
このため、一態様において、本発明は、改善された安定性を有するレボシメンダン含有医薬組成物を提供する。同医薬組成物は、有効成分としてのレボシメンダンと、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン及びメチル化ベータ−シクロデキストリン並びにこれらの混合物からなるシクロデキストリン、グリセロールの脂肪酸エステル、アルファ−トコフェロールのポリエチレン誘導体、胆汁酸からなる群より選択される可溶化剤とを含み、ただし、共溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー又はポリビニルピロリドンの使用が除外されるという条件である。
別の態様では、本発明は、上記定義されたレボシメンダン含有医薬組成物から得ることができる乾燥粉末であり、ここで、乾燥粉末は、溶解されたレボシメンダンを含む溶液を乾燥させることにより、好ましくは、凍結乾燥させ又は噴霧乾燥させることにより得ることができ、ここで、レボシメンダンは、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン及びメチル化ベータ−シクロデキストリン並びにこれらの混合物からなるシクロデキストリン、グリセロールの脂肪酸エステル、アルファ−トコフェロールのポリエチレン誘導体、胆汁酸又波それらの混合物からなる群より選択される可溶化剤の使用により可溶化され、ただし、共溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー又はポリビニルピロリドンの使用が除外されるという条件である、乾燥粉末を提供する。場合により、適切な薬学的媒体、例えば、グリシンを、凍結乾燥に使用することができる。
驚くべきことに、本発明の調製物／組成物は、噴霧乾燥又は凍結乾燥に供することができ、これにより、粉末又は固体が得られ、同粉末又は固体中、好ましくは、ミセル構造又は封入化合物が得られることが見出された。許容可能な溶解性及び貯蔵安定性の特性を有する前記粉末又は固体から、元に戻された薬剤溶液を得ることができる。前記粉末又は固体は、急速に再び溶液を形成し、溶液中でその元の特性を回復する。元に戻された溶液は、非経口投与に適しており、特に、注射又は輸液に、特に、初期用量の状態で又は輸液として適している。好ましくは、ヒトにおけるレボシメンダンの日量は、例えば、投与経路、患者の年齢、体重及び状態に応じて、約０．１〜５０mg、好ましくは、約０．２〜２０mgの範囲内である。うっ血性心不全の処置のために、定常状態におけるレボシメンダンの好ましいピーク血漿レベルは、約１〜約３００ng/ml、より好ましくは、約１０〜約１５０ng/ml、及び特に、約２０〜約６０ng/mlの範囲内である。レボシメンダンは、約０．００５〜１００μg/kg/分、典型的には、０．０１〜１０μg/kg/分、より典型的には、約０．０２〜１μg/kg/分の範囲の輸液速度で、静脈内に投与することができる。連続輸液による心不全の処置のために、安定速度は、好ましくは、０．０５〜０．４μg/kg/分 レボシメンダンである。したがって、本発明の目的は、良好な溶解性、良好な安定性及び長期貯蔵性を有する注射又は輸液用の凍結乾燥粉末を提供することでもある。
本発明は、レボシメンダン（以下、有効成分とも呼ばれる）の乏しい溶解性の問題を、第３の化合物又は化合物の混合物（以下、可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ）又は可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と呼ばれる）を加えることによって、溶媒中でのレボシメンダンの溶解性を改善することにより克服する。本明細書で使用する場合、可溶化は、可溶化剤の影響下での疎水性物質、すなわち、本件では、レボシメンダンの水溶性凝集物への変換を意味するのを意図している。本発明によれば、共溶媒、例えば、エタノール又はプロピレングリコール又はポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポロクサマーもしくはポリビニルピロリドンが必要とされない（ＥＰ第１２１００８５号を参照のこと）。
可溶化剤は、特に、錯体の形成により、すなわち、有効成分と可溶化剤とが錯体を形成することにより、又は、ミセルを形成することにより、すなわち、有効成分がミセル内に封入されもしくはミセルにからまることにより作用することができる。この種の可溶化は、ミセル可溶化としても公知である。
本明細書で使用する場合、有効成分という用語は、下記化学式

を有するレボシメンダン及びその薬学活性代謝産物を意味するのを意図している。薬学活性代謝産物は、例えば、ＯＲ−１８９６及び／又はＯＲ−１８５５として公知の化合物である。ＯＲ−１８９６は、対応するアミンに対するヒドラゾンの反応生成物であり、一方、ＯＲ−１８５５は、そのアシル化生成物を表わす（J.A. Segal et al., J. Pharm. Exp. Therap. 325, 331 (2008)）。また、ＯＲ−１８５５及びＯＲ−１８９６は全て、レボシメンダンの側鎖加水分解性分解産物であることができる。貯蔵中に加水分解性分解により生じた生成物（例えば、ＯＲ−１４２０［一加水分解性分解産物］）は、代謝産物と同じではないことに、留意されたい。ＯＲ−１７４６は、エタノール性溶液中でのレボシメンダンの酸化により形成される生成物であり、（４−エトキシ−６−イミノ−５−｛［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］ヒドラゾノ｝−５，６−ジヒドロ−１（Ｈ）−ピリミジン−２イリデン）−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェニルアゾ］アセトニトリルを指し、ＯＲ−１４２０は、（Ｅ）−２−シアノ−２−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］アセトアミドを指す。
本発明によれば、有効成分の可溶化のための下記アプローチを適用することができる。
ａ）非経口に適したシクロデキストリン又はこれらのシクロデキストリンの混合物による錯体化による可溶化。本発明によれば、非経口投与のために、下記シクロデキストリン：スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン（アニオン性シクロデキストリン）、アルファ−シクロデキストリン及びメチル化ベータ−ＣＤが使用される。
ｂ）ミセル化による可溶化。ミセル可溶化は、物理化学的可溶化技術である。ミセルは、典型的には、コロイドの大きさを有する凝集物である。ミセルは、両新媒性化合物、すなわち、可溶化剤により形成される。ミセルは、そのコアに脂溶性物質を包含することができ、又は、脂溶性物質は、ミセル壁内の種々の位置にからまることができる。
ミセル化のための可溶化剤は、グリセロールの脂肪酸エステル、アルファ−トコフェロールのポリエチレン誘導体及び胆汁酸からなる群より選択することができる。また、本発明の範囲内で、同可溶化剤は、１つ以上のこれらの可溶化剤の混合物である。
有効成分をミセル化により可溶化するために、好ましくは、下記可溶化剤：Ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、胆汁酸塩、例えば、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム塩、タウロデオキシコール酸ナトリウム塩、コール酸ナトリウム、マクロゴールグリセロールリシノオレイン酸塩、ポリ（エチレンオキサイド）−ポリ（プロピレンオキサイド）ブロックコポリマーミセル、ダイズホスファチジルコリン／グリコール酸ナトリウムから構成される混合ミセルを使用することができる。
ｃ）レボシメンダンをポリマーミセル及び／又はハイブリッドミセルの形成により可溶化することも可能である。これに関して、特に、下記可溶化剤：ポリエチレングリコール−ポリエチレン（ＰＥＧ２０００−ＰＥ又はＰＥＧ５０００−ＰＥ）又はＰＥＧ−ＰＣＬもしくはＰＥＧ−ＤＳＰＥ（ジステアロイル−ＰＥ）、ＰＥＧ−ＤＯＰＥ（ジオレイル−ＰＥ）（脂質コア及び親水性ポリマーシェル）もしくはＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ乳酸）を使用することができる。
ｄ）糖系界面活性剤、例えば、スクロースエステル、例えば、スクロース−ステアラート、−パルミタート、−ラウラート等）、トレハロース−脂肪酸エステル（例えば、カプリル−及びラウリルモノエステル）、脂肪アルコールポリグリコシド、例えば、Plantacare（登録商標）及びｎ−オクチル−ベータ−グルコピラノシド並びに他のもの、例えば、ｎ−ドデシル−ベータ−Ｄ−マルトピラノシドから構成される非イオン性界面活性剤も、本発明に包含される。
ｅ）また、有効成分を可溶化するためのＯ／Ｗナノエマルションそれぞれ、非経口脂肪エマルション、例えば、中鎖トリグリセリドのエマルションを、卵−ホスファチジルコリン又はダイズ−ホスファチジルコリンにより乳化された、ダイズ油、綿実油、ベニバナ油及び他の適切な非経口的に使用可能な油の使用によっても調製することができる。
ｆ）リポソームによる可溶化も、本発明に包含される選択肢である。リポソームを得るための賦形剤として、例えば、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）又は他の適切なホスファチジルコリン、完全に飽和又は部分的に不飽和のいずれかの各電荷担体又は他の界面活性添加剤、例えば、ポリソルベート（例えば、８０又は２０）又は胆汁酸塩（例えば、コール酸ナトリウム）並びにＰＥＧ−リン脂質（例えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ２０００：Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン等）を使用することができる。
ｇ）いっそう更に、例えば、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ（ジミリストイルホスファチジルグリセロール）組成物による脂質錯体化による可溶化を適用することができ、本発明に包含される。
ｈ）いっそう更に、いわゆる、固体担体／親水性担体による可溶化は目的であり、本発明に包含される。例えば、gelucire（ポリエチレングリコールのモノ−及びジエステルから構成されるポリエチレングリコールグリセリド）を使用することができる。特に、Gelucire（登録商標）４８／１６（ＰＥＧ−３２−ステアラート［ＣＡＳ：９００４−９９−３］）を使用することができ、ここで、レボシメンダンが可溶化される。
シクロデキストリンによる錯体化による可溶化及び／又はミセル化による可溶化が、特に優先的に提供される。
シクロデキストリン又はその任意の混合物は、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン（CavamaxW6Pharma-Alfadexの製品等）及びその混合物からなる群より選択される。
１種類のみの可溶化剤の凝集により、ミセルを形成することができるが、ハイブリッドミセルの形成も、本発明の範囲内である。さらに、ポリマーミセルは、本発明の更なる実施態様を表わす。
ミセル形成可溶化剤は、前記特定された可溶化剤又はその任意の混合物から選択することができる。特に好ましいミセル形成可溶化剤は、Ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（以下、ＴＰＧＳとも呼ばれる）、グリココール酸ナトリウム及びその任意の混合物からなる群より選択される。
ａ）〜ｈ）で概説されたアプローチを使用することにより、適切な濃度のレボシメンダンを、水性又は水系調製物において、ｐＨ７．４でも得ることができる。同調製物は、非経口投与に適しており、溶液 １mL当たりに１〜１５mg 有効成分、すなわち、レボシメンダンの濃度を達成することができる。この濃度は、より好ましくは、２〜１２mg/mL、更により好ましくは、２〜１０mg/mL又は２〜８mg/mLである。特に好ましくは、この濃度は、２．５mg レボシメンダン/mL又は２．５mg レボシメンダン/mL超である。本発明の更なる実施態様によれば、有効成分の濃度は、３mg/mL以上、好ましくは、４mg/mL以上である。調製物を乾燥させることにより、更に、商業生産を可能にし、使用期限を設定するのを許容可能な安定性を得ることができる。乾燥組成物は、必要な時点で、対応する量の適切な溶媒を加えることにより元に戻して、上記言及された濃度を再度得ることができる。元に戻された溶液は、その元の特性を回復し、非経口投与、特に、注射又は輸液に適している。
本発明の医薬組成物は、１種類のみの可溶化剤を含むことができる。同可溶化剤は、前記特定された可溶化剤又は上記言及された可溶化剤の任意の組み合わせから選択することができる。可溶化剤は、有効成分の溶媒中での可溶化を達成することができるような量で含まれる。
１つ以上のシクロデキストリンを可溶化剤として含む組成物について、少なくとも１つのシクロデキストリンが、好ましくは、１〜１０mmol シクロデキストリン：１mmol レボシメンダンの範囲内での有効成分と比較したmM比で存在する。好ましくは、シクロデキストリンの過剰は、２〜１０mmol シクロデキストリン：１mmol レボシメンダン、更により好ましくは、７〜９mmol シクロデキストリン：１mmol レボシメンダンである。
１つ以上のミセル形成可溶化剤を含む組成物について、少なくとも１つのミセル形成可溶化剤は、好ましくは、１〜５０mmol ミセル形成可溶化剤：１mmol レボシメンダンの範囲内での有効成分と比較したmM比で存在する。好ましくは、シクロデキストリンの過剰は、２〜４０mmol ミセル形成可溶化剤：１mmol レボシメンダン、更により好ましくは、４〜２０mmol ミセル形成可溶化剤：１mmol レボシメンダンである。
本発明の別の実施態様によれば、可溶化剤、及び特に、ミセル形成可溶化剤は、各可溶化剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量で存在する。この濃度は、好ましくは、液体組成物に基づいて、少なくとも０．０２重量％である。更により好ましくは、下限は、０．０４重量％、好ましくは、０．０８重量％、より好ましくは、２重量％である。上限は、再度、液体組成物に基づいて、４５重量％、好ましくは、２０重量％、より好ましくは、１８重量％又は１５重量％である。
Ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩について、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、０．０２重量％である。ミセルは、典型的には、約２０重量％の濃度まで形成される。また、マクロゴールグリセロールリシノオレアートについて、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、約０．０２重量％である。
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含むことができる。同賦形剤は、当業者に一般に公知である。賦形剤は、好ましくは、良好な溶解性を有し、有効成分を、凍結乾燥及び／又は貯蔵中の低温及び高真空の条件下で保護し又は安定化させるべきである。また、賦形剤は、製品の構造及び上品さ並びに乾燥製品の元に戻される能に有益に作用することができる。
本発明の特に好ましい組成物、及び特に、ミセル形成可溶化剤又は包含された有効成分を伴うミセルを含むものはそれぞれ、少なくとも１つのかたまり形成剤を賦形剤として含むことができる。このようなかたまり形成剤を使用することにより、多孔性のかたまり又は結晶性もしくは部分的に結晶性のマトリクスがもたらされ、凍結乾燥後に、改善された元に戻される挙動が奏される。また、かたまり形成剤は、凍結乾燥中の有効成分の「飛び出し」も回避するであろう。
アミノ酸、炭水化物、例えば、単糖類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖類、多糖類、ペプチド、ポリマー化合物、塩及びそれらの混合物からなる群より選択されるかたまり形成剤が特に優先的に提供される。マンニトール、スクロース、マルトース、トレハロース、グリシン、塩化ナトリウム及びそれらの混合物からなる群より選択されるかたまり形成剤が更により好ましい。
特に、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、メチル−ベータ−シクロデキストリン及びアルファ−シクロデキストリンは、これらが環状糖であるため、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン及びメチル−ベータ−シクロデキストリン及びアルファ−シクロデキストリンがＴｃ（凍結乾燥顕微法により決定される破壊温度）／Ｔｇ’（示唆走査熱量計により決定される）を上昇させることによる、高温での凍結乾燥を可能にするための賦形剤としても作用することができる。また、上記シクロデキストリンの存在により、改善された凍結乾燥かたまりももたらされるであろうし、活性な医薬成分が凍結乾燥中に「飛び出す」のが回避されるであろう。本発明の好ましい実施態様によれば、ＳＢＥＣＤ、アルファ−シクロデキストリン及びメチル−ベータ−シクロデキストリンは、レボシメンダンと１：１の錯体を形成する。したがって、輸液用の全ての溶液において、各シクロデキストリン／レボシメンダン溶液を、水により無限に希釈することができるであろう。
少なくとも１つのかたまり形成剤は、好ましくは、有効成分の重量の１〜５０倍、好ましくは、２〜３０倍の量で存在する。グリシン及び／又はマンニトールは、ミセル系に、２〜１５％（w/w）の量、好ましくは、５〜１０％（w/w）の量で含まれてもよい。グリシン及び／又はマンニトールの添加により、改善された元に戻される挙動を有し、素早い溶解を可能にする乾燥組成物がもたらされる。乾燥生成物は、多孔性で部分的に結晶性である。また、トレハロースも、かたまり形成剤として使用することができる。
有効成分がその乾燥前に可溶化される溶媒及び医薬組成物の投与前の元に戻すことに使用される溶媒は、静脈内投与に適した任意の溶媒であることができる。この溶媒は、水、より好ましくは、注射用水（ＷＦＩ）であることができる。また、この溶媒は、等張性バッファー系であることもできる。薬学的に許容し得るバッファー系は、当技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容し得るバッファー系は、クエン酸、乳酸、酢酸及びリン酸バッファーからなる群より選択することができる。本発明の一実施態様によれば、可溶化のための溶媒のｐＨは、溶液を乾燥させる前に調整することができる。好ましくは、可溶化用の溶媒は、溶液を乾燥させる前に、４．０〜８．０の範囲のｐＨ、よりこのましくは、４．０〜７．０のｐＨ、及び最も好ましくは、約５．０〜６．０のｐＨに調整することができる。これは、乾燥中、例えば、凍結乾燥用の溶液を完全に凍結させるのに必要とされる時間の間に、加水分解性から有効成分を保護するのに役立つであろう。
本発明の一実施態様によれば、水、特に、元に戻すことに使用される水のｐＨ値又はバッファー系、特に、元に戻すことに使用されるバッファー系のｐＨ値は、７．０〜８．０の範囲、好ましくは、７．２〜７．６の範囲のｐＨ値、及び更により好ましくは、約７．４のｐＨ値に調整することができる。したがって、溶媒のｐＨ値を血漿のｐＨ値に調整することができる。元に戻すことのために、次に使用される溶媒のｐＨは、適切なバッファーを使用して、好ましくは、７．０〜８．０の範囲、より好ましくは、７．２〜７．６の範囲のｐＨ、及び更により好ましくは、約７．４のｐＨ値に調整することができる。更に、元に戻すこと用の溶媒は、等張性を提供するように選択することができる。
一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、高い有機溶媒含量の必要性を排除している。すなわち、本医薬組成物は、有機溶媒、例えば、アルコールを、ほとんど含まないか又は含まない。特に、一実施態様によれば、本医薬組成物は、一級アルコール、例えば、エタノールを含まない。これは、乾燥前の溶液及び／又は投与用の元に戻すことの溶液に適用する。
本発明の特に好ましい実施態様は、レボシメンダンとスルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）と液体状の注射用水（ＷＦＩ）又は別の適切な溶媒、例えば、輸液とを含む、医薬組成物である。本組成物は、場合により、１つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。別の実施態様によれば、本医薬組成物は、これらの成分からなる。シクロデキストリンは、それらが環状糖であるため、本医薬組成物の凍結乾燥挙動を改善するのに適しており、滑らかなかたまりを提供し、有効成分が凍結乾燥中に「飛び出す」のを回避するであろう。
本発明の別の特に好ましい実施態様は、レボシメンダンとＤ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）とグリシンと液体状の注射用水（ＷＦＩ）又は別の適切な溶媒、例えば、輸液とを含む、医薬組成物である。本組成物は、場合により、グリシン以外の１つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。別の実施態様によれば、本医薬組成物は、これらの成分からなる。
本発明の別の特に好ましい実施態様は、レボシメンダンとグリココール酸ナトリウム（ＳＧＣ）とグリシンと液体状の注射用水（ＷＦＩ）又は別の適切な溶媒、例えば、輸液とを含む、医薬組成物である。本組成物は、場合により、グリシン以外の１つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。別の実施態様によれば、本医薬組成物は、これらの成分からなる。
本発明のこれら全ての上記特に好ましい実施態様について、有効成分の濃度は、溶液 １mL当たりに１〜１５mg 有効成分、すなわち、レボシメンダンである。より好ましくは、この濃度は、２〜１２mg/mL、更により好ましくは、２〜１０mg/mL又は２〜８mg/mLである。この濃度は、少なくとも２．５mg レボシメンダン/mL以上であるのが特に好ましい。本発明の更なる実施態様によれば、有効成分の濃度は、３mg/mL以上、好ましくは、４mg/mL以上である。乾燥組成物は、必要な時点で、対応する量の適切な溶媒を加えることにより元に戻して、再度、上記言及された濃度を得ることができる。元に戻された溶液は、その元の特性を回復し、非経口投与、特に、注射又は輸液に適している。
スルホ−ブチル−エーテルベータ−シクロデキストリンは、好ましくは、１〜１５mmol シクロデキストリン：１mmol レボシメンダンの範囲内での有効成分と比較したmM比で表される。好ましくは、シクロデキストリンの過剰は、４〜１２mmol シクロデキストリン：１mmol レボシメンダン、更により好ましくは、６〜１０mmol シクロデキストリン：１mmol レボシメンダンである。
Ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）又はグリココール酸ナトリウム（ＳＧＣ）は、好ましくは、１〜５０mmol ミセル形成可溶化剤：１mmol レボシメンダンの範囲内での有効成分と比較したmM比で表される。好ましくは、ミセル形成可溶化剤の過剰は、２〜４０mmol ミセル形成可溶化剤：１mmol レボシメンダン、更により好ましくは、４〜２０mmol ミセル形成可溶化剤：１mmol レボシメンダンである。別の実施態様によれば、各可溶化剤は、臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を上回る量で存在する。この濃度は、好ましくは、液体組成物に基づいて、少なくとも０．０２重量％である。更により好ましくは、下限は、０．０４重量％又は０．０８重量％又は２重量％である。上限は、再度、液体組成物に基づいて、好ましくは、４５重量％、より好ましくは、２０重量％、更により好ましくは、１８重量％又は１５重量％である。
本発明の特に好ましい実施態様において、存在する場合、グリシンは、好ましくは、ミセル系に、２〜１５％（w/w）の量、より好ましくは、５〜１０％（w/w）の量で含まれてもよい。グリシンの存在により、凍結乾燥中に滑らかなかたまりが提供されるであろうし、有効成分が凍結乾燥中に「飛び出す」のが回避されるであろう。
これらの組み合わせは、良好な可溶化及び元に戻される能を提供するため、特に有用であることが示される。
本発明の別の実施態様によれば、ミセルを形成する２つの可溶化剤により構築される混合ミセルを開発することもできる。これらは、例えば、ＳＰＣ（ダイズホスファチジルコリン）／ＳＧＣ（グリココール酸ナトリウム）又はＳＰＣ／ＴＰＧＳ（Ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）である。
可溶化されたレボシメンダンを含む液体組成物を得るために、好ましくは、下記手法を使用することができる。このようにして得られた溶液から、乾燥医薬組成物を、以下で更に詳述されるであろうように得ることができる。
少なくとも１つのシクロデキストリンを可溶化剤として使用する本発明の実施態様に関するのと同様に、各シクロデキストリンの溶液が、前記特定された適切な溶媒、好ましくは、注射用水（ＷＦＩ）又は等張性バッファー系（例えば、注射用水を血漿と同じｐＨ７．４に調整することができる）に調製され、それに、レボシメンダンを少量ずつ加えて、上記特定された目標濃度を得る。好ましくは、ｐＨ調整により透明な溶液が形成されると、この溶液を滅菌ろ過して、その後の乾燥に適した容器へのその後の充填のための液体を得る。
処理技術の観点からミセルを得るために、複数の実行可能な製造アプローチが存在する。例えば、水である溶媒中に存在する可溶化剤に対する１つのアプローチによれば、有効成分を、少量ずつ加える。これにより、有効成分は、ミセル又はミセル形成可溶化剤との相互作用により可溶化される。このようにして得られた溶液を、１つ以上の任意の滅菌ろ過工程後に、最終的に乾燥させ、好ましくは、凍結乾燥させる。別のアプローチによれば、プレ混合物（固体分散体）を、全ての成分を適切な有機溶媒（エタノール）に溶解させることにより製造し、ついで、前記混合物を噴霧乾燥させることができる。このようにして得られた混合物は、適切な溶媒における再分散によりミセルを生成するであろう。同溶媒は、水又はｐＨ調整水であることができる。１つ以上の任意の滅菌ろ過工程後、この溶液を、最終的に乾燥させ、好ましくは、凍結乾燥させることができる。
本発明の一実施態様によれば、レボシメンダンのミセル可溶化は、溶媒中のミセル形成可溶化剤の溶液を調製し、同溶液に、有効成分を少量ずつ加えて、前記特定された目標濃度を得ることにより達成される。例えば、水又は等張性バッファー系（例えば、好ましくは、ｐＨ７．４の注射用水）中の超精緻な（過酸化物を含まない品質の）マクロゴールグリセロールリシノオレアートの溶液を調製し、これに、有効成分を少量ずつ加えて、目標濃度を得る。透明な黄色の溶液が形成されると、この溶液を滅菌ろ過して、その後の乾燥に適した容器へのその後の充填のための液体を得る。レボシメンダンは、６．３のｐＫａを有する（ブレンステッドの弱酸）。ｐＨをＮａＯＨにより７．４に調整すると、透明な黄色の溶液が得られる。ただし、溶液の色が橙色に変化した場合には、溶液の分析から、分解生成物が存在することが示される（以下の実施例５を参照のこと）。
本発明の別の実施態様によれば、水又は等張性バッファー系（好ましくは、ｐＨ７．４の注射用水）中の胆汁酸塩、例えば、グリココール酸ナトリウムの溶液を調製し、これに、有効成分を少量ずつ加えて、前記特定された目標濃度を得る。透明な黄色−橙色の溶液が形成されると、この溶液を滅菌ろ過して、その後の乾燥に適した容器へのその後の充填のための液体を得る。
本発明の更に別の実施態様によれば、混合ミセル調製物が得られる。そのために、ホスファチジルコリン（例えば、ダイズ又は卵−ホスファチジルコリン）及び胆汁酸塩（例えば、コール酸ナトリウム）を、所定の分子比、好ましくは、１０：１〜１：１０、より好ましくは、５：１〜１：５で、有効成分と共に、前記特定された目標濃度で、メタノール又は適切な他の溶媒もしくは溶媒混合物に溶解させる。透明な溶液を得ると、ついで、このようにして得られた溶液を、例えば、真空（rota vpour、いわゆる薄膜法）により蒸発乾固させて、乾燥生成物を得る。ついで、乾燥薄膜生成物を、適切な溶媒、例えば、水又は等張性バッファー系（例えば、好ましくは、ｐＨ７．４の注射用水）で再分散させ、透明な黄色−橙色の溶液（同溶液において、有効成分は混合ミセル内に可溶化されている）が得られる。ただし、色が橙色である場合、溶液の分析から、分解生成物が存在することが示される。
本発明の更なる実施態様によれば、水又は等張性バッファー系（例えば、好ましくは、ｐＨ７．４の注射用水）中のＤ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＶｉｔＥ−ＴＰＧＳ）の溶液を、撹拌し、約４０℃まで加熱することにより調製して、透明な水溶液を取得し、これに、レボシメンダンを少量ずつ加えて、目標濃度を得る。透明な黄色−橙色の溶液が形成されると、この溶液を滅菌ろ過して、その後の乾燥に適した容器へのその後の充填のための液体を得る。
本発明の更なる実施態様では、レボシメンダンを含有するポリマーミセルが調製される。それらはいずれも、ミセル可溶化について前記概説されたように調製される。代替的に、混合ミセルにおいて上記された薄膜法を使用することができる。
本発明の更なる実施態様では、レボシメンダンの可溶化を、直接撹拌することにより得ることができる。これに関しては、直接撹拌下でのミセル可溶化と呼ぶ。
本発明の更なる実施態様では、レボシメンダンの可溶化を、市販の非経口脂肪乳剤、例えば、Lipofundin又はIntralipid等の使用により単純に達成することができる。レボシメンダンを、せん断力を加えることにより、超精緻なポリソルベート８０に予め分散させ、ついで、ブレ混合物を、市販の非経口脂肪乳剤に加え、ついで、高圧均質化に供する。
本発明の更に別の実施態様では、レボシメンダンのリポソームへの可溶化は、いわゆる、薄膜法を適用することにより可能であり、それによりリポソーム形成賦形剤及びレボシメンダンの有機溶液が目標濃度で調製される。ついで、この溶液を真空乾燥に供し、その後、このようにして得られた薄膜を再分散させ、ＭＬＶ（多層小胞）が形成され、同ＭＬＶは、リポソーム均質化のための標準的な方法、すなわち、高圧均質化、エッチング飛跡ポリカーボナートによる押出し等により、その後均質化される。別の可能性は、調製された混合ミセルの透析であり、ついで、混合ミセルは、透析されて、胆汁酸塩の除去によりリポソームが得られる。
本発明の更に別の実施態様では、レボシメンダンの可溶化は、レボシメンダン脂質錯体を形成して得ることができる。この調製は、レボシメンダンをエタノールに溶解させ、続けて、滅菌ろ過し、ついで、ジクロロメタン中のＤＭＰＣ及びＤＭＰＧの滅菌ろ過された溶液に無菌的に加えて行われる。この溶液から、ＤＣＭを蒸発により除去する。このようにして得られたレボシメンダンの無菌懸濁液を無菌の等張性バッファー（例えば、ｐＨ７．４を有する注射用水）で更に希釈し、ついで、高圧均質化に供して、適切な非経口に有用なナノ懸濁液を得る。
本発明の好ましい一実施態様によれば、本発明の組成物の液体調製物は、脂溶性のレボシメンダンが可溶化されるミセルを形成する。本発明の溶液中のミセルは、直径２５０nm以下、特に、５〜２５０nmである。
このようにして得られた、可溶化されたレボシメンダンを含有する本発明の液体調製物も、良好な溶解性、良好な安定性及び長い貯蔵期間（以下の表１〜３を参照のこと）を有する、注射又は輸液に適した粉末又は固体を得るために、乾燥プロセスに供することができる。
したがって、本発明の更なる実施態様は、レボシメンダンと上記特定された少なくとも１つの可溶化剤とを含み、ここで、レボシメンダンが可溶化型で存在する、乾燥粉末又は固体である。乾燥医薬組成物は、可溶化された有効成分を含む上記言及された溶液を乾燥させることにより得ることができる。乾燥医薬組成物は、投与前に元に戻されに適した貯蔵型である。
このような乾燥粉末又は固体を調製するための方法は、（ｉ）溶媒中の少なくとも１つの可溶化剤の溶液を提供する工程と、（ｉｉ）レボシメンダンをその溶液に加える工程と、（ｉｉｉ）このようにして得られた溶液を滅菌、好ましくは、滅菌ろ過する工程と、（ｉｖ）場合により、滅菌溶液を分けて充填する工程と、（ｖ）滅菌溶液を乾燥させ、好ましくは、凍結乾燥させ又は噴霧乾燥させる工程とを含む。
これらの工程（ｉ）〜（ｉｖ）を、前記特定されたように行うことができる。一実施態様によれば、乾燥、好ましくは、凍結乾燥又は噴霧乾燥前に、乾燥させる溶液のｐＨを、好ましくは、４．０〜８．０の範囲、より好ましくは、４．０〜７．０の範囲、及び最も好ましくは、約５．０〜６．０のｐＨに調整することができる。この調整を、例えば、工程番号（ｉｉ）後で工程（ｉｉｉ）の前に行うことができる。これは、乾燥の間、例えば、後続の凍結乾燥のために溶液を完全に凍結させるのに必要とされる時間の間、有効成分を加水分解性分解から保護するのに役立つであろう。ｐＨを調整するために、好ましくは、その低い揮発性のために、酢酸を使用する。乾燥は、噴霧乾燥又は凍結乾燥により達成することができる。ついで、元に戻すことのために、ｐＨを、７．０〜８．０の範囲のｐＨに調整することができる。
噴霧乾燥及び凍結乾燥プロセスは、当業者に一般公知であり、種々の従来型の噴霧乾燥及び凍結乾燥が、技術水準、例えば、関連するテキストブックに十分記載されている。
一般的に、凍結乾燥プロセスは、３つの段階、すなわち、凍結、一次乾燥及び二次乾燥を含む。凍結中に、乾燥される溶液は、固体状に変換される。凍結は、非晶質生成物についての破壊温度（Ｔｃ）である臨界温度を下回って行われる。また、凍結は、少なくとも１つのアニーリング工程も含むことができる。一次乾燥中に、凍結された溶媒は、減圧下で昇華され、乾燥した構造的に損なわれていない生成物がもたらされる。一次乾燥は、棚温度（Ｔｓ）及びチャンバ圧（Ｐｃ）を制御することにより行われる。二次乾燥は、一次乾燥後に生成物に未だに結合している残留水分を除去するのに行われる。残留水分含有率は、７〜８％程度の高さである場合がある。二次乾燥は、残留水分含有率を低下させるために、より高い棚温度で行われる。同残留水分含有率は、好ましくは、３％を下回る。
ミセル系について、乾燥粉末において、ミセル構造が維持されることが示されている。ついで、粉末を容器に保存することができ、好ましくは、７．２〜７．６の範囲のｐＨを有する水溶液により又は単純に注射用水により元に戻すことができる。この水溶液において、更なる添加剤、例えば、バッファー及び他の有用な薬学的賦形剤を加えることができるであろう。特に、本発明の一実施態様に従って、乾燥前に４．０〜６．０の範囲にｐＨを調整するための酸を、前記説明されたように使用する場合、元に戻すことのために、次に使用される溶媒のｐＨを、好ましくは、５．０〜８．０の範囲、より好ましくは、７．２〜７．６の範囲のｐＨに、及び更により好ましくは、約７．４のｐＨ値に、適切なバッファーを使用して調整することができる。
本医薬組成物の元に戻すことは、注射用濃縮物が達成されるような量で、溶媒を加えることにより達成することができる。その濃縮物において、有効成分は、濃縮物 １mL当たりに１〜１５mg 有効成分、すなわち、レボシメンダンの量で含まれる。より好ましくは、この濃度は、２〜１２mg/mL、更により好ましくは、２〜１０mg/mL又は２〜８mg/mLである。特に好ましくは、この濃度は、少なくとも２．５mg レボシメンダン/mL以上である。本発明の更なる実施態様によれば、有効成分の濃度は、３mg/mL以上、好ましくは、４mg/mL以上である。投与前に、この濃縮物は、標準的な輸液に更に希釈させることができる。
代替的に、乾燥粉末又は固体は、適切な溶媒、例えば、標準的な輸液を加えることにより希釈して、投与用の輸液を直接得ることができる。この場合、適切な溶媒は、好ましくは、７．２〜７．６の範囲、より好ましくは、約７．４のｐＨ値を有するべきである。溶媒の等張性が必要とされ、例えば、溶媒により提供することができる。
有利に、本発明の乾燥医薬製品は、生理学的ｐＨに近いか又は生理学的ｐＨであるｐＨ値を有する溶媒により元に戻されることができる。溶媒は、高い薬学的許容性のものを選択することができる。すなわち、特に、有機溶媒、例えば、エタノールの使用は避けることができる。患者のコンプライアンスを改善することができ、副作用を減少させることができる。
したがって、更なる態様では、本発明は、医薬として使用するための、上記された医薬組成物に関する。更により好ましくは、本医薬組成物は、うっ血性心不全又は急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）を処置する方法に使用するためのものである。
好ましくは、本医薬組成物は、乾燥粉末として、更により好ましくは、凍結乾燥形態で存在し、投与前に、前記特定された適切な溶媒を加えることにより元に戻される。また、すなわち、本発明は、医薬として使用するための、好ましくは、うっ血性心不全（ＡＨＦ）又は急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）を処置する方法に使用するための、上記された乾燥粉末に関する。
元に戻すことは、好ましくは、微生物による任意の汚染を回避するために、理想的には投与の意図した時点で又は同時点近くで行われる。当業者であれば、元に戻す用の医薬組成物及び元に戻された溶液の取扱いに精通している。
投与のために、本医薬組成物は、静脈内投与に適した溶液に元に戻されることができる。同溶液は、特に、注射もしくは輸液用の濃縮物又は注射溶液である。輸液濃縮物は、レボシメンダンを、１〜１５mg/ml 溶液、好ましくは、２．５mg/ml 溶液の量で含む。濃縮物は、好ましくは、輸液による初期用量として、又は、連続的な輸液（特定の輸液速度でのかん流）に使用することができる。kg体重及び肝機能により用量設定される。
元に戻すこと用の溶媒は、水、好ましくは、７．２〜７．６の範囲のｐＨを有する水であることができ、又は、等張性バッファー系、好ましくは、７．２〜７．６の範囲のｐＨを有する等張性バッファー系であることができる。元に戻すことに使用される溶媒は、等張性及び生理学的に許容し得るｐＨを達成することができるようにであることができる。
ここで、本発明は、下記実施例により更に説明されるであろう。
実施例１
可溶化剤としてのビタミンＥ−ＴＰＧＳ
Celine3Dを使用して、ビタミンＥ ＴＰＧＳ系薬剤調製物を調査する。凍結／解凍均質化サイクルのミセル特徴及び作用が特に目的である。ミセルの下記性質を決定した。
・形態及び形状特性（体積、面積、大半径）
・ミセルの形状特性の統計学的分布
・ミセル凝集の説明
・サンプルにおけるミセルの分布
測定サンプル
等張性リン酸バッファー ｐＨ７．４におけるビタミンＥ ＴＰＧＳ（２０％（m/m））調製物の２つのサンプルを提供した。
・調製物 １mL、調製物中の１０mg/mL レボシメンダン
・対照 １mL、医薬有効成分を含まず
結果の概要
調製物及び対照サンプルは、ほぼ同一の挙動を示した。測定ミセルサイズ及び全体的なミセル分布は、両方とも同一であった。ミセルサイズ分布は、調製物サンプルについて、６．５〜８．０nmの範囲で比較的広く、９．３nmで更なるピークを示した。ミセルサイズにおける統計を提供し、予測値と十分一致した。
３Ｄ元に戻すことは、モノマー凝集物の不規則な性質のためにできなかった。
実施例２
ａ）スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）
配合
レボシメンダン：２５０mg
スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）：１７．５ｇ
ｐＨ調整用のＮａＯＨ ｑ．ｓ．又は例えば、酢酸
注射用水（ＷＦＩ）：ａｄ １００ml
手順
スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをＳＢＥＣＤ／水の撹拌溶液に少量ずつ加える。ついで、ｐＨを適切なｐＨに調整する（上記［００７７］を参照のこと）。このようにして得られた溶液を０．２２μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 ５mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
凍結乾燥のために、棚温度（Ｔｓ）を−５℃に下げ、充填したバイアルを凍結させるために凍結乾燥装置（SMART Lyostar II）の凍結乾燥チャンバに入れる。−４０℃での凍結後、Ｔｓを−１５℃に上げ、−１５℃でアニーリング工程を行い、オストワルド熟成を使用して、より大きい氷結晶を得る。アニーリング後、棚温度を再度−４０℃に下げて、完全な氷凝固を確保する。
一次乾燥（同乾燥は、氷結晶が直接水蒸気に変わることを意味する）のため、約０．０９mbarの真空又は他の適切な真空範囲（例えば、６０mTorr）を適用し、ついで、棚温度（Ｔｓ）を５℃に上げ、一次乾燥の終了までそこに維持する。同乾燥は、複数の手段により、すなわち、ピラニ真空計圧力装置とキャパシタンス・マノメーター・ゲージとの組み合わせ又は臨界点におけるバイアル中のＴｐ（生成物温度）（無線温度測定、例えば、TEMPRIS（登録商標）又は熱電対による「冷点」）の測定により検出することができる。二次乾燥のために、温度（Ｔｓ）を再度４０℃に上げ、サンプルを、例えば、８時間更に乾燥させて、３％（w/w） 水以下の目標残留水分を得る。
特性
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。元に戻す時間２分未満で水に容易に溶解する。このようにして得られた溶液は透明な黄色掛かった溶液である。ついで、この溶液のｐＨを適切なｐＨに調整することができる（上記［００７７］を参照のこと）。
ｂ）アルファ−シクロデキストリン（α−ＣＤ）
配合
レボシメンダン：２５０mg
アルファ−シクロデキストリン（α−ＣＤ）：９．７３ｇ
ｐＨ調整用のＮａＯＨ ｑ．ｓ．又は酢酸
注射用水（ＷＦＩ）：ａｄ １００ml
手順
アルファ−シクロデキストリン（α−ＣＤ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをＳＢＥＣＤ／水の撹拌溶液に少量ずつ加える。ｐＨを適切なｐＨに調整する（上記［００７７］を参照のこと）。このようにして得られた溶液を０．２２μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 ５mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
凍結乾燥のために、棚温度（Ｔｓ）を−５℃に下げ、充填したバイアルを凍結させるために凍結乾燥装置（SMART Lyostar II）の凍結乾燥チャンバに入れる。−４０℃での凍結後、Ｔｓを−１５℃に上げ、−１５℃でアニーリング工程を行い、オストワルド熟成を使用して、より大きい氷結晶を得る。アニーリング後、棚温度を再度−４０℃に下げて、完全な氷凝固を確保する。
一次乾燥（同乾燥は、氷結晶が直接水蒸気に変わることを意味する）のため、約０．０９mbarの真空又は他の適切な真空範囲（例えば、６０mTorr）を適用し、ついで、棚温度（Ｔｓ）を５℃に上げ、一次乾燥の終了までそこに維持する。同乾燥は、複数の手段により、すなわち、ピラニ真空計圧力装置とキャパシタンス・マノメーター・ゲージとの組み合わせ又は臨界点におけるバイアル中のＴｐ（生成物温度）（無線温度測定、例えば、TEMPRIS（登録商標）又は熱電対による「冷点」）の測定により検出することができる。二次乾燥のために、温度（Ｔｓ）を再度４０℃に上げ、サンプルを、例えば、８時間更に乾燥させて、３％（w/w） 水以下の目標残留水分を得る。
特性
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。元に戻すこと時間２分未満で水に容易に溶解する。このようにして得られた溶液は透明な黄色掛かった溶液である。ついで、この溶液のｐＨを適切なｐＨに調整することができる（上記［００７７］を参照のこと）。
ｃ）メチル−ベータ−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）
配合
レボシメンダン：２５０mg
メチル−ベータ−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）：５．４ｇ
ｐＨ調整用のＮａＯＨ ｑ．ｓ．又は酢酸
注射用水（ＷＦＩ）：ａｄ １００ml
手順
メチル−ベータ−シクロデキストリン（ＭβＣＤ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをＳＢＥＣＤ／水の撹拌溶液に少量ずつ加える。ｐＨを適切なｐＨに調整する。このようにして得られた溶液を０．２２μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 ５mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
凍結乾燥のために、棚温度（Ｔｓ）を−５℃に下げ、充填したバイアルを凍結させるために凍結乾燥装置（SMART Lyostar II）の凍結乾燥チャンバに入れる。−４０℃での凍結後、Ｔｓを−１５℃に上げ、−１５℃でアニーリング工程を行い、オストワルド熟成を使用して、より大きい氷結晶を得る。アニーリング後、棚温度を再度−４０℃に下げて、完全な氷凝固を確保する。
一次乾燥（同乾燥は、氷結晶が直接水蒸気に変わることを意味する）のため、約０．０９mbarの真空又は他の適切な真空範囲（例えば、６０mTorr）を適用し、ついで、棚温度（Ｔｓ）を５℃に上げ、一次乾燥の終了までそこに維持する。同乾燥は、複数の手段により、すなわち、ピラニ真空計圧力装置とキャパシタンス・マノメーター・ゲージとの組み合わせ又は臨界点におけるバイアル中のＴｐ（生成物温度）（無線温度測定、例えば、TEMPRIS（登録商標）又は熱電対により「冷点」）の測定により検出することができる。二次乾燥のために、温度（Ｔｓ）を再度４０℃に上げ、サンプルを、例えば、８時間更に乾燥させて、３％（w/w） 水以下の目標残留水分を得る。
特性
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。元に戻すこと時間２分未満で水に容易に溶解する。このようにして得られた溶液は透明な黄色掛かった溶液である。ついで、この溶液のｐＨを適切なｐＨに調整することができる（上記［００７７］を参照のこと）。
ｄ）ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）（従来技術）
配合
レボシメンダン：２５０mg
ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）：１７．５ｇ
ｐＨ調整用のＮａＯＨ ｑ．ｓ．又は酢酸
注射用水（ＷＦＩ）：ａｄ １００ml
手順
ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをＨＰ−β−ＣＤ／水の撹拌溶液に少量ずつ加える。ｐＨを適切なｐＨに調整する。このようにして得られた溶液を０．２２μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 ５mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
凍結乾燥のために、棚温度（Ｔｓ）を−５℃に下げ、充填したバイアルを凍結させるために凍結乾燥装置（SMART Lyostar II）の凍結乾燥チャンバに入れる。−４０℃での凍結後、Ｔｓを−１５℃に上げ、−１５℃でアニーリング工程を行い、オストワルド熟成を使用して、より大きい氷結晶を得る。アニーリング後、棚温度を再度−４０℃に下げて、完全な氷凝固を確保する。
一次乾燥（同乾燥は、氷結晶が直接水蒸気に変わることを意味する）のため、約０．０９mbarの真空又は他の適切な真空範囲（例えば、６０mTorr）を適用し、ついで、棚温度（Ｔｓ）を５℃に上げ、一次乾燥の終了までそこに維持する。同乾燥は、複数の手段により、すなわち、ピラニ真空計圧力装置とキャパシタンス・マノメーター・ゲージとの組み合わせ又は臨界点におけるバイアル中のＴｐ（生成物温度）（無線温度測定、例えば、TEMPRIS（登録商標）又は熱電対により「冷点」）の測定により検出することができる。二次乾燥のために、温度（Ｔｓ）を再度４０℃に上げ、サンプルを、例えば、８時間更に乾燥させて、３％（w/w） 水以下の目標残留水分を得る。
特性
良好な外観のかたまり。水に容易に溶解する。貯蔵（２週間）後に、黄色から橙色への濃色が生じた。レボシメンダンの分解生成物が検出される。より低いｐＨ値（ｐＨ６．０）において、分解生成物が現れる。
実施例３
配合
レボシメンダン：２５０mg
注射用水中の１０％（w/w） ＴＰＧＳ：１０ｇ
グリシン：５ｇ
注射用水（ＷＦＩ）：ａｄ １００ml
手順
まず、グリシン、ついで、ＴＰＧＳを注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをグリシン／ＴＰＧＳ／水の撹拌溶液に少量ずつ加える。このようにして得られた溶液を０．２２μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 ５mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。
凍結乾燥のために、棚温度（Ｔｓ）を−５０℃に下げ、充填したバイアルを凍結させるために凍結乾燥装置（SMART Lyostar III）の凍結乾燥チャンバに凍結させるために入れた。−５０℃での凍結後、Ｔｓを−２０℃に上げ、−２０℃でアニーリング工程を行い、オストワルド熟成を使用して、より大きい氷結晶を取得し、凍結乾燥補助剤（グリシン）の結晶化が生じる。アニーリング後、棚温度を再度−５０℃に下げて、完全な氷凝固を確保する。
一次乾燥（同乾燥は、氷結晶が直接水蒸気に変わることを意味する）のため、約０．０９mbarの真空又は他の適切な真空範囲（例えば、６０mTorr）を適用し、ついで、棚温度（Ｔｓ）を−１０℃に上げ、数時間維持し、その後、一次乾燥の終了まで、Ｔｓを−５℃に上げ、ついで、１０℃に上げる。同乾燥は、複数の手段により、すなわち、ピラニ真空計圧力装置とキャパシタンス・マノメーター・ゲージとの組み合わせ又は臨界点におけるバイアル中のＴｐ（生成物温度）（無線温度測定、例えば、TEMPRIS（登録商標）又は熱電対による「冷点」）の測定により検出することができる。二次乾燥のために、温度（Ｔｓ）を再度４０℃に上げ、サンプルを、例えば、１５時間更に乾燥させて、１％（w/w） 水以下の標的残留水分を得る。
特性
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。水に容易に溶解する。
実施例４
配合
レボシメンダン：２５０mg
注射用水中の５％（w/w） グリココール酸ナトリウム（ＳＧＣ）：５ｇ
グリシン：５ｇ
注射用水（ＷＦＩ）：ａｄ １００ml
まず、グリシン、ついで、ＳＧＣを注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、溶液の形成後に、レボシメンダンをＳＢＥＣＤ／水の撹拌溶液に少量ずつ加える。このようにして得られた溶液を０．２２μmフィルタにより滅菌ろ過する。バイアル当たりに、ろ過溶液 ５mLを加え、ついで、凍結乾燥させる。ｐＨ調整は行わない。
凍結乾燥のために、棚温度（Ｔｓ）を−５０℃に下げ、充填したバイアルを凍結させるために凍結乾燥装置（SMART Lyostar III）の凍結乾燥チャンバに凍結させるために入れた。−５０℃での凍結後、Ｔｓを−２０℃に上げ、−２０℃でアニーリング工程を行い、オストワルド熟成を使用して、より大きい氷結晶を取得し、凍結乾燥補助剤（グリシン）の結晶化が生じる。アニーリング後、棚温度を再度−５０℃に下げて、完全な氷凝固を確保する。
一次乾燥（同乾燥は、氷結晶が直接水蒸気に変わることを意味する）のため、約０．０９mbarの真空又は他の適切な真空範囲（例えば、６０mTorr）を適用し、ついで、棚温度（Ｔｓ）を−１０℃に上げ、数時間維持し、その後、一次乾燥の終了まで、Ｔｓを−５℃に上げ、ついで、１０℃に上げる。同乾燥は、複数の手段により、すなわち、ピラニ真空計圧力装置とキャパシタンス・マノメーター・ゲージとの組み合わせ又は臨界点におけるバイアル中のＴｐ（生成物温度）（無線温度測定、例えば、TEMPRIS（登録商標）又は熱電対による「冷点」）の測定により検出することができる。二次乾燥のために、温度（Ｔｓ）を再度４０℃に上げ、サンプルを、例えば、１５時間更に乾燥させて、２％（w/w） 水以下の目標残留水分を得る。
特性
得られた生成物の特性は下記のとおりである。良好な外観のかたまり。水に容易に溶解する。
実施例５
レボシメンダン／ＳＢＥＣＤ錯体（可溶性封入、１：１錯体）の安定性試験の効果を、従来技術のヒドロキシルプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−ベータ−ＣＤ）／レボシメンダン錯体（１：１錯体）と比較して、種々の温度で最大３か月間試験した（更に以下の表１及び２）。
種々のｐＨ値及び種々の時点でのレボシメンダン／ＨＰ−ベータ−ＣＤ錯体の安定剤溶液の写真を以下に示す。
種々のｐＨ値及び種々の時点でのレボシメンダン／ＳＢＥＣＤ錯体の安定剤溶液の写真を更に以下に示す。
結果から、生理学的ｐＨにおいて、ＳＢＥＣＤを含む凍結乾燥調製物は、ＨＰ−ベータ−ＣＤを含む凍結乾燥調製物より非常に安定である（以下の表１、２及び３を参照のこと）。
レボシメンダン調製物の化学安定性をＨＰＬＣによる分解生成物ＯＲ−１４２０のモニタリングにより試験した。レボシメンダン調製物を２〜８℃及び４０℃／７５％ｒ．ｈ．で最大３ケ月の期間にわたって保存した。適用された下記分析結果が与えられる。
アッセイ方法、
装置、分析パラメーター及びソフトウェア
サンプル調製、希釈、サンプルバイアル
白色ガラス測定フラスコ、白色ガラススナップキャップバイアル、エッペンドルフ／ブランド容積測定マイクロピペット（エアクッション）、目盛り付きガラスピペット、ＵＰＬＣバイアル
化学物質
ギ酸 ＵＰＬＣ等級
アセトニトリル ＵＰＬＣ等級
Ｈ２０ ＵＰＬＣ等級
メタノール ＵＰＬＣ等級
Ampuwa
レボシメンダン
Acquity UPLC CSH C18 １．７μm ２．１×５０mm
純度法
装置、分析パラメーター及びソフトウェア
サンプル調製、希釈、サンプルバイアル
白色ガラス測定フラスコ、白色ガラススナップキャップバイアル、エッペンドルフ／ブランド容積測定マイクロピペット（エアクッション）、目盛り付きガラスピペット、ＵＰＬＣバイアル
化学物質
ギ酸 ＵＰＬＣ等級
アセトニトリル ＵＰＬＣ等級
Ｈ２０ ＵＰＬＣ等級
メタノール ＵＰＬＣ等級
Ampuwa
レボシメンダン
ＤＢＴＡ
Acquity UPLC CSH C18 １．７μm ２．１×５０mm



Claims (17)

  1. 有効成分としてのレボシメンダンと、スルホ−ブチル−エーテル−ベータ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン及びメチル−ベータ−シクロデキストリン並びにこれらの混合物からなるシクロデキストリン、グリセロールの脂肪酸エステル、アルファ−トコフェロールのポリエチレン誘導体、胆汁酸からなる群より選択される可溶化剤とを含み、ただし、共溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロクサマー又はポリビニルピロリドンの使用が除外されるという条件である、
    医薬組成物。
  2. レボシメンダンが、可溶化型で存在している、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. レボシメンダンが、ミセル化又は錯体化により可溶化されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 可溶化剤が、Ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００のコハク酸塩又は胆汁酸塩であり、好ましくは、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム塩、タウロデオキシコール酸ナトリウム塩及びコール酸ナトリウム又はそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. ミセルが、ポリマーミセル、好ましくは、ポリ（エチレンオキサイド）−ポリ（プロピレンオキサイド）ブロックコポリマーミセル又はダイズホスファチジルコリン／グリココール酸ナトリウムから構成される混合ミセル又はハイブリッドミセルである、請求項３に記載の医薬組成物。
  6. 溶液状、好ましくは、水溶液状である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 可溶化剤の量が、医薬組成物の２〜４５重量％である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 溶液のｐＨが、７．０〜８．０の範囲、好ましくは、７．２〜７．８の範囲、及び更により好ましくは、約７．４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 静脈内適用に適した溶液である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. レボシメンダンを、１〜１５mg/ml 溶液の量、好ましくは、２．５mg/ml 溶液の量で含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物から得ることができる乾燥粉末であり、
    乾燥粉末は、溶解されたレボシメンダンと場合により凍結乾燥に使用される適切な薬学的媒体とを含む溶液を、乾燥させることにより、好ましくは、凍結乾燥させ又は噴霧乾燥させることにより得ることができる、
    乾燥粉末。
  12. 医薬として使用するための、請求項１１に記載の乾燥粉末。
  13. うっ血性心不全又は急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）を処置する方法に使用するための、請求項１１に記載の乾燥粉末。
  14. 乾燥粉末を投与するために、元に戻して静脈内投与に適した溶液にされる、請求項１３に記載の使用のための乾燥粉末。
  15. 元に戻す用の溶媒が、水、好ましくは、７．２〜７．８の範囲のｐＨを有する水又は等張性バッファー系、好ましくは、７．２〜７．４の範囲のｐＨを有する等張性バッファー系である、請求項１３又は１４に記載の使用のための乾燥粉末。
  16. レボシメンダンを１〜１５mg/ml 溶液の量、好ましくは、２．５mg/ml〜１５mg/ml 溶液の量で含む静脈内輸液濃縮物であり、ここで、当該濃縮物を、場合により、７．２〜８．０の範囲のｐＨに調整することができる、請求項１４又は１５に記載の使用のための乾燥粉末。
  17. （ｉ）溶媒中の少なくとも１つの可溶化剤の溶液を提供する工程であって、同溶液は、場合により、４．０〜８．０の範囲のｐＨ、より好ましくは、４．０〜７．０の範囲のｐＨ、及び最も好ましくは、約５．０〜６．０のｐＨに調整される、提供工程と、
    （ｉｉ）レボシメンダンをその溶液に加える工程と、
    （ｉｉｉ）このようにして得られた溶液を滅菌、好ましくは、滅菌ろ過する工程と、
    （ｉｖ）場合により、滅菌溶液を分けて充填し、かつ、該滅菌溶液を乾燥させ、好ましくは、凍結乾燥させ又は噴霧乾燥させる工程とを含む、
    請求項１１に記載の乾燥粉末を製造するための方法。
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