CN101411708B - 稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法 - Google Patents
稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101411708B CN101411708B CN2007101139064A CN200710113906A CN101411708B CN 101411708 B CN101411708 B CN 101411708B CN 2007101139064 A CN2007101139064 A CN 2007101139064A CN 200710113906 A CN200710113906 A CN 200710113906A CN 101411708 B CN101411708 B CN 101411708B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- levosimendan
- solvent
- pharmaceutical composition
- preparation
- filled
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种稳定的左西孟旦药物组合物，该组合物由两室组成，药物室为左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室装有药学上可用的溶剂。其中溶剂可包含药学上可接受的有机溶剂且含有增溶剂，亦可加入药学上可接受的酸。该组合物可用于静脉注射，亦可口服。本发明还涉及该组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
左西孟旦，化学名为(-)-[[4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈，结构式如下：
左西孟旦是由芬兰欧里恩公司研究开发的钙增敏剂类抗急性心衰药物，2000年在瑞典首次上市，后陆续在挪威、芬兰、澳大利亚、西班牙等多个欧洲国家上市，在临床上应用广泛。
左西孟旦难溶于水，且易降解，Pka为6.26，在pH6和pH2的水中的溶解度分别为0.03mg/ml和0.02mg/ml。中国专利文件CN1373665(申请号00812645.3)公开了含有聚乙烯吡咯烷酮和无水乙醇的注射液，目前左西孟旦在临床上也是这种注射液，但该注射液需要低温冷藏(2-8℃)和避光保存，给贮存和运输带来了不便。中国专利文件CN1839842(申请号200610000963.7)虽然有SolutorHS 15，属于聚乙二醇类增溶剂，这与上述专利无实质区别，并未解决实质性问题。因此，为了解决左西孟旦的溶解性和稳定性问题，并能将其制成便于贮存和运输的制剂，人们进行了大量的试验研究。
中国专利文件CN1611219(申请号200310102271.X)、CN1611220(申请号200310102272.4)和CN1626085(申请号200310118504.5)均公开了不同辅料的左西孟旦的冻干剂型，虽然解决了运输和贮存的问题，但这三个专利文件中公开的方案均加入了聚维酮或其它表面活性剂，它们在临床上证明均具有溶血性，给患者带来治疗风险。且冻干剂型需要大型冻干设备，消耗能源较多，使制备成本提高，且生产周期长，污染机率增加。
中国专利文件CN1470238(申请号03112427.5)和CN1689573(申请号200410037667.5)均公开了先通过搅拌或超声等方式制备左西孟旦包合物溶液，然后再将此溶液制备合适的制剂。这两个专利文件中公开的方案制备最终制剂的步骤增多，耗时较长。
鉴于此，开发稳定的，便于贮存和运输，且制备工艺简单的左西孟旦制剂十分必要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种稳定的左西孟旦药物组合物，包括药物有效成分和药学上可用的溶剂，有效成分为左西孟旦或其药学上可接受的盐，其特征在于，该药物组合物由药物室和溶剂室两个室组成，药物室为左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室中溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.01-0.5wt％。
优选的，上述溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.1-0.3％。
上述溶剂中含有药学上可接受的有机溶剂。
上述溶剂中含有增溶剂。
上述溶剂中还含有药学上可接受的酸。
上述有机溶剂为无水乙醇，无水乙醇在溶剂中的量可为任意比例。
优选的，上述增溶剂为羟丙基β环糊精。有效成分中左西孟旦与羟丙基β环糊精的重量比为1∶5-250，优选重量比为1∶10-100，最优选重量比为1∶10-30。
优选的，上述药学上可接受的酸为有机酸；所述有机酸优选为柠檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。所述有机酸在溶剂中的含量为0.005-2wt％，优选0.01-1wt％。
本发明所述药物组合物是适于静脉给药或口服给药的剂型。如注射剂或口服剂。
本发明所述左西孟旦药物组合物的制备方法，包括药物室的制备和溶剂室的制备，步骤如下：
(1)药物室的制备：精密称取左西孟旦或其药学上可接受的盐，按量分装入药瓶加盖胶塞，压铝盖；
(2)溶剂室的制备：将增溶剂按重量比例加入溶剂中溶解，或者再按重量比例加入有机酸，搅拌至溶液澄清；用常规方法将上述澄清溶液过滤除菌，按量分装至药瓶中；将药瓶加盖胶塞，压铝盖。
当剂型为静脉注射剂时，关于制备方法中的特别说明如下：
(1)药物室的制备过程中，使用的是左西孟旦或其药学上可接受盐的无菌粉，并进行无菌操作，分装至药瓶中；
(2)溶剂室的制备过程中，在澄清溶液过滤除菌后还需要进行除热原处理，再分装至药瓶中。
本发明方法制备的左西孟旦药物组合物的药物室与溶剂室放在一个包装盒中。所说的药物室与溶剂室通常是医用西林瓶。药物室含量通常以左西孟旦计，每瓶的量可以为6.25-25mg，溶剂室的量可以为5-20ml。
本发明的左西孟旦药物组合物如为注射剂，在临床上使用前，将一支溶剂注入一瓶左西孟旦或其药学上可接受的盐的无菌粉中，振摇溶解即可，静脉给药。静脉应用时先以12～24μg/Kg的剂量1次静脉推注(在10min内推注完)，再以0.4μg/Kg/min的速度持续静脉滴注。临床最大给药量为25mg左西孟旦。如为口服制剂，将一支溶剂注入一瓶左西孟旦或其药学上可接受的盐，振摇溶解即可口服。
本发明制得的左西孟旦药物组合物产品稳定性较好，有效活性成分不易降解，特别减少药品储存期降解产物，提高产品的疗效、减少毒副作用。
本发明所述左西孟旦药物组合物可以在室温条件下长久放置，便于贮存。
本发明所述左西孟旦药物组合物运输方便，制备工艺简单，有利于工业化生产。
为进一步体现本发明所述左西孟旦药物组合物的稳定性，下面以实验列表方式对本发明的有益效果作进一步详细介绍：
用本发明方法制得的左西孟旦药物组合物实施例1与CN1373665(申请号00812645.3)专利文件制得的注射液稳定性考察比较结果见表1，与输液配伍后的稳定性考察比较结果见表2。
表1：本发明左西孟旦组合物实施例1与CN00812645.3专利文件注射液的稳定性考察情况表
| 贮藏温度 | 时间(月) | 性状 | 澄清度 | 有关物质％ | 含量％ | ||||
| 本发明组合物 | 对比注射液 | 本发明组合物 | 对比注射液 | 本发明组合物 | 对比注射液 | 本发明组合物 | 对比注射液 | ||
| 2-8℃ | 01 | 黄色粉末黄色粉末 | 黄色澄明液体黄色澄明液体 | 澄清澄清 | 澄清澄清 | 0.160.28 | 0.220.36 | 100.3101.2 | 99.899.7 |
| 25℃ | 016 | 黄色粉末黄色粉末黄色粉末 | 黄色澄明液体黄色澄明液体橙黄色澄明液体 | 澄清澄清澄清 | 澄清澄清澄清 | 0.160.380.45 | 0.221.547.88 | 100.3100.599.8 | 99.897.992.1 |
| 60℃ | 010天1 | 黄色粉末黄色粉末黄色粉末 | 黄色澄明液体橙黄色澄明液体橙黄色澄明液体 | 澄清澄清澄清 | 澄清澄清澄清 | 0.160.290.65 | 0.222.8815.23 | 100.399.72100.8 | 99.898.285.7 |
结果表明：本发明左西孟旦药物组合物与对比专利处方相比，冷藏放置时，两种制剂的稳定性均较好，无明显差别；但在25℃和60℃放置时，本发明左西孟旦药物组合物的稳定性明显优于对比处方，且60℃放置30天时有关物质仍合格，说明本发明左西孟旦药物组合物的稳定性优于对比专利。
表2：本发明左西孟旦组合物实施例1与输液配伍后和CN00812645.3专利处方药物与输液配伍后稳定性考察情况表
| 溶液种类 | 时间(小时) | 颜色 | 澄清度 | 有关物质％ |
| 本发明组合物与5％葡萄糖注射液 | 03691215182124 | 淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体 | 澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清 | 0.480.50.640.730.810.860.510.820.88 |
| 03 | 淡黄色液体淡黄色液体 | 澄清澄清 | 0.70.71 |
| 691215182124 | 淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体 | 澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清 | 0.770.820.870.870.860.850.92 |
| CN00812645.3与5％葡萄糖注射液 | 03691215182124 | 淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体淡黄色液体 | 澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清 | 0.690.550.750.80.810.860.870.950.86 |
结果表明：将本发明左西孟旦组合物和5％葡萄糖注射液24h配伍的稳定性与CN00812645.3专利处方相似，能够保证临床用药安全。
具体实施方式
以下实施例将进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1
精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精250g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例2
精密称取左西孟旦无菌粉6.25g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支6.25mg；称取羟丙基倍他环糊精150g，在搅拌下加入到2000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至2500ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支2.5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例3
精密称取左西孟旦无菌粉25g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支25g；称取羟丙基倍他环糊精650g，在搅拌下加入到11000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至12000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支12ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例4
精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精100g、柠檬酸10g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例5
精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精1000g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例6
精密称取左西孟旦无菌粉6.25g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支6.25mg；称取羟丙基倍他环糊精200g，在搅拌下加入到2000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至2500ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支2.5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例7
精密称取左西孟旦无菌粉25g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支25mg；称取羟丙基倍他环糊精500g，在搅拌下加入到9000ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至10000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支10ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例8
精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精2500g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述原粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例9
精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精3125g，在搅拌下加入到4500ml无水乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例10
精密称取左西孟旦原粉25g(按1000支计算)，分装至15ml西林瓶中，每支25mg；称取羟丙基倍他环糊精2500g，在搅拌下加入到9000ml 50％乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至10000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.45um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支10ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例11
精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精3500g、柠檬酸10g，在搅拌下加入到4500ml蒸馏水中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.45um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例12
精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精2000g、柠檬酸10g，在搅拌下加入到4500ml 25％乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.45um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例13
精密称取左西孟旦原粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精500g，在搅拌下加入到4500ml 75％乙醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述粉剂和溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
实施例14
精密称取左西孟旦无菌粉12.5g(按1000支计算)，分装至7ml西林瓶中，每支12.5mg；称取羟丙基倍他环糊精250g，在搅拌下加入到4500ml丙二醇中，继续搅拌至溶液澄清，定容至5000ml；加入0.05％活性炭吸附15min，脱炭过滤，用0.22um的微孔滤膜除菌过滤后分装至西林瓶中，每支5ml。将上述无菌粉和注射用溶剂的西林瓶加盖胶塞，压铝盖，包装即得。
Claims (5)
1.一种稳定的左西孟旦药物组合物，包括药物有效成分和药学上可用的溶剂，其特征在于，该药物组合物由药物室和溶剂室两个室组成，药物室为有效成分左西孟旦或其药学上可接受的盐，溶剂室中溶剂为无水乙醇、增溶剂羟丙基β环糊精和药学上可接受的有机酸，溶剂室中溶剂的量能使有效成分中的左西孟旦浓度为0.1-0.3wt％；
所述有机酸在溶剂中的含量为0.005-2wt％；有效成分左西孟旦与羟丙基β环糊精的重量比为1∶10-30。
2.根据权利要求1所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述有机酸选自柠檬酸、乳酸、酒石酸或醋酸。
3.根据权利要求1所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述有机酸在溶剂中的含量为0.01-1wt％。
4.根据权利要求1所述左西孟旦药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是适于静脉给药或口服给药的剂型。
5.权利要求1～4任一种所述左西孟旦药物组合物的制备方法，包括药物室的制备和溶剂室的制备，步骤如下：
(1)药物室的制备：精密称取左西孟旦或其药学上可接受的盐，按量分装入药瓶加盖胶塞，压铝盖；
(2)溶剂室的制备：将增溶剂按重量比例加入无水乙醇中溶解，再按重量比例加入有机酸，搅拌至溶液澄清；用常规方法将上述澄清溶液过滤除菌，按量分装至药瓶中；将药瓶加盖胶塞，压铝盖。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101139064A CN101411708B (zh) | 2007-10-17 | 2007-10-17 | 稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101139064A CN101411708B (zh) | 2007-10-17 | 2007-10-17 | 稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101411708A CN101411708A (zh) | 2009-04-22 |
| CN101411708B true CN101411708B (zh) | 2010-12-22 |
Family
ID=40592588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007101139064A Active CN101411708B (zh) | 2007-10-17 | 2007-10-17 | 稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101411708B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ME03761B (me) | 2015-11-06 | 2021-01-20 | Carinopharm Gmbh | Poboljšane formulacije levosimendana za intravensku primjenu u vidu infuzije ili injekcije i koncentrata za infuziju |
| CN111514147B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-09-17 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1470238A (zh) * | 2003-06-18 | 2004-01-28 | 王景成 | 左西孟旦制剂及其制备方法 |
| CN1689573A (zh) * | 2004-04-29 | 2005-11-02 | 王思清 | 左西孟旦－β环糊精包含物制剂 |
-
2007
- 2007-10-17 CN CN2007101139064A patent/CN101411708B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1470238A (zh) * | 2003-06-18 | 2004-01-28 | 王景成 | 左西孟旦制剂及其制备方法 |
| CN1689573A (zh) * | 2004-04-29 | 2005-11-02 | 王思清 | 左西孟旦－β环糊精包含物制剂 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 屠锡德.药剂学 3.人民卫生出版社,2002,417. |
| 屠锡德.药剂学 3.人民卫生出版社,2002,417. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101411708A (zh) | 2009-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100411624C (zh) | 包含甲硝唑的含水组合物 | |
| CN1332662C (zh) | 左旋奥硝唑的静脉给药制剂及其制备方法 | |
| US11607399B2 (en) | Pharmaceutical formulation for histone deacetylase inhibitors | |
| NO336427B1 (no) | Farmasøytisk sammensetning av vinflunin som er ment for parenteral administrering, fremstillingsmåte og anvendelse derav | |
| KR101716215B1 (ko) | 즉시 주입가능한 젬시타빈 용액 | |
| CN101606934A (zh) | 盐酸苯达莫司汀组合物 | |
| CN105999279A (zh) | 一种含丁苯酞与助溶剂的药物组合物 | |
| CN101584668A (zh) | 盐酸苯达莫司汀冻干粉针剂 | |
| CN104507467B (zh) | 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂 | |
| CN103079559A (zh) | 包含胺碘酮及其盐的制剂及其制造和使用方法 | |
| CN102335123A (zh) | 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺 | |
| CN101411708B (zh) | 稳定的左西孟旦药物组合物及其制备方法 | |
| CN1833642A (zh) | 托拉塞米冻干制剂及制备方法 | |
| CN105688220A (zh) | 一种含丁苯酞与新型增溶剂的药物组合物 | |
| CN112402371B (zh) | 一种瑞德西韦注射液及其制备方法 | |
| CN101961311A (zh) | 一种5α-雄甾(烷)-3β,5,6β-三醇注射剂及其制备方法 | |
| CN106943346B (zh) | 甲地高辛液体制剂、其制备方法及其用途 | |
| CN108261398A (zh) | 一种含有左西孟旦的供注射用药物制剂及其制备方法 | |
| CN101125125A (zh) | 马来酸甲麦角新碱粉针剂及其制备方法 | |
| JP7254101B2 (ja) | 複数回使用のトラセミド組成物 | |
| CN104940135A (zh) | 一种氟康唑注射液及其制备方法 | |
| CN103976959B (zh) | 利福平冻干粉针及其制备工艺 | |
| CN106619541A (zh) | 艾沙康唑鎓硫酸盐冻干粉针剂及制备方法 | |
| CN101152174B (zh) | 一种稳定的利福霉素钠注射液的处方及制备方法 | |
| CN103735522B (zh) | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |