CN1689573A - 左西孟旦－β环糊精包含物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗心衰药物左西孟旦－β环糊精或其衍生物的包含物制剂，该制剂以钙敏性正性肌力药左西孟旦为主分子、β环糊精或其衍生物如：羟丙基β环糊精为客分子的包含物的制备。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗心衰药物-β环糊精包含物制剂，特别是钙敏性正性肌力药左西孟旦为主分子、羟丙基β环糊精为客分子的包含物的制备。
技术背景：
左西孟旦，化学名[(4-(1，4，5，6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基)亚肼基]丙二腈，其结构式如下：
左西孟旦为钙增敏性心肌正性肌力药物，主要用于充血性心衰的治疗。其制备方法见于EP56556B1、WO97/35841、WO01/19334、WO98/01111、CN1470238A。左西孟旦为黄色粉末状结晶，微溶于水，pKa为6.26，于磷酸缓冲液(pH7.4)中溶解度为0.4mg/ml，于pH6和pH2水中溶解度分别为0.03mg/ml和0.02mg/ml；水中难溶且易降解。已上市的左西孟旦制剂为左西孟旦-KollidonPF12注射剂，但是，中国药典2000版未收载非血管用辅料KollidonPF12，有报道认为，KollidonPF12作增溶稳定剂效果不好。
发明内容：
本发明采用β环糊精或其衍生物与左西孟旦形成包合物，用乙醇作为注射用溶剂，取得了使左西孟旦稳定性好，溶解性强的效果。
本发明提供一种新的左西孟旦注射剂及其制备方法。
本发明还提供增加左西孟旦溶解度的方法。
本发明的注射剂含有有效量的左西孟旦，β环糊精或其衍生物，可注射用乙醇，必要时还可加入赋型剂和PH调节剂。
使用环糊精或其衍生物对左西孟旦进行包合，以使左西孟旦易溶。如使用β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。优选的是使用羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin；简称：HP-β-CD或HPB)。羟丙基-β-环糊精为安全、无毒、稳定的血管及非血管用药用辅料。
本发明的注射剂，左西孟旦和β-环糊精或其衍生物形成包合物，其中左西孟旦与β-环糊精或其衍生物的重量比为1∶1～1∶100。优选的左西孟旦与环糊精或其衍生物的重量比为1∶5～1∶30。摩尔比可以是1∶10，优选为1∶5。上述包合物可做为注射液、粉针或输液的原料。所说的注射剂可以是“1-20ml小容量注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、或加入“葡萄糖输液、氯化钠输液、木糖醇输液”、“静脉乳剂”、“注射液”中，所说的“冻干粉针”是左西孟旦β-环糊精或其衍生物形成包合物的溶液中加入适当赋型剂，如甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、氯化钠、木糖醇等，通过冷冻干燥而得。所说的“无菌粉针”是在左西孟旦β-环糊精或其衍生物形成包合物的溶液中加入适当赋型剂，如PH调节剂、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、氯化钠、木糖醇等，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得。
本发明还提供本发明的注射剂的制备方法，对于上述使用β-环糊精或其衍生物进行包合的本发明注射剂的制备，包括以下步骤：
a)将β-环糊精或其衍生物置于乙醇中，搅拌溶解后，再加入左西孟旦室温搅拌使溶，得左西孟旦β-环糊精或其衍生物包合物溶液，
b)所得溶液需要时可加入PH调节剂、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、木糖醇、注射用乙醇作为赋型剂并使之溶解，
c)必要时将步骤b或步骤c得到的溶液经真空干燥或喷雾干燥，得左西孟旦β-糊精或其衍生物包合物注射粉，
d)分装。
本发明的注射剂，每单位制剂中含有1-100mg左西孟旦，优选的是1-10mg，更优选的是2-5mg。
本发明的注射剂，所述注射用溶剂为注射用乙醇，优选的为无水乙醇。
本发明的注射剂，必要时加入PH调节剂，所述PH调节剂选自酸性物质，如盐酸、枸橼酸、醋酸、磷酸等，优选为枸橼酸。
本发明以左西孟旦作主分子、β环糊精或其衍生物作客分子，对客分子羟丙基β环糊精对主分子左西孟旦的增溶效果进行了如下实验：具体步骤为：按摩尔比取左西孟旦和羟丙基β环糊精(HPβCD)溶于注射用无水乙醇中，以枸椽酸/碳酸铵作PH调节剂，考察羟丙基β环糊精在不同pH下对左西孟旦的增溶效果，结果见图1。从结果可以看出，左西孟旦的溶解性与溶液pH、羟丙基β环糊精量相关。
左西孟旦-羟丙基β环糊精增溶效果验证：
按左西孟旦-羟丙基β环糊精一定摩尔比制备其乙醇溶液，置真空干燥下至干，得淡黄色粉末；将一定量粉末分别加入乙醇、水中，即成溶液；将上述溶液置冰箱冷冻过液，其乙醇溶液无析出，其水溶液室温放置至熔化，无沉淀析出。结果表明，羟丙基β环糊精对左西孟旦进行了包合。
制备的左西孟旦-羟丙基β环糊精乙醇液、左西孟旦-KollidonPF12乙醇液、左西孟旦-羟丙基β环糊精水溶液进行稳定性比较，结果见表1：
表1左西孟旦-羟丙基β环糊精乙醇液、左西孟旦-KollidonPF12乙醇液、左西孟旦-羟丙基β环糊精水溶液进行稳定性比较
| 室温放置时间(天) | 有关物质(％) | ||
| 071421 | 左西孟旦-HPβCD乙醇0.170.170.190.20 | 左西孟旦-KollidonPF12乙醇0.340.360.440.58 | 左西孟旦-HPβCD水溶液0.241.233.786.32 |
有关物质的测定是指左西孟旦中的杂质含量的测定，表中结果表明本发明的左西孟旦-羟丙基β环糊精乙醇液稳定性明显提高。
通过对本发明的左西孟旦-羟丙基β环糊精包合物制成的注射剂进行药理药效、毒理、稳定性和制剂的适应性实验，本发明的注射剂安全、稳定、有效、操作简单。
图1为：羟丙基β环糊精(HPβCD)对左西孟旦的增溶效果图，阴影为左西孟旦溶解区。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
左西孟旦2.5mg/ml，羟丙基β环糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解得注射用溶液。
实施例2
左西孟旦2.5mg/ml，羟丙基β环糊精50mg/ml，枸椽酸2mg/ml，注射用乙醇5ml溶解得注射用溶液。
实施例3
左西孟旦2.5mg/ml，羟丙基β环糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解、过滤、真空干燥得左西孟旦-羟丙基β环糊精包合物干粉。
实施例4
左西孟旦2.5mg/ml，羟丙基β环糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解、过滤、真空干燥粉末与一定量注射用甘露醇混合得左西孟旦-羟丙基β环糊精-甘露醇混粉。
实施例5
左西孟旦2.5mg/ml，羟丙基β环糊精50mg/ml，注射用乙醇5ml溶解、过滤、真空干燥粉末溶于一定浓度甘露醇水溶液中，过滤、冷冻干燥后得左西孟旦-羟丙基β环糊精-甘露醇混粉。
Claims (10)
1.一种注射剂，其特征在于，含有左西孟旦和β环糊精或其衍生物的包合物。
2.权利要求1的注射剂，其特征在于，所述β环糊精衍生物是羟丙基β环糊精。
3.权利要求1的注射剂，左西孟旦和-β环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶10。
4.权利要求1的注射剂，左西孟旦和-β环糊精或其衍生物的摩尔比为1∶5。
5.权利要求1的注射剂，其中还含有药物可接受的载体。
6.权利要求5的注射剂，所述药物可接受的载体选自，PH调节剂、甘露醇、乳糖、右旋糖苷、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、木糖醇、注射用乙醇。
7.权利要求6的注射剂，所述PH调节剂选自盐酸、枸橼酸、醋酸、磷酸。
8.权利要求6的注射剂，所述注射用乙醇为注射用无水乙醇。
9.权利要求6的注射剂，单位制剂中含有1-100mg左西孟旦，1-1000mgβ环糊精或其衍生物，其余为药物可接受的载体。
10.权利要求1的注射剂的制备方法，其特征在于，将β-环糊精或其衍生物置于乙醇中，搅拌溶解后，加入左西孟旦，室温搅拌，得左西孟旦β-环糊精或其衍生物包合物，再用注射用无水乙醇为溶剂，通过常规技术制成注射剂。
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