CN102319212A

CN102319212A - 一种丁酸氯维地平结构脂肪乳及其制备方法

Info

Publication number: CN102319212A
Application number: CN201110255936A
Authority: CN
Inventors: 宋华先; 王娟; 肖红梅; 马红萍; 孙欣; 黄海; 秦玉霞
Original assignee: LIAONING ZHONGHAIKANG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Liaoning Zhonghai Biological Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2011-09-01
Filing date: 2011-09-01
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2031-09-01
Also published as: CN102319212B

Abstract

本发明涉及一种丁酸氯维地平结构脂肪乳，包含丁酸氯维地平，结构甘油三酯，乳化剂，等张剂，pH调节剂和注射用水，其中丁酸氯维地平重量体积百分比为0.05～0.1％(w/v)，所述结构甘油三酯的重量体积百分比为5～30％(w/v)，所述乳化剂的重量体积百分比为1.0～2.0％(w/v)，所述等张剂的重量体积百分比为1.0～5.0％(w/v)。

Description

一种丁酸氯维地平结构脂肪乳及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种丁酸氯维地平结构脂肪乳及其制备方法。

背景技术

在心脑外科手术过程中，要求迅速和安全的降低血压到预定的水平并保持预先确定的时间，然后迅速地再使血压恢复正常。目前用于上述适应症的药物主要有硝普钠、硝酸甘油和尼卡地平。但都不能真正有效的控制血压。硝普钠的主要缺点是具有氰化物中毒的危险，其次对患有冠状动脉疾病患者局部心肌血流的影响。硝酸甘油也是十分短效的，但是作用太低，需要在很高剂量下使用，容易引起心脏输出的减弱。尼卡地平是二氢吡啶类的钙拮抗剂，具有高的血管选择性，但该类化合物作用持续的时间太长。

氯维地平(Clevidipine)属于二氢吡啶衍生物，是一种超短效的静脉注射用钙通道阻断剂。曾由阿斯利康公司作为围手术期出现高血压短期控制药物进行开发，但开发曾一度中止。2002年Medicines公司从阿斯利康公司获得了该产品的授权，并于2008年8月1日经美国FDA批准在美国上市。氯维地平具有高度的血管及心肌选择性，在体内迅速代谢为非活性物质。其起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。在近10年中，尚无静脉注射的抗高血压新药上市。氯维地平是新一代静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。凭藉急救室、手术室和监护室所得数据，氯维地平向医通提供了降血压重要的新观点。新近临床实践发现，控制血压紧急升高和降低不良反应出现的危险性间存在着重要的相关性。

丁酸氯维地平的化学名称为(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，其分子式为C₂₁H₂₃Cl₂NO₆，分子量为456.3，结构式为：

目前已上市的丁酸氯维地平注射液中采用的辅料为精制大豆油、精制卵磷脂、浓甘油、氢氧化钠、注射用水。

目前已上市的丁酸氯维地平注射液中采用的大豆油为长链甘油三酯(LCT)，长链甘油三酯在血中脂解成长链脂肪酸，长链脂肪酸不溶于水，需要依赖于蛋白结合后进入细胞，进入细胞内的长链脂肪酸需在胞浆内活化，即经线粒体或内质网外膜上的脂肪酸硫基酶活化成相应的脂酰辅酶A，再经线粒体内膜上的肉毒碱脂酰转移酶的作用，方能进入线粒体内进行β氧化。因此，长链甘油三酯容易被肝、脾、肺等脏器的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能。中链甘油三酯(MCT)在代谢上不同于长链甘油三酯，中链甘油三酯与脂蛋白酶亲和力高而且迅速，易在血液中被脂蛋白酶降解成中链脂肪酸，水溶性的中链脂肪酸易进入线粒体内，在线粒体内直接乙酰化成脂酰辅酶A后进行β氧化，其氧化快速，完全，不易被肝、脾、肺等脏器的网状内皮细胞所吞噬、沉积而危害免疫功能。因此，有必要加入中链甘油三酯来减少长链甘油三酯带来的安全性隐患。

而根据文献报道，中链甘油三酯在体内代谢生成辛酸盐，从而导致中枢神经系统作用，如嗜睡、恶心、困倦等，参见Cotter et al.，Am.J.Clin.Nutr.50：794-800(1989)；Miles etal.，Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 15：37-41(1991)；Traul et al.，FoodChem.Toxicol.38：79-98(2000).因此，有必要加入长链脂肪酸加以改善。其作用机理是长链脂肪酸以更高的结合效率竞争关键的辛酸盐途径酶。

专利申请201010555377.5公开了一种丁酸氯维地平中长链脂肪乳，其采用长链甘油三酯和中链甘油三酯以1∶1重量比混合的方式，在一定程度上改善了上述不良反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种丁酸氯维地平结构脂肪乳及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种丁酸氯维地平结构脂肪乳，包含丁酸氯维地平，结构甘油三酯，乳化剂，等张剂，pH调节剂和注射用水，其中所述的丁酸氯维地平重量体积百分比为0.05～0.1％(w/v)，所述结构甘油三酯的重量体积百分比为5～30％(w/v)，所述乳化剂的重量体积百分比为1.0～2.0％(w/v)，所述等张剂的重量体积百分比为1.0～5.0％(w/v)。

本发明所述“结构甘油三酯”是将一定比例的长链甘油三酯(LCT)和中链甘油三酯(MCT)混合后，在一定的条件下，进行水解和酯化反应所形成的混合物，其产物中中长链甘油三酯的含量在75％(w/w)以上。优选为，中长链甘油三酯的含量为75～80％(w/w)，中链甘油三酯含量为5～15％(w/w)，长链甘油三酯的含量为10～20％(w/w)。

本发明所述的中长链甘油三酯指甘油所结合的三分子脂肪酸，既有长链的脂肪酸(LCFA)，也有中链的脂肪酸(MCFA)，LCFA和MCFA呈随机分布。

本发明所述长链甘油三酯，是指长度大于12个直链碳原子的脂肪酸的甘油三酯组合物，它们的共同来源是植物油，如大豆油，其通常含有55～60％亚油酸(9.12-十八碳二烯酸)，22％油酸(顺-9十八碳烯酸)和少量棕榈酸(十六碳)和硬脂酸(十八碳)。

本发明所述中链甘油三酯(MCT)，是指含有长度为8～12个直链碳原子，优选长度为8～10个碳原子的脂肪酸的甘油三酯组合物。例如欧洲药典中中链甘油三酯Miglyol812N，大致包含50～65％辛酸(8个碳原子)和30～45％癸酸(10个碳原子)。也可以存在己酸(6个碳原子)，最高可达约2％。中链甘油三酯的来源包括椰子油、棕榈仁油及黄油。

本发明所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合，优选为大豆磷脂或蛋黄卵磷脂或其组合，其中磷脂酰胆碱的含量为80％(w/w)以上。

本发明所述等张剂选自甘油，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。

本发明提供一种丁酸氯维地平结构脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：

(1)油相的制备：结构甘油三酯，分别加入乳化剂和丁酸氯维地平，搅拌使其溶解，作为油相；

(2)水相的制备：将等张剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；

(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；

(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至6.0～8.0，高压匀化，得精乳；

(5)灭菌；

其中，所述步骤(1)至(5)均在氮气保护下操作。所述步骤(1)至(3)的制备温度为60～90℃，优选为70～80℃，最优选为75℃；所述步骤(3)的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm；所述步骤(4)的高压匀化压力为600～2000bar，优选为800～1400bar，匀化次数3～6次，温度30℃以下，优选为15～30℃；所述步骤(5)的灭菌方式可选自过滤除菌或高温灭菌。

所述pH调节剂可选自磷酸氢二钠、枸橼酸、氢氧化钠、盐酸或其组合。

本发明所制备的丁酸氯维地平结构脂肪乳很好地解决了现有技术中存在的问题，取得了很好的技术效果：与丁酸氯维地平长链脂肪乳相比，结构脂肪乳能被机体迅速代谢，减少血

脂的升高，从而满足分解代谢患者(尤其是肝功能不全、高胆红素血症以及黄疸等某些特殊

患者)的使用；与丁酸氯维地平中链脂肪乳或丁酸氯维地平中长链脂肪乳相比，辛酸酯的含

量较低，减少了可能产生的毒性反应。

另外，出乎意料地发现，结构脂肪乳的质量指标明显优于长链脂肪乳、中链脂肪乳以及中长链脂肪乳，相同制备条件下所得的粒径更小，且灭菌前后几乎无变化。

具体实施例

实施例1

处方

工艺：

(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；

(2)油相的制备：将精制大豆油加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入丁酸氯维地平，搅拌使其溶解；

(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度75℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间15分钟，形成初乳；

(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值6.0～8.0；

(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化4次，压力1000bar，温度控制30℃以下；

(6)灌封灭菌：即得丁酸氯维地平注射液；

其中，所述步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。

实施例2

处方

工艺：

(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；

(6)灌封灭菌：即得丁酸氯维地平注射液；

其中，所述步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。

实施例3

处方：

工艺：

(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；

(2)油相的制备：将精制大豆油和中链甘油三酯加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入丁酸氯维地平，搅拌使其溶解；

(4)pH值调节：将步骤(3)初乳快速降温至30℃以下，用氢氧化钠调节pH值4.5～6.5；

(6)灌封灭菌，即得丁酸氯维地平注射液；

其中所述步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。

实施例4

处方

工艺：

(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至75℃，备用；

(2)油相的制备：将结构甘油三酯加热至75℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入丁酸氯维地平，搅拌使其溶解；

(6)灌封灭菌：即得丁酸氯维地平注射液；

其中，所述步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。

实施例5对家兔血清甘油三酯及辛酸酯的影响

取健康雄性日本长耳家兔24只，体重2.0～2.5Kg，随机分为四组，每组6只，第1组给予实施例1脂肪乳，第2组给予实施例2脂肪乳，第3组给予实施例3脂肪乳，第4组给予

实施例4脂肪乳，给药速度为18μg·Kg^-1·min^-1。

给药方式为家兔经耳缘静脉穿刺置管，见留置针内有回血且推注少量生理盐水无阻力，说明置管成功，置管成功后用缝针固定穿刺针，静脉恒速输注。与输注前(T₀)、输注后1小时(T₁)，3小时(T₂)、6小时(T₃)个时间点抽取静脉血2ml，离心(rpm)分离血清，进行甘油三酯及辛酸酯检测。甘油三酯采用GPO-PAP酶法检测，辛酸酯采用气相色谱法检测。检测结果见下表1、表2.

表1家兔血清甘油三酯浓度变化(mmol/L，

n＝6)

组别	例数	T₀	T₁	T₂	T₃
						1	6	1.50±0.03	8.85±0.92	17.76±1.25	24.66±1.32
2	6	1.40±0.21	7.05±0.53	12.07±1.7	16.26±1.31
						3	6	1.23±0.05	7.25±0.62	15.68±1.35	21.01±1.24
4	6	1.55±0.15	8.05±0.81	16.12±1.43	21.86±1.57

结果表明，在6小时时，第2组的甘油三酯与第1组和第3组具有明显差异(P＜0.05)，说明第2组的脂肪乳的血脂清除速率最快，第1组最慢，第4组与第三组没有显著差异。

表2家兔血清辛酸酯浓度变化(mmol/L，

n＝6)

组别	例数	T₀	T₁	T₂	T₃
						1	6	-	-	-	-
2	6	0.40±0.21	0.75±0.23	1.07±0.16	1.26±0.37
						3	6	0.15±0.11	0.35±0.17	0.58±0.33	0.55±0.24
4	6	0.11±0.10	0.23±0.15	0.39±0.16	0.41±0.21

结果表明，第4组可以显著减少血液中辛酸酯的产生。

实施例6质量比较

对实施例1～4分别进行121℃，15分钟灭菌，考察灭菌前后药物的含量变化及粒径变化，结果表明，实施例4制备的脂肪乳的质量优于实施例1和2。

实施例7

处方：

工艺：

(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至60℃，备用；

(2)油相的制备：将精制结构甘油三酯加热至60℃，分别加入蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱含量80％以上)溶解，加入丁酸氯维地平，搅拌使其溶解；

(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度60℃，高速剪切分散，剪切速度5000rpm，时间30分钟，形成初乳；

(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1400bar，温度控制30℃以下；

(6)灌封，灭菌，即得丁酸氯维地平注射液；

其中，所述步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。

实施例8

处方：

工艺：

(1)水相的制备：将甘油加入水中溶解，加热至90℃，备用；

(2)油相的制备：将结构甘油三酯加热至90℃，分别加入大豆磷脂溶解，加入丁酸氯维地平，搅拌使其溶解；

(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度90℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间10分钟，形成初乳；

(5)高压匀化：将步骤(4)初乳经微射流仪高压匀化6次，压力600～1200bar，温度控制30℃以下；

(6)灌封灭菌，即得丁酸氯维地平注射液；

其中，所述步骤(1)至(6)均在氮气保护下操作。

Claims

1.一种丁酸氯维地平结构脂肪乳，其特征在于，包含丁酸氯维地平，结构甘油三酯，乳化剂，等张剂，pH调节剂和注射用水。

2.根据权利要求1所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳，其特征在于，所述的丁酸氯维地平重量体积百分比为0.05～0.1％(w/v)，所述结构甘油三酯的重量体积百分比为5～30％(w/v)，所述乳化剂的重量体积百分比为1.0～2.0％(w/v)，所述等张剂的重量体积百分比为1.0～5.0％(w/v)。

3.根据权利要求2所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳，其特征在于，所述结构甘油三酯中含有中长链甘油三酯、长链甘油三酯和中链甘油三酯，中长链甘油三酯的含量在75％(w/w)以上。

4.根据权利要求3所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳，其特征在于，所述中长链甘油三酯的含量为75～80％(w/w)，中链甘油三酯含量为5～15％(w/w)，长链甘油三酯的含量为10～20％(w/w)。

5.根据权利要求2所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳，其特征在于，所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、精制蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺或其组合。

6.根据权利要求2所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳，其特征在于，所述等张剂选自甘油，山梨醇，木糖醇，葡萄糖，氯化钠或其组合。

7.根据权利要求1至6中任一项所述丁酸氯维地平结构脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：

(5)灭菌；

其中，所述步骤(1)至(5)均在氮气保护下操作。

8.根据权利要求7所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)至(3)的制备温度为60～90℃，所述步骤(4)的温度在30℃以下。

9.根据权利要求7所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm。

10.根据权利要求7所述的丁酸氯维地平结构脂肪乳的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～6次。