CN108078928A - 一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液及其制备方法，其包括氟比洛芬酯、结构型甘油三酯、乳化剂、卵磷脂、磷酸氢二钠、甘油、枸橼酸和注射用水。本发明注射液消炎镇痛药效显著，毒副作用较低，稳定性好。

Description

一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药制剂技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯，其化学名称为：(±)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯
其结构式为：
分子式：C19H19FO4
分子量：330.35
化学性质：无色至微黄色透明油状物，略臭，味苦。和甲醇、乙醇或丙酮混溶，不溶于水。
氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，为非甾体类靶向镇痛药。药理作用为通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。它可用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯不溶于水，因此需制成适合静脉注射的液体乳剂。氟比洛芬酯制备成脂肪乳起效迅速，持续时间长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。优点在于无中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。
目前上市乳剂的处方，载体均采用大豆油(长链甘油三酯)，但长链甘油三酯(LCT)容易导致高甘油三酯血症，肝脏脂肪代谢的负担较重，尤其不适合酯代谢障碍的病人。使用中链甘油三酯(MCT)和长链甘油三酯的混合物作为载体虽然可有效降低单纯使用长链甘油三酯的缺点，但严格来说，物理混合的MCT和LCT含有两种不同的脂类，会相互干扰各自的代谢，且中链脂肪酸不是必需脂肪酸，大量摄入后容易导致酮体过量中毒。同时，脂肪乳注射液作为一种亚微乳注射液，是一种热力学不稳定体系，随着存储时间变长和存储条件变化，通常会表现出乳滴粒径增大、絮凝等现象，影响正常使用。
因此，针对上述技术问题，有必要提供一种存储稳定、毒性较低的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液。
发明内容
本发明开发了使用结构型甘油三酯作为载体的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，克服了现有技术的缺陷，提供了一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液及其制备方法。
本发明所述技术问题由以下技术方案实现：一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，该注射液中含有氟比洛芬酯、结构型甘油三酯、乳化剂、渗透压调节剂、缓冲盐、pH调节剂和注射用水；
优选地，所述注射液中各组分的重量体积比(w/v)如下：氟比洛芬酯0.1～5％、结构型甘油三酯10～20％、乳化剂1～4％、渗透压调节剂1～5％、缓冲盐0.01～0.2％，其余为注射用水；
优选地，所述注射液中各组分的重量体积比(w/v)如下：氟比洛芬酯2％、结构型甘油三酯10％、乳化剂1.2％、渗透压调节剂2.25％、缓冲盐0.05％，其余为注射用水。
优选地，所述结构型甘油三酯中含有混合链甘油三酯、长链甘油三酯和中链甘油三酯，混合链甘油三酯的含量在80％(w/w)以上，进一步地，所述结构型甘油三酯含有80～85％(w/w)混合链甘油三酯、10～25％(w/w)中链甘油三酯以及5～10％(w/w)长链甘油三酯，其中混合链甘油三酯指甘油所结合的三分子脂肪酸，既有长链的脂肪酸，也有中链的脂肪酸，两者呈随机分布。
优选地，所述结构型甘油三酯由以下步骤制备得到：将一定比例的长链甘油三酯和中链甘油三酯混合后，通过脂肪酶的分解和脂肪酸链重组得到的混合物，最后分离脂肪酶并纯化，即得结构型甘油三酯。
优选地，所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的一种或两种以上，优选蛋黄卵磷脂。
优选地，所述渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和氯化钠中的一种或两种以上，优选甘油。
优选地，所述缓冲盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的一种或两种以上，优选磷酸氢二钠。
优选地，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸盐、醋酸、醋酸盐、枸橼酸和枸橼酸盐中的一种或两种以上，优选枸橼酸。
优选地，所述pH调节剂调节终点范围为4.0～7.0，优选4.5～6.5。
相应地，本发明还提供一种制备上述注射液的方法，其包括以下步骤：
A)油相的制备：取结构型甘油三酯，分别加入乳化剂和氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
B)水相的制备：将渗透压调节剂和缓冲盐加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
C)初乳的制备：将步骤A)制备得到的油相加入步骤B)制备得到的水相中，高速剪切分散，形成初乳；
D)高压均质：将步骤C)制备得到的初乳加入pH调节剂调节pH至4.5～6.5，高压均质，得精乳，灌封、灭菌，即得。
优选地，所述步骤A)至D)均在氮气保护下操作。
优选地，所述步骤A)至C)的制备温度为40～75℃。
优选地，所述步骤D)的温度在30℃以下。
优选地，所述步骤C)的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm。
优选地，所述步骤D)的高压均质压力为600～2000bar，均质次数为3～7次。
结构型甘油三酯是通过酯化或酯交换方式合成的一种新型结构型甘油三酯，其特点是甘油骨架上同时含有中链脂肪酸(8～12个碳的脂肪酸)和长链脂肪酸(14～22个碳的脂肪酸)，是混合链甘油三酯。但它不是长链甘油三酯和中链甘油三酯的物理混合物。与物理混合相比，结构型甘油三酯的中链脂肪酸在体内水解、氧化、清除速度快，代谢过程简单，在机体更易吸收，有良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能等优点，同时结构型甘油三酯可以将中碳链脂肪酸在一个更可控制的水解速率释放到血液中。因此可以避免物理混合引起的酮体过量中毒的情形，减轻了中碳链脂肪酸的毒性。其不仅能提供必需脂肪酸，且能提高对长碳链脂肪酸的吸收利用，减少脂肪的积累，与现有技术相比取得了显著的进步。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
(1)与现有氟比洛芬酯脂肪乳注射液相比，本品消炎镇痛药效显著，起效更迅速；
(2)结构型甘油三酯可以将中碳链脂肪酸在可控制的水解速率释放到血液中，提高人体对长碳链脂肪酸的吸收利用，毒副作用较低，临床使用安全、有效；
(3)本发明制得的氟比洛芬酯脂肪乳注射液乳滴粒径更小更均匀，长期存储也不会出现乳滴合并等现象，质量更稳定。
具体实施例
下面通过实施实例对本发明加以说明，但不限于以下实施例。
结构型甘油三酯的制备：
将一定比例的长链甘油三酯和中链甘油三酯混合后，通过脂肪酶的分解和脂肪酸链重组得到的混合物，最后分离脂肪酶并纯化，即得结构型甘油三酯，制备得到的结构型甘油三酯含有85％(w/w)混合链甘油三酯、10％(w/w)中链甘油三酯以及5％(w/w)长链甘油三酯。
实施例一、氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液
制备方法：按以上处方精确称量物料，在氮气的保护下将氟比洛芬酯、结构型甘油三酯、卵磷脂混合在65℃高速搅拌形成油相；在氮气的保护下将磷酸二氢钠、甘油和注射用水溶液在50℃混合；在氮气的保护下将上述油相与水相混合，高速剪切分散，剪切速度为5000rpm，剪切分散时间为30分钟，形成初乳，用枸橼酸调节pH4.5；在氮气的保护下，将得到的初乳经过高压均质机形成初乳，设置高压均质压力为1000bar，均质次数为5次，温度为25℃；灌装、密封，115℃灭菌30分钟，即得。
实施例二、氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液
制备方法参考实施例一。
实施例三、氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液
制备方法参考实施例一。
对比例一、氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液
制备方法参考实施例一。
对比例二、氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液
制备方法参考实施例一。
对比例三、氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液
制备方法参考实施例一。
试验例一、质量评价
注：PFAT0.5：大于0.5μm的粒子。
结果表明，实施例一至三的脂肪乳注射液在存储10天后，其pH、平均粒径、杂质含量等参数改变均不大，能稳定保存，而对比例一的脂肪乳注射液在10天后，其平均粒径和大于0.5μm的粒子的比例均有明显增大，说明该脂肪乳注射液稳定性开始下降。
以上内容是本发明的优选实施方式，不能认定本发明的具体实施只限于这些说明，应当指出：对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：该注射液中各组分的重量体积比(w/v)如下：氟比洛芬酯0.1～5％、结构型甘油三酯10～20％、乳化剂1～4％、渗透压调节剂1～5％、缓冲盐0.01～0.2％以及余量的注射用水，用pH调节剂调节pH至4.0～7.0；其中，所述结构型甘油三酯中含有混合链甘油三酯、长链甘油三酯和中链甘油三酯，且所述中长链甘油三酯的含量在75％(w/w)以上。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：该注射液中各组分的重量体积比(w/v)如下：氟比洛芬酯2％、结构型甘油三酯10％、乳化剂1.2％、渗透压调节剂2.25％、缓冲盐0.05％以及余量的注射用水，用pH调节剂调节pH至4.5～6.5。
3.根据权利要求1或2所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：所述结构型甘油三酯含有80～85％(w/w)混合链甘油三酯、10～25％(w/w)中链甘油三酯以及5～10％(w/w)长链甘油三酯，其中混合链甘油三酯指甘油所结合的三分子脂肪酸，既有长链的脂肪酸，也有中链的脂肪酸，两者呈随机分布。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：所述结构型甘油三酯由以下步骤制备得到：将一定比例的长链甘油三酯和中链甘油三酯混合后，通过脂肪酶的分解和脂肪酸链重组得到的混合物，最后分离脂肪酶并纯化，即得结构型甘油三酯。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、甘油磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化甘油磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：所述渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和氯化钠中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：所述缓冲盐选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾和磷酸二氢钾中的一种或两种以上。
8.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液，其特征在于：所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸、磷酸盐、醋酸、醋酸盐、枸橼酸和枸橼酸盐中的一种或两种以上。
9.一种制备根据权利要求1～8任一所述的氟比洛芬酯结构脂肪乳注射液的方法，其特征在于：包括以下步骤：
A)油相的制备：取结构型甘油三酯，分别加入乳化剂和氟比洛芬酯，搅拌使其溶解，作为油相；
B)水相的制备：将渗透压调节剂和缓冲盐加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
C)初乳的制备：将步骤A)制备得到的油相加入步骤B)制备得到的水相中，高速剪切分散，形成初乳；
D)高压均质：将步骤C)制备得到的初乳加入pH调节剂调节pH至4.0～7.0，高压均质，得精乳，灌封、灭菌，即得。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述步骤A)至D)均在氮气保护下操作；所述步骤A)至C)的制备温度为40～75℃，所述步骤D)的温度在30℃以下；所述步骤C)的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm；所述步骤D)的高压均质压力为600～2000bar，均质次数为3～7次。
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