PT689441E - Composicao farmaceutica na forma de um estojo ("kit") - Google Patents
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Description
GSò-kkl
C i -1 - DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE UM ESTOJO ("KIT")” A presente invenção refere-se a um estojo ("kit") para produção de uma emulsão oleosa contendo a prostaglandina Ei (PGEi) para utilização parentérica directa.
Em especial a invenção refere-se a um estojo ("kit") constituído por a) composição de uma emulsão contendo PGEi, sem água, liofilizada, contendo pelo menos um anti-congelante e/ou pelo menos um agente de volume, um lípido polar, um fofsfolípido e/ou um emulsionante hidrofílico. b) um dispersante aquoso e c) um filtro para produção de uma emulsão oleosa contendo uma prostaglandina PGEj, na qual a composição da emulsão contendo PGE], sem água, liofilizada a) é misturada com o dispersante aquoso b) e extrudida através do filtro c). PGEi é uma hormona de tecido altamente eficaz, que é utilizada com sucesso por exemplo no tratamento da doença vascular obliterativa. Para -2- C—ι utilização é diluído um complexo PGEra-ciclodextrina em solução salina fisiológica, ministrado parentericamente, de preferência intrarterialmente, o mais próximo possível da região do corpo a tratar. Altas pressões e pouco efeito de diluição na infusão intrarterial impõem no entanto altas exigências ao equipamento e qualificações do médico. A infusão intravenosa é em comparação mais fácil de realizar, no entanto devido à acção local irritativa do PGEi só pode também neste caso ser ministrada lentamente e em diluições relativamente altas. Em suma o tempo de permanência prolongado do produto activo no sistema vascular antes de alcançar a zona e especialmente a passagem adicional pela circulação pulmonar levam a uma degradação do produto activo. Tanto as infusões intrarteriais como as intravenosas impõem altas exigências ao equipamento e preparação escrupulosa da taxa de infusão e são em geral realizadas em regime de internamento e não pelo médico estabelecido, o que se opõe a uma larga utilização do importante produto activo na terapia da doença vascular obliterativa.
Emulsões oleosas são sistemas dispersos, nos quais a fase interior dispersa é composta por partículas de gordura muito pequenas, que se encontram distribuídas homogeneamente na fase exterior, fechada composta por água. PGEi como substância essencialmente lipofilica pode ser parcialmente ou completamente introduzida na fase interior de emulsões oleosas, da qual é então libertada retardadamente. Desta forma são evitadas altas concentrações locais, é reduzida a degradação do produto activo e o tempo de acção é aumentado, de forma que a introdução nas emulsões de gordura é apropriado para se evitar os problemas descritos.
Emulsões oleosas contendo PGEi para utilização parentérica podem ser produzidas ao dissolver PGEi na fase oleosa, que é posteriormente trabalhada -3-para uma emulsão oleosa consoante os processos de produção usuais. Assim pode por exemplo ocorrer quando as fases oleosas e aquosas aquecidas são primeiro previamente emulsionadas grosseiramente numa misturadora, depois são convenientemente emulsionadas com um homogeneizador a pressões altas e a emulsão oleosa obtida é posteriormente esterilizada com vapor de água sobreaquecido. Um emulsionamento conveniente é necessário para evitar alterações da pressão sanguínea e perigo de embolias devido a grandes partículas de gordura. Tais emulsões oleosas contendo PGEi são por um lado apropriadas para resolver as desvantagens descritas das utilizações usuais de PGEi, demonstram no entanto uma baixa estabilidade de armazenamento devido à degradação hidrolítica do produto activo, o que contrapõe a uma utilização geral.
Segundo US-P 4,684,633 uma emulsão oleosa contendo uma prostaglandina, constituída por óleos vegetais, fofsfolípidos e água pode ser estabilizada ao utilizar fofsfolípidos libertados de aminas fosfatidiletanol. Estabilização do produto activo só é no entanto demostrada para a condição de uma esterilização de tempo curto durante 2,2 min a 125°C. Faltam dados sobre a estabilidade de armazenamento a longo prazo. A formulação contém também água, de forma que não se pode excluir fundamentalmente a degradação do produto activo através de hidrólise.
Além da estabilização do produto activo numa emulsão oleosa pronta a ser aplicada, as emulsões oleosas com o produto activo intacto podem ser utilizáveis ao produzi-las apenas mesmo antes da utilização. Um exemplo destes é dado pela EP 0331 755, constituído pelo produto activo, sacáridos e/ou aminoácidos, que são juntados e misturados intensivamente mesmo antes da utilização. A mistura intensiva é indispensavelmente necessária de forma a -4-permitir a distribuição do produto activo na emulsão oleosa. Longos tempos de mistura são no entanto uma desvantagem aquando da utilização.
Um exemplo de execução relativo a prostaglandinas mencionado em EP 0 331 755, exemplo 3, descreve uma composição de' produto activo composta por uma prostaglandina e trietanolamina. A trietanolamina não é no entanto inócua fisiologicamente, de forma que a sua utilização é de evitar em preparações farmacêuticas e especialmente em injectáveis.
Havia assim a necessidade de uma possibilidade simples e rápida de preparar uma emulsão oleosa contendo uma PGEi. Esta deverá excluir a hidrólise do produto activo durante o armazenamento através de água livre, utilizar apenas adjuvantes inócuos fisiologicamente e evitar longos tempos de produção e ajustamento antes da utilização-
Esta lacuna no conhecimento actual da técnica foi preenchida ao por à disposição um estojo ("kit") para uma emulsão contendo uma PGEI utilizável, constituída por a) composição de uma emulsão contendo PGE1? sem água, liofílizada, contendo pelo menos um anti-congelante e/ou pelo menos um agente de volume, um lípido polar, um fofsfolípido e/ou um emulsionante hidrofílico. b) um dispersante aquoso e c) um filtro
Aqui a PGEi está numa composição emulsionante sem água, de forma que a degradação do produto activo devido a hidrólise é fundamentalmente -5-excluída e a distribuição na fase oleosa da emulsão é salvaguardada desde o inicio.
Vantajosamente o estojo ("kit") contendo a composição da emulsão contendo PGE! contém pelo menos um anti-congelante e/ou pelo menos um agente de volume, um lípido polar, um fofsfolípido e/ou um emulsionante hidrofílico. Lípidos polares são glicéridos, cujos grupos hidroxilo se apresentam sob a forma livre não esterifícados ou estão esterificados com além de ácidos gordos, também com ácidos carboxílicos de cadeia curta e ao contrário dos triglicéridos com ácidos gordos de cadeia longa apresentam uma certa afinidade às soluções polares. Emulsionantes hidrofílicos são tensioactivos, cujo comportamento emulsionante é determinado predominantemente através dos seus grupos hidrofílicos e formam preferencialmente emulsões gordura em água.
Preferencialmente o estojo ("kit") contendo a composição da emulsão contendo PGE] contém monoglicéridos acetilados, glicerinofosfatidos e/ou polímeros polioxietilenopolioxipropileno.
Especialmente preferido o estojo ("kit") contendo a composição da emulsão contendo PGE1 sem água, contém monoglicéridos diacetilados, fosfatidilcolina e/ou poloxâmero 188.
Segundo uma forma de execução adequada o(s) componente(s) lipidico(s) e o(s) emulsionante(s) encontram-se numa proporção de peso de 1:2 a 10:1, preferencialmente numa proporção de peso de 3:2.
Segundo uma forma adicional de execução adequada o fofsfolípido e o emulsionante hidrofílico encontra-se numa proporção de peso de 3:1 a 1:2, preferencialmente numa proporção de peso de 3:2. -7-
Objectivo da invenção é por isso também um processo para produção da composição da emulsão contendo PGEi sem água contida no estojo ("kit") segundo a invenção, o qual é caracterizado por se produzir de forma usual uma emulsão contendo o produto activo cuja fase exterior, aquosa é retirada posteriormente através de secagem crioscópica.
Com o estojo ("kit") segundo a invenção pode ser produzida de forma simples uma emulsão contendo PGE! utilizável isto é, apropriada para administração directa parentérica.
Assim é além disso objectivo um processo para produção de uma emulsão contendo PGEI utilizável através do estojo ("kit") segundo a invenção, a qual é caracterizada por a composição de emulsão contendo PGEj sem água a) é misturada com o agente de dispersão aquoso b) extrudido através do filtro c).
Exemplo de execução 2,8 g poloxâmero 188 e 40,0 g trehalose são dissolvidos sob aquecimento em 320 g água para efeitos de injecção. Posteriormente são dissolvidos 4,00 g fosfatidilcolina, 13,0 g monoglicérido diacetilado, 0,20 g a-tocoferol sob ligeiro aquecimento e atmosfera inerte em 20,0 g etanol absoluto. A fase aquosa foi transferida para um reactor apropriado previamente esterilizado (IKA reactor de laboratório LR-A 1000, Jahnke & Kunkel GmbH, Staufen, Alemanha) com ajustamento de temperatura, com agitador e dispersor de bordo dentado (Ultraturrax, Jahnke & Kunkel GmbH, Staufen, Alemanha) e aquecido sob agitação a um vácuo de <1 mbar a 80°C.
Segundo uma forma de execução vantajosa o estojo ("kit") contendo a composição da emulsão contendo PGEi sem água contém como anti-congelante/agente de volume mono-, di- ou oligossacarídeos assimiláveis ' fisiologicamente, em especial tre-halose e lactose e/ou álcoois de acúcar, como sorbitol ou manitol.
Segundo uma forma de execução adequada especialmente vantajosa o estojo ("kit") contendo a emulsão contendo PGEi utilizável contém um filtro, que é um filtro de membrana com um tamanho dos poros de 0,5-1,3 pm, preferencialmente 0,8 pm ou um filtro de profundidade correspondente. Preferido são dispositivos usuais no comércio, nos quais o filtro está bem integrado entre a seringa e bocal da seringa.
Segundo uma forma de execução vantajosa o estojo ("kit") contendo a composição da emulsão contendo PGEi sem água contém pelo menos um anti-oxidante usual, em especial do grupo tocoferol como α-, β-, γ- ou δ-tocoferol, preferencialmente α-tocoferol, assim como os seus sais assimiláveis fisiologicamente como fosfato, succinato e acetato e/ou sais tampão assimiláveis fisiologicamente.
Segundo uma forma de execução especialmente preferida a fase interior da emulsão utilizável produzida com o estojo ("kit") um diâmetro de partículas médio de 0,1 pm a 5 pm, preferencialmente 0,5 pm a 2,0 pm. A composição da emulsão obtida do estojo ("kit") segundo a invenção pode ser produzida ao retirar através de liofilização a fase aquosa da emulsão produzida por processos e tecnologias usuais na produção de medicamentos. -8-
Mantendo o vácuo e agitação foi injectado a fase lipidica-emulsionante etanolico, sob homogeneização intensiva através de Ultraturrax directamente na fase aquosa. Posteriormente foi arrefecido sob constante agitação e conservação do vácuo a temperatura ambiente, enquanto foi homogeneizado intensivamente em vários intervalos de aproximadamente 1 minuto de duração através de barra de dispersão de bordo dentado. Foi adicionado à emulsão arrefecida para introdução do produto activo 131,6 mg complexo PGEl-a-ciclodextrina. A emulsão obtida contendo produto activo foi filtrada sob esterilização e sob condições assépticas foi transferida para ampolas previamente esterilizadas com aproximadamente 1 cm de altura com a ajuda de uma pipeta com um volume de enchimento de 2 ml por dose individual. Após enchimento as ampolas foram providas de rolha, colocadas no liofilizador e congeladas durante 5 horas a -50°C. O processo de liofilização ocorreu segundo a tabela seguinte:
Tempo Temperatura Pressão (horas)_(°C)_(pbar) 24 - 30 100 10 20 1
Em seguida o vácuo foi retirado sob introdução de azoto ao mesmo tempo, as ampolas foram fechadas através do rebaixamento hidráulico da rolha e retirado do liofilizador após a sua abertura sob condições assépticas.
Após adição de água os produtos contidos nesta desassociaram-se espontaneamente numa emulsão homogénea. Esta foi retirada com uma seringa através de um filtro de membrana colocado entre esta e a agulha que tinha um tamanho de poros de 0,8 pm e foi analisada em relação ao tamanho das partículas (distribuição de volume) (método: dispersão de luz de laser; Malvem Master -9-
Sizer, série 3.01, Malvem Instruments Ltd., Spring Lane, South Malvem, Worcestershire, WR14,1AQ, UK). A medição mostrou que 99,9 % de todas as partículas são <4,10 pm, nenhuma partícula é >5,64 pm e o tamanho das partículas médio 1,15 pm. A emulsão presente tem assim a distribuição do tamanho de partículas apropriado para administração parentérica.
Lisboa, 31 de Maio de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propríedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (11)
- -1 - b*rY^ & ^ REIVINDICAÇÕES 1. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo uma prostaglandina Ei (PGEi) utilizável, constituída por a) composição de uma emulsão contendo PGEi, sem água, liofilizada, contendo pelo menos um anti-congelante e/ou pelo menos um agente de volume, um lípido polar, um fosfolípido e/ou um emulsionante hidrofílico. b) um dispersante aquoso e c) um filtro
- 2. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEi utilizável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a composição de emulsão contendo PGE! sem água conter monoglicéridos acetilados, glicerinofosfatidos e/ou polímeros polioxietilenopolioxipropileno.
- 3. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEi utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por a composição da emulsão contendo PGEi sem água conter monoglicéridos diacetilados, fosfatidilcolina e/ou poloxâmero 188.
- 4. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEi utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 3, caracterizado por apresentar componente(s) oleoso(s) e emulsionante(s) numa proporção de peso de 1:2 a 10:1, preferencialmente numa proporção de peso de 3:2. -2-
- 5. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGE( utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 4, caracterizado por o fosfolípido e o emulsionante hidrofílico estarem numa proporção de peso de 3:1 a 1:2, preferencialmente numa proporção de peso de 3:.
- 6. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGE! utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 5, caracterizado por a composição de emulsão contendo PGE! sem água conter como anti-congelante/agente de volume mono-, di- ou oligosacáridos fisiologicamente assimiláveis, em especial trehalose e lactose e/ou álcool de acúcar como sorbitol e manitol.
- 7. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEj utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 6, caracterizado por o filtro ser um filtro de membrana com um tamanho de poros de 0,5-1,3 pm, preferencialmente 0,8 pm ou um filtro de profundidade correspondente e preferencialmente integrado entre a agulha e bocal da seringa.
- 8. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGE! utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 7, caracterizado por a composição de emulsão contendo PGEj sem água conter pelo menos um anti-oxidante usual, em especial do grupo dos tocoferois como α-, β-, γ- ou δ-tocoferol, preferencialmente a-tocoferol assim como os seus sais fisiologicamente assimiláveis como fosfatos, succinatos e acetatos e/ou soluções de tampão fisiologicamente assimiláveis.
- 9. Estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEj utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 8, caracterizado por a fase interior da emulsão apresentar um diâmetro de partículas médio de 0,1 pm a 5 pm, preferencialmente 0,5 pm a 2,0 pm. -β ίο.
- Processo para produção de uma composição de emulsão livre de água como parte de um estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEi utilizável de acordo com as reivindicações 1 e 9, caracterizado por uma emulsão contendo produto activo ser produzida de forma usual, cuja fase exterior aquosa posteriormente é retirada através de secagem crioscópica.
- 11. Processo para produção de uma emulsão contendo PGEI utilizável através de um estojo ("kit") para uma emulsão contendo PGEi utilizável de acordo com uma das reivindicações 1 e 10, caracterizado por a composição da emulsão contendo PGEi sem água a) ser misturada com um agente dispersante b) e ser extrudida através do filtro c). Lisboa, 31 de Maio de 2001 W< £ L i ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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