EA022849B1 - Эмульсионные композиции клевидипина, содержащие противомикробные агенты - Google Patents
Эмульсионные композиции клевидипина, содержащие противомикробные агенты Download PDFInfo
- Publication number
- EA022849B1 EA022849B1 EA201390541A EA201390541A EA022849B1 EA 022849 B1 EA022849 B1 EA 022849B1 EA 201390541 A EA201390541 A EA 201390541A EA 201390541 A EA201390541 A EA 201390541A EA 022849 B1 EA022849 B1 EA 022849B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amount
- present
- pharmaceutical composition
- composition according
- oil
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Фармацевтические композиции, включающие клевидипин и противомикробный агент, демонстрируют пониженную предрасположенность к росту микроорганизмов и обеспечивают повышенное удобство для работников здравоохранения, применяющих клевидипинсодержащие композиции к пациентам.
Description
Настоящее изобретение относится к устойчивой, фармацевтической эмульсионной композиции типа масло-в-воде для парентерального введения, которая включает клевидипин и противомикробный агент.
Предшествующий уровень техники
Клевидипин является дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов, снижающим кровяное давление у пациента, который его принимает. Он характеризуется как высоко избирательное лекарственное средство короткого действия, как правило, применяемое в больничных условиях благодаря его быстрому метаболизму, демонстрируемый период полураспада в начальной фазе составляет приблизительно одну минуту, и период полураспада в заключительной фазе составляет приблизительно 15 мин. Более подробная информация о дигидропиридинах короткого действия может быть найдена в патенте США № 5856346, все содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки так, как если бы оно было сформулировано полностью.
Клевидипин дополнительно характеризуется низкой растворимостью в воде и умеренной-высокой растворимостью в липидах. Когда клевидипин растворен в эмульсиях типа масло-в-воде, он обладает лучшей растворимостью и/или меньшим количеством побочных эффектов, чем при применении других общепринятых композиций растворов. С1еу1ргех® является эмульсионной композицией клевидипина типа масло-в-воде, одобренной Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств для внутривенного введения при лечении острой артериальной гипертензии, прежде всего в отделении неотложной хирургии и отделении интенсивной терапии и в пред-, пери- и послеоперационных условиях.
С1еу1ргех® может поддерживать рост микроорганизмов, так как он содержит фосфолипиды яичного желтка и соевого масла. Поэтому эмульсионные композиции клевидипина типа масло-в-воде требуют строгих методов асептики при обращении с ними и их применении, чтобы избежать микробной контаминации, которая может вызывать инфекции среди пациентов. Для минимизации возможности микробной контаминации рекомендуется выбрасывать такие композиции спустя четыре часа после открытия. Такое требование создает нагрузку на медицинских работников в том, чтобы непрерывно получать и устанавливать свежие флаконы с лекарственным средством, в то время как пациент проходит лечение. Соответственно, существует потребность в устойчивой эмульсионной композиции клевидипина, обладающей более сильными противомикробными свойствами, таким образом, снижающей риск микробной контаминации у пациентов и позволяющей большую легкость в обращении. Такая композиция также привела бы к снижению издержек медицинских работников и пациентов, уменьшению отходов клевидипина и сокращению времязатратных усилий, связанных с манипуляцией флаконами и заменой флаконов, содержащих лекарственное средство.
Сущность настоящего изобретения
На основе состояния области техники, целью настоящего изобретение является описание устойчивой эмульсионной композиции клевидипина с пониженной восприимчивостью к микробной контаминации.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения, описана фармацевтическая композиция, включающая клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир, противомикробный агент, липид, эмульгатор, модификатор тоничности и воду.
В одном аспекте этого варианта осуществления настоящее изобретение описывает эмульсию типа масло-в-воде, где клевидипин диспергирован или растворен в липиде, таком как соевое масло, которое в свою очередь эмульгировано с фосфолипидами яичного желтка в воде. Тоничность эмульсии регулируют глицерином и дополнительно включают некоторое количество ЭДТА, достаточное для ингибирования роста микроорганизмов в композиции при случайной примесной контаминации.
Во втором аспекте этого варианта осуществления настоящее изобретение описывает эмульсию типа масло-в-воде, где клевидипин диспергирован или растворен в липиде, таком как соевое масло, которое в свою очередь эмульгировано с фосфолипидами яичного желтка в воде, тоничность эмульсии регулируют глицерином и дополнительно включают некоторое количество ЭДТА и цитрата натрия, достаточное для ингибирования роста микроорганизмов в композиции при случайной примесной контаминации.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция, включающая клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир, противомикробный агент, липид, эмульгатор, вспомогательный эмульгатор, модификатор тоничности и воду.
В одном аспекте этого варианта осуществления настоящее изобретение описывает эмульсию типа масло-в-воде, где клевидипин диспергирован или растворен в липиде, таком как соевое масло, которое в свою очередь эмульгировано с фосфолипидами яичного желтка в воде, и где эмульсия дополнительно стабилизирована вспомогательным эмульгатором, олеиновой кислотой. Тоничность эмульсии регулируют глицерином и дополнительно включают некоторое количество ЭДТА, достаточное для ингибирования роста микроорганизмов в композиции.
- 1 022849
Во втором аспекте этого варианта осуществления настоящее изобретение описывает эмульсию типа масло-в-воде, где клевидипин диспергирован или растворен в липиде, таком как соевое масло, которое в свою очередь эмульгировано с фосфолипидами яичного желтка в воде, и где эмульсия дополнительно стабилизирована вспомогательным эмульгатором, олеиновой кислотой. Тоничность эмульсии регулируют глицерином и дополнительно включают некоторое количество ЭДТА и цитрата натрия, достаточное для ингибирования роста микроорганизмов в композиции при случайной примесной контаминации.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция, включающая клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир, противомикробный агент, ингибитор окисления, липид, эмульгатор, модификатор тоничности и воду.
В одном аспекте этого варианта осуществления настоящее изобретение описывает эмульсию типа масло-в-воде, где клевидипин диспергирован или растворен в липиде, таком как соевое масло, которое в свою очередь эмульгировано с фосфолипидами яичного желтка в воде и стабилизировано ингибитором окисления, аскорбатом натрия. Тоничность эмульсии регулируют глицерином и дополнительно включают некоторое количество ЭДТА, достаточное для ингибирования роста микроорганизмов в композиции.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения описана фармацевтическая композиция, включающая клевидипин или его фармацевтически приемлемую соль или его сложный эфир, противомикробный агент, ингибитор окисления, липид, эмульгатор, вспомогательный эмульгатор, модификатор тоничности и воду.
В одном аспекте этого варианта осуществления настоящее изобретение описывает эмульсию типа масло-в-воде, где клевидипин диспергирован или растворен в липиде, таком как соевое масло, которое в свою очередь эмульгировано с фосфолипидао физически стабилизирована вспомогательным эмульгатоми яичного желтка в воде, и где эмульсия дополнительном, олеиновой кислотой и химически стабилизирована ингибитором окисления, аскорбатом натрия. Тоничность эмульсии регулируют глицерином и дополнительно включают некоторое количество ЭДТА, достаточное для ингибирования роста микроорганизмов в композиции.
В аспектах вариантов осуществления настоящего изобретения, где композиция включает ингибитор окисления, ингибитор окисления может снижать образование окислительных продуктов разложения Н324/78 и Н152/66.
В предпочтительных аспектах каждого варианта осуществления настоящего изобретения противомикробный агент является спиртом или хелатирующим агентом. Более предпочтительно противомикробный агент представляет собой двунатриевый эдетат (ЭДТА) или цитрат натрия или оба.
В предпочтительных аспектах каждого варианта осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция является стерильной. При случайной контаминации фармацевтическая композиция ингибирует рост микроорганизмов до уровня не более чем 1 1од в течение по меньшей мере приблизительно 24 ч.
В каждом варианте осуществления настоящего изобретения клевидипин и эмульсия поддерживают свою устойчивость в композиции. В каждом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения. В каждом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция имеет рН, варьирующийся от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,8.
Краткое описание чертежей
Пониманию настоящего изобретения будет способствовать рассмотрение следующего детального описания вариантов осуществления настоящего изобретения, взятое вместе с сопутствующим чертежом, на котором представлен путь разложения клевидипина.
Подробное описание настоящего изобретения
Необходимо понимать, что чертеж и описания настоящего изобретения для иллюстрации важных элементов были упрощены для ясности понимания настоящего изобретения, при этом в целях ясности опущены многие другие элементы, обнаруживаемые в типичных фармацевтических композициях и способах стабилизации. Специалисты в области техники признают, что другие элементы и/или стадии желательны и/или необходимы для осуществления настоящего изобретения. Однако, поскольку такие элементы и стадии известны в области техники и поскольку они не способствуют улучшению понимания настоящего изобретения, обсуждение таких элементов и стадий здесь не приведено. Раскрытие в настоящем описании направлено на все такие вариации и модификации таких элементов и способов, известных специалистам в области техники. Более того, варианты осуществления настоящего изобретения, идентифицированные и иллюстрированные в настоящем описании, приведены только для примера и не подразумеваются исчерпывающими или ограничивающими описание настоящего изобретения.
Как использовано в настоящем описании, термин клевидипин должен обозначать и включать все виды или формы клевидипина. Если иначе не определено, примеры таких форм включают все фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры, стереоизомеры, кристаллические и аморфные формы. Одним конкретным примером является бутират клевидипина. Количество клевидипина в композициях по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако количество клевидипина в композиции, в целом, варь- 2 022849 ируется от приблизительно 0,005 до приблизительно 1,0% мас./об. и включает диапазоны от приблизительно 0,03 до приблизительно 0,5% мас./об. и от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% мас./об. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения количество клевидипина в композиции составляет приблизительно 0,05, 0,1 или 0,3% мас./об.
Как использовано в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемая соль должен относиться к солям, получаемым из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и минеральные или органические кислоты. Примеры солей, полученных из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, железа (II), лития, магния, марганца, марганца (II), калия, натрия, цинка и тому подобных. В частности, предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая естественные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, №этил-морфолин. Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминосмолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные.
Как использовано в настоящем описании, термин фармацевтически приемлемый сложный эфир должен относиться к сложным эфирам, получаемым реакцией оксокислоты с соединением, содержащим гидроксильную группу. В целом сложные эфиры получают из минеральной или органической кислоты и спирта. Более часто сложные эфиры получают путем конденсации органической кислоты и спирта. Примеры подходящих сложных эфиров, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают сложные эфиры масляной кислоты, такие как получаемые в соответствии с инструкциями в патентах США № 5856346, 5739152, 6350877 и тому подобные.
Клевидипин получают реакцией 4-(2',3'-дихлорфенил)-1,4-дигидро-5-метоксикарбонил-2,6диметил-3-пиридинкарбоновой кислоты с хлорметилбутиратом для получения клевидипина. Эта реакция может быть проведена по желанию в присутствии соответствующего гидрокарбоната, такого как КНСО3, при нагревании в ацетонитриле с обратным холодильником. Неорганические соли могут быть удалены путем фильтрации и продукт кристаллизуют добавлением изопропанола и воды с последующим охлаждением. Он также может быть кристаллизован путем замены растворителя, ацетонитрила, на смесь спирта, такого как этанол или изопропанол, и воды с повторными выпариваниями. При дальнейшей очистке продукта кристаллы промывают смесью воды и этилового спирта или изопропанола. Продукт может быть растворен при нагревании в изопропаноле с обратным холодильником, кристаллизован путем охлаждения, отделен фильтрацией и, наконец, промыт смесью изопропанола и воды. Более подробное описание способа получения клевидипина может быть найдено в патенте США № 6350877, все содержание которого включено в настоящее описании посредством ссылки, как если бы оно было полностью сформулировано. Как использовано в настоящем описании, диапазон количества клевидипина, которое может быть использовано в композициях, включает диапазон от приблизительно 0,005 до приблизительно 1% мас./об.
Композиции, содержащие клевидипин в качестве активного ингредиента, чувствительны к воде, нагреву и свету. Клевидипин разлагается в неблагоприятных условиях на несколько примесей, нарушающих нормальное действие клевидипина. Путь разложения клевидипина показан на чертеже. Этот путь идентифицирует несколько продуктов разложения клевидипина, включая, например, Н152/81, Н168/79, Н207/59, Н324/78 и Н152/66.
Как в любых типовых вариантах осуществления фармацевтических композиций, описанных в настоящем описании, предпочтительно, чтобы уровень примесей клевидипина в композиции был как можно более низким. Поэтому, в то время как различные типовые варианты осуществления фармацевтических композиций включают уровни примесей в пределах приемлемых и эффективных диапазонов для композиций в целом, чем композиция более чистая, тем она является более желательной. Количество продуктов разложения клевидипина, присутствующих в композициях по настоящему изобретению составляет менее приблизительно 5, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 или 0,2% или еще меньше.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению являются эмульсионными композициями. Для соединений, обладающих плохой растворимостью и устойчивостью в воде, эмульсии обеспечивают намного более хорошую растворимость и устойчивость, чем общепринятые водные растворы. Эмульсии типа масло-в-воде также предотвращают адгезию соединения к пластмассовым системам для инфузий, которые нужно использовать при применении соединения. Дополнительная информация относительно композиции клевидипина может быть найдена в патенте США № 5739152, все содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, как если бы оно было сформулировано полностью.
Как использовано в настоящем описании, термин противомикробный агент означает агент, ингибирующий рост микроорганизмов, таких как бактерии и грибы (плесни и дрожжи).
Конкретные классы противомикробных агентов включают хелатирующие агенты и спирты. Хела- 3 022849 тирующие агенты включают, но не ограничены ими, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и ее соли, лимонную кислоту и ее соли и т.п. Типовыми хелатирующими агентами являются двунатриевый эдетат и цитрат натрия. Спирты включают, но не ограничены ими, бензиловый спирт и хлорбутанол. Представительные противомикробные агенты включают ЭДТА, аскорбиновую кислоту, ВНА/ВНТ, бензиловый спирт, бензойную кислоту, лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, парааминобензойную кислоту, фенол, пропилгаллат, сорбиновую кислоту, бисульфит натрия, сульфит натрия, бензойную кислоту, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусную кислоту, фенол, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, хлоркрезол, крезол, дегидроацетовую кислоту, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, сорбат калия, тимерсол и различные солевые формы этих соединений.
В целом, термин ЭДТА обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее производные соединения и их соли. Конкретное производное соединение, используемое в настоящем изобретении, включает двунатриевый эдетат. Природа производного соединения ЭДТА или его соли не важна, при условии, что оно ингибирует рост микроорганизмов в композициях по настоящему изобретению.
Количество противомикробного агента в композициях по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако, количество противомикробного агента в композиции, в целом, варьируется от приблизительно 0,001 до приблизительно 1,5% мас./об. и включает диапазон от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5% мас./об., от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1% мас./об., от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,1% мас./об. и от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% мас./об. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения количество противомикробного агента в композиции составляет приблизительно 0,1, 0,2 или 0,4% мас./об. Когда хелатирующий агент используют в качестве противомикробного агента, количество хелатирующего агента в композиции, в целом, варьируется от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5% мас./об. Противомикробный агент может включать один или более агентов, как, например, два, три, четыре и т.д., различных противомикробных агентов.
Как использовано в настоящем описании, термин ингибитор окисления в композициях включает аскорбат натрия, гидрохлорид цистеина, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), пропилгаллат, токоферол и их фармацевтически приемлемые соли. Типовой ингибитор окисления является аскорбатом натрия. Количество ингибитора окисления в композициях по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако, количество ингибитора окисления в композиции, в целом, варьируется от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% мас./об. и включает диапазон от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0% мас./об. и от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5% мас./об. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения количество ингибитора окисления в композиции составляет приблизительно 0,1% мас./об.
Как использовано в настоящем описании, термин «липид» в композициях представляет собой любое фармацевтически приемлемое масло, предпочтительно, триглицерид, такой как соевое масло, масло из семян картамина, оливковое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, арахисовое масло, кукурузное масло, среднецепочечный триглицерид (такой как М1§1уо1™ 812 или 810) или триацетин. Липид может также быть сложным диэфиром пропиленгликоля или моноглицеридом (таким как асс1у1агса1 моноглицерид). Липид может также быть смесью одного или более из этих липидов. Типовой липид является соевым маслом. Количество липида в композициях по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако количество липида в композиции в целом варьируется от приблизительно 2 до приблизительно 30% мас./об. и включает диапазон от приблизительно 5 до приблизительно 30% мас./об. и от приблизительно 10 до приблизительно 20% мас./об. В конкретных вариантах осуществления количество липида в композиции составляет приблизительно 20% мас./об.
Как использовано в настоящем описании, термин эмульгатор представляет собой подходящие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, применяемые в композициях, предпочтительно естественные фосфолипиды, экстрагированные из яичного желтка или сои, синтетические фосфатидилхолины или очищенные фосфатидилхолины растительного происхождения. Также могут быть использованы гидрированные производные соединения, такие как гидрированный фосфатидилхолин (яйцо) и гидрированный фосфатидилхолин (соя). Количество фосфолипидного эмульгатора в композициях по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако количество эмульгатора в композиции в целом варьируется от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,0% мас./об. и включает диапазон от приблизительно 0,5 до приблизительно 1,5% мас./об. В конкретных вариантах осуществления количество эмульгатора в композиции составляет приблизительно 1,2% мас./об.
Как использовано в настоящем описании, термин вспомогательный эмульгатор представляет со- 4 022849 бой второе фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, которое может быть включено в композиции по настоящему изобретению. Такие поверхностно-активные вещества включают синтетические неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полоксамеры (например, Ροϊοχатег 188 и 407), кремофоры, полоксамины, полиоксиэтиленстеараты, сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирной кислоты и сорбитана или сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана, производные соединения токоферола, такие как токоферола ПЭГ-сукцинат, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, желчные кислоты, такие как холевая кислота и дезоксихолевая кислота, или их поверхностные активные производные соединения и фармацевтически приемлемые соли. Типовое поверхностно-активное вещество является олеиновой кислотой. Количество дополнительного эмульгатора в композициях по настоящему изобретению в случае присутствия может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако количество поверхностно-активного вещества в композиции, в целом, варьируется от приблизительно 0,005 до приблизительно 2% мас./об. и включает диапазон от приблизительно 0,01 до приблизительно 2% мас./об. и от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% мас./об. В конкретных вариантах осуществления количество поверхностно-активного вещества в композиции составляет приблизительно 0,03% мас./об.
Как использовано в настоящем описании, термин модификатор тоничности в композициях по настоящему изобретению включает хлорид натрия, хлорид калия, маннитол, сахарозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, декстрозу, безводную декстрозу, пропиленгликоль, глицерол и глицерин. Типовым модификатором тоничности является глицерин. Количество модификатора тоничности в композициях по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонент. Однако количество модификатора тоничности в композиции, в целом, варьируется от приблизительно 2 до приблизительно 3% мас./об. и включает диапазон от приблизительно 2 до приблизительно 2,75% мас./об. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения количество модификатора тоничности в композиции составляет приблизительно 2,25% мас./об. Термины модификатор тоничности и регулятор изотоничности применяются в настоящем описании взаимозаменяемо.
Количество воды в композициях по настоящему изобретению, такой как вода для инъекций, применяется для доведения объема до 100% мас./об. и может изменяться в зависимости от общего итогового объема композиции и концентрации других компонентов.
Поскольку композиции предназначены для парентерального введения, специалисту в области техники понятно, что могут быть включены один или более дополнительных компонент, применяемых в парентеральных композициях. Такие дополнительные компоненты включают стабилизирующие агенты (например, углеводы, аминокислоты и полисорбаты, такие как 5% декстроза), растворяющие агенты (например, цетримид, докузат натрия, глицерилмоноолеат, поливинилпирролидон (ПВП) и полиэтиленгликоль (ПЭГ), буферы (например, ацетаты, цитраты, фосфаты, тартраты, лактаты, сукцинаты, аминокислоты и т.п.), консервирующие средства (например, ВНА, ВНТ, гентизиновые кислоты, витамин Е, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия и серосодержащие агенты, такие как сульфиты, бисульфиты, метабисульфиты, тиоглицерины, тиогликолят и тому подобные), суспендирующие агенты или агенты, регулирующие вязкость, хелатирующие агенты и вспомогательные средства для введения (например, местные обезболивающие агенты, противовоспалительные агенты, противосвертывающие агенты, сосудосуживающие агенты для продления времени и агенты, которые увеличивающих проницаемость ткани).
Парентеральные способы введения включают без ограничения, внутрикожный, подкожный (8.с, 8.с|.. 5иЬ-0. Нуро), внутримышечный (1.т), внутривенный (ί.ν), интраперитонеальный (ί.ρ), внутриартериальный, внутримозговой, внутрисердечный, внутрисуставной (суставной), внутрисиновиальный (область синовиальной жидкости), внутричерепной, внутрипозвоночный и внутриоболочечный (спинномозговые жидкости). Может быть использовано любое известное устройство, подходящее для парентерального введения или инфузии композиций лекарственных средств, для осуществления такого применения.
При внутривенном применении стерильная композиция по настоящему изобретению может быть растворена или суспендирована в любой из обыкновенно применяемых стерильных внутривенных жидкостей и использована путем инфузии. Внутривенные жидкости включают, без ограничения, физиологический раствор, фосфатно-буферный солевой раствор, 5% декстрозу в воде или раствор Рингера, Кшдег™. Лекарственная форма для парентерального введения композиций по настоящему изобретению также может быть готовым раствором в стерильных запечатанных флаконах, герметично запечатанных ампулах или, например, в стерильных предварительно наполненных шприцах.
Стерильными предварительно наполненными шприцами являются шприцы, содержащие единицу дозы фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Подходящие шприцы широкодоступны и известны специалисту в области техники. Типовым стерильным предварительно наполненным шприцем является шприц, наполненный единичной дозой фармацевтической композиции, и упакованный в непрозрачный, герметичный пакет, из которого был удален кислород. Например, кислород может быть замещен на СО2 и/или Ν2.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению имеют рН, варьирующийся от прибли- 5 022849 зительно 6,0 до приблизительно 8,8. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения рН варьируется от приблизительно 6,5 до приблизительно 8,0. В конкретных вариантах осуществления рН составляет 6,2, 6,5, 6,75, 7,0 или 7,5. Основания, такие как ΝαΟΗ, КОН и Са(ОН)2 могут быть использованы для достижения желаемого рН.
Как использовано в настоящем описании, термины ингибировать, ингибирующий и ингибирование имеют свои обыкновенные и общепринятые значения и включают торможение роста бактерий или грибов в композициях по настоящему изобретению. Такое ингибирование может быть описано как не более чем приблизительно 10-кратный рост в течение по меньшей мере 24 ч после примесного загрязнения низкого уровня (1-1000 КОЕ/мл). Такой рост может быть определен, например, путем определения количества колониеобразующих единиц в композиции при культивировании при комнатной температуре.
Продолжительность времени, в течение которого поддерживается ингибирование роста микроорганизмов, изменяется в зависимости от условий окружающей среды, к которой экспонирована композиция, например условия, в которых иглой прокалывают стерильный флакон с композицией или, иначе, нарушают стерильность. Однако, в одном варианте осуществления настоящего изобретения рост микроорганизмов ингибируется в течение по меньшей мере приблизительно 24 ч или более, после того, как композицию подвергают низкому уровню примесного контаминирования.
Специалист в области техники понимает, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены с применением принятых в области техники средств для получения эмульсионных композиций. Общая процедура получения композиций клевидипина описана следующим образом: масляную фазу, содержащую соевое масло, клевидипин и фосфолипиды яичного желтка, смешивают с водной фазой, содержащей глицерин, приблизительно при 70°С для получения неочищенной эмульсии. рН неочищенной эмульсии регулируют с использованием гидроксида натрия. После регуляции рН неочищенную эмульсию гомогенизируют под высоким давлением для получения эмульсии, содержащей тонкие частицы, и поэтому устойчивой эмульсии. Эмульсию заливают в подходящие емкости и стерилизуют в автоклаве.
Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
Примеры 1-5.
Пример 1.
Композиции, содержащие противомикробные агенты, как показано в табл. 1 ниже, получены путем добавления исходных растворов противомикробного агента в подходящих концентрациях к эмульсиям клевидипина.
Таблица 1
(% масс/об) | ||||||
Функция | Пример 1 | Пример 2 | Примера 3 | Примера 4 | Примера 5 | |
Активный ингредиент | Клевидипина бутират | 0, 05 | 0, 05 | 0,05 | 0, 05 | 0,05 |
Масляная фаза | Соевое масло | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
Регулятор изотоничности | Глицерин | 2,25 | 2,25 | 2,25 | 2,25 | 2, 25 |
Замедлитель роста микроорганизм | Двунатриевый эдетат | 0 | 0, 005 | 0,01 | 0 | 0, 005 |
Замедлитель роста микроорганизм | Бензиловый спирт | 0 | 0 | 0 | 0,4 | 0,1 |
Эмульгатор | Очищенныйе фосфолипиды яичного желтка | 1,2 | 1, 2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
Регулятор рН | Гидроксил натрия | ς.ε | ц.з | д.з | ς.ε | 4.8 |
Водная фаза | Вода для | 4·5 ДО | Ч»5 ДО | ч- 5 ДО | 4*5 ДО | Ч· 5 ДО |
инъекций | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
В стерильных композициях клевидипина типа масло-в-воде, полученных как описано выше, оцени- 6 022849 вали рост микроорганизмов. Ингибирование роста микроорганизмов тестировали при помощи стандартных ИР8 испытательных организмов. Каждую композицию тестировали в сравнении с пятью стандартными И8Р испытательными организмами: δ. аигеик (δΆ, АТСС # 6538), Р. аегидшока (РА, АТСС #9027), Е. сой (ЕС, АТСС # 8739), С. а1Ысаи5 (СА, АТСС # 10231) и А. шдег (ΛΝ, АТСС #16404). Композиции инокулировали суспензиями каждого организма в количестве, из которого можно получить менее 100 КОЕ (колониеобразующих единиц) на одном фильтре. Инокуляции для каждой композиции проводили в трехкратной повторности.
Тестовые образцы хранили при 20-25°С в течение всего исследования. Тестирование проводили в моменты времени 0, 24 и спустя 48 ч после инокуляции. В необходимые моменты времени образцы фильтровали через мембранные фильтры с диаметром отверстий 0,45 мкм и промывали стерильным 0,1% раствором пептона для удаления консервантов с целью выделения микроорганизмов. Промытые фильтры снимали в стерильных условиях и помещали на подходящую микробиологическую питательную среду.
δ. аигеи8, Р. аегидшока и Е. сой высевали на триптикавно-соевый агар и инкубировали в аэробных условиях при 30-35°С в течение 2 дней или до тех пор, когда образовывались счетные колонии, какие бы ни появились первыми. С. а1Ысаи5 и А. шдег высевали на декстрозный агар Сабуро и инкубировали в аэробных условиях при 20-25°С в течение 7 дней или до тех пор, когда образовывались счетные колонии, какие бы ни появились первыми.
Ингибирование микроорганизмов считали приемлемым, если имела место задержка начала или замедление роста, таким образом, что за 24-часовой период увеличение количества жизнеспособных колонии было менее чем 10-кратным (1 1од).
Эффективность ЭДТА в отдельности или в комбинации с бензиловым спиртом в ингибировании роста микроорганизмов в течение 24-часового периода показана в табл. 2 ниже. Из этих экспериментов можно заключить, что присутствие ЭДТА и бензилового спирта, как в отдельности, так и в комбинации, продемонстрировало возможности задержки роста микроорганизмов.
Таблица 2
Композиция | Замедлитель роста микроорганизмов ($ ма сс,/об.) | Момент времени | ЕС | ЗА | РА | СА | АН |
Пример 1 | Отсутствует | 0 | 21 | 32 | 7 | 29 | 14 |
24 часа | титс | >300 | 210 | ТЬ!ТС | 19 | ||
48 часов | с | тытс | С | С | 35 | ||
Пример 2 | 0,005% ЭДТА | 0 | 30 | 24 | 11 | 35 | 36 |
24 часа | 2 | 21 | 2 | 233 | 30 | ||
48 часов | 0,3 | 14 | 5 | 310 | 25 | ||
Пример 3 | 0,01% ЭДТА | 0 | 23 | 5 | 5 | 20 | 31 |
24 часа | 4 | 15 | 0,1 | 77 | 17 | ||
48 часов | 3 | 16 | 0 | 250 | 40 | ||
Пример 4 | 0,4% Бензилового спирта | 0 | 26 | 21 | 17 | 22 | 16 |
24 часа | 63 | 34 | 2 | 45 | 19 | ||
48 часов | 102 | 66 | 1 | 910 | 37 | ||
Пример 5 | 0, 1% Бензилового спирта/0, 005% ЭДТА | 0 | 26 | 19 | 15 | 34 | 38 |
24 часа | 0,3 | 10 | 0,3 | 300 | 36 | ||
48 часов | 2 | 5 | 0 | 370 | 51 |
ΊΝΊΌ = слишком многочисленно для подсчета С = Сплошной рост
Пример 2.
Композиции, содержащие противомикробные агенты, как показано в табл. 3 ниже, получены путем добавления исходных растворов противомикробного агента в подходящей концентрации к эмульсиям клевидипина.
- 7 022849
Таблица 3
(% | масс./об.) | ||
Функция | Пример 6 | Пример 7 | |
Активный ингредиент | Клевидипина бутират | 0, 05 | 0, 05 |
Масляная фаза | Соевое масло | 20 | 20 |
Регулятор изо тонично с ти | Глицерин | 2,25 | 2025 |
Замедлитель роста микроорганизмов | Двунатриевый ацетат | 0, 005 | 0, 005 |
Замедлитель роста микроорганизмов | Цитрат натрия | 0, 1 | 0 |
Антиоксидант | Аскорбат натрия | 0 | 0/ 1 |
Эмульгатор | Очищенные фосфолипиды яичного желтка | 1/2 | 1/2 |
Регулятор рН | Гидроксид натрия | д.з. | д.Б. |
Водная фаза | Вода для инъекций | ς.3. до 100¾ | д.в. до 100% |
В композициях, описанных выше, оценивали рост микроорганизмов после процедуры, описанной ранее. Эффективность ЭДТА в комбинации с цитратом натрия или аскорбатом натрия в замедлении роста микроорганизмов течение 24-часового периода продемонстрирована в табл. 4 ниже. Из этих экспериментов можно заключить, что присутствие ЭДТА в комбинации с цитратом натрия или аскорбатом натрия продемонстрировало возможности задержки роста микроорганизмов.
Таблица 4
Композиция | Замедлитель роста микроорганизмов (% масс. /об.) | Момент времени | ЕС | ЗА | РА | СА | ΑΝ |
Пример 1 | Отсутствует | 0 | 21 | 32 | 7 | 29 | 14 |
24 часа | τντο | >300 | 210 | ΤΝΤΟ | 19 | ||
48 часов | с | ΤΝΤΌ | С | С | 35 | ||
Пример б | 0,005% ЭДТА/0,1% цитрата натрия | 0 | 19 | 14 | 9 | 25 | 31 |
24 часа | 2 | 5 | 4 | 55 | 39 | ||
48 часов | 0 | 3 | 23 | 85 | 34 | ||
Пример 7 | ο,οΐΐ эдта/о,1% аскорбата натрия | 0 | 25 | 30 | 16 | 29 | 34 |
24 часа | 0 | 25 | 26 | 209 | 37 | ||
48 часов | 0 | 19 | 42 | 3>300 | 45 |
ΤΝΤΟ = слишком многочисленно для подсчета
С = сплошной рост
Пример 3.
Эмульсионные композиции клевидипина подвергали воздействию высокоинтенсивного светового излучения (комбинация холодного белого и ближнего УФ-излучений), чтобы продемонстрировать воздействие света на химическую устойчивость, и результаты показаны в табл. 5 ниже:
Таблица 5
Композиция | Замедлитель роста микроорганизмов (% масс./об.) | Антиоксидант (% масс./об.) | Продукты окислительного разрушения Экспонирование к свету | |
(1,2 миллиона т | покс часов) | |||
Н324/78 | Н152/66 | |||
Пример 1 | Отсутствует | Отсутствует | 0,2 | 0, 4 |
Пример 2 | 0,005% ЭДТА | Отсутствует | 0,2 | 0,2 |
Пример 7 | 0,005% ЭДТА | 0,1% аскорбата натрия | <0, 1 | Не обнаружено |
Неожиданно обнаружено, что добавление аскорбиновой кислоты в присутствии ЭДТА эффективно
- 8 022849 для ингибирования фотодеградации клевидипина в эмульсии, не снижая эффективность противомикробного действия ЭДТА.
Пример 4.
Эмульсионные композиции клевидипина с ЭДТА, как в отдельности, так и в комбинации с цитратом натрия, получены путем добавления ЭДТА и/или цитрата натрия, как часть способа получения эмульсии, для того, чтобы подтвердить наблюдавшиеся ранее противомикробные характеристики при добавлении в виде раствора к готовой эмульсии. Эмульсионные композиции, показанные ниже, получены следующим образом: масляную фазу, содержащую соевое масло и фосфолипиды яичного желтка, смешивали с водной фазой, содержащей глицерин, двунатриевый эдетат, с или без цитрата натрия и воды при приблизительно 70°С для получения грубой эмульсии. рН грубой эмульсии регулировали с применением гидроксида натрия. После регулировки рН грубую эмульсию гомогенизировали под высоким давлением для получения эмульсии, содержащей тонкие частицы, и, таким образом, устойчивой эмульсии. Эмульсию разливали в подходящие емкости и стерилизовали в автоклаве.
В этих композициях оценивали ингибирование роста микроорганизмов, и результаты показаны в табл. 6 ниже.
Таблица 6
Композиция | Замедлитель роста | Момент времени | ЕС | ЗА | РА | СА | ΑΝ | |
микроорганизмов масс./об.) | (% | |||||||
Пример 2 | 0,005¾ ЭДТА | 0 | 25 | 37 | 27 | 24 | 37 | |
24 часа | 1 | 30 | 2 | 75 | 44 | |||
48 часов | 1 | 22 | 1 | 99 | 50 | |||
Пример 8 | 0, 02 5¾ ЭДТА | 0 | 29 | 42 | 23 | 26 | 35 | |
24 часа | 1 | 38 | 1 | 82 | 32 | |||
48 часов | 1 | 26 | 2 | 112 | 30 | |||
Пример 9 | 0,001¾ ЭДТА | 0 | 29 | 41 | 15 | 29 | 40 | |
24 часа | 2 | 42 | 0 | 115 | 39 | |||
48 часов | 1 | 26 | 0 | 133 | 39 | |||
Пример 10 | 0,0025¾ ЭДТА/0, | 02¾ | 0 | 30 | 45 | 7 | 29 | 38 |
цитрата натрия | 24 часа | 2 | 32 | 2 | 68 | 37 | ||
48 часов | 1 | 29 | 0 | 85 | 88 | |||
Пример 11 | 0,001% ЭДТА/0, | 02% | 0 | 26 | 32 | 29 | 22 | 40 |
цитрата натрия | 24 часа | 1 | 39 | 0 | 64 | 41 | ||
48 часов | 1 | 26 | 7 | 40 | 41 |
Результаты демонстрируют, что различные концентрации ЭДТА как в отдельности, так и в комбинации с цитратом натрия, эффективны в ингибировании роста микроорганизмов при его добавлении в виде части промышленного способа получения.
Пример 5.
Физическую устойчивость эмульсий с противомикробными агентами оценивали путем измерения дзета-потенциала. Дзета-потенциал, который является мерой заряда вокруг масляной капельки, определяли для оценки физической устойчивости эмульсионных композиций, содержащих противомикробные агенты. Большее абсолютное значение дзета-потенциала приводит к увеличению электростатического отталкивания между масляными капельками и является показателем повышенной физической устойчивости. Результаты продемонстрировали, что абсолютное значение дзета-потенциала снижалось в присутствии одного только ЭДТА или в комбинации с цитратом натрия, что удивительно, учитывая, что их концентрации были низкими.
В попытке улучшить физическую устойчивость эмульсий исследовали применение олеиновой кислоты в качестве вспомогательного эмульгатора. Эмульсию клевидипина с олеиновой кислотой, как показано в примере ниже, получали следующим способом: масляную фазу, содержащую соевое масло, клевидипин, фосфолипиды яичного желтка и олеиновую кислоту, смешивали с водной фазой, содержащей глицерин, двунатриевый эдетат и воду при приблизительно 70°С для образования грубой эмульсии. рН грубой эмульсии регулировали с применением гидроксида натрия. После регуляции рН грубую эмульсию гомогенизировали под высоким давлением для получения эмульсии, содержащей тонкие частиц, и, таким образом, устойчивой эмульсии. Эмульсию разливали в подходящие емкости и стерилизовали в автоклаве.
- 9 022849
Таблица 7
% масс./об. | ||
Функция | Пример 12 | |
Активный ингредиент | Клевидипина бутират | 0, 05 |
Масляная фаза | Соевое масло | 20 |
Регулятор | Глицерин | 2, 25 |
ИЗОТОНИЧНОСТИ |
Замедлитель роста микроорганизмов | Двунатриевый эдетат | 0,005 |
Вспомогательный эмульгатор | Олеиновая кислота | 0, 03 |
Эмульгатор | Очищенные фосфолипиды яичного желтка | 1,2 |
Регулятор рН | Гидроксид натрия | цз |
Водная фаза | Вода для инъекций | дз до 100% |
Оценивали дзета-потенциал и потенциальную способность ингибировать рост микроорганизмов у вышеуказанной композиции.
Ингибирование роста микроорганизмов в примере 12 показано в табл. 8 ниже для 12, 24 и 30 ч.
Таблица 8
КОЕ/5 мл | ||||
Испытательный организм | 0 часов | 12 часов | 24 часа | 30 часов |
5. тагзасепз (5М) | 29 | 32 | 32 | 40 |
ЗСарЬ. ЕрФйегтФЛз (ЗЕ) | 30 | б | 5 | 5 |
Результаты для дзета-потенциала показаны в табл. 9 ниже и демонстрируют, что включение олеиновой кислоты в низкой концентрации неожиданно показало существенное увеличение дзэта-потенциала и физической устойчивости эмульсии по сравнению с эмульсиями, включающими ЭДТА в отдельности или в комбинации с цитратом натрия.
Таблица 9
Композиция | Замедлитель роста микроорганизмов (% масс./об.) | Вспомогательный эмульгатор (% масс./об.) | Дзета- потенциал [мВ) | рН |
Пример 1 | отсутствует | отсутствует | -25, 6 | 7, 7 |
Пример 2 | 0,005% ЭДТА (лаб. масштаб) | отсутствует | -24,8 | |
Пример 2 | 0,005% ЭДТА (пилотный масштаб) | отсутствует | -17,6 | 7,7 |
Пример | 11 | 0,005% ЭДТА/0,02% ЗС | отсутствует | -18,3 | 7,4 |
Пример | 12 | 0,005% ЭДТА | 0,03% олеиновой кислоты | -36,1 | 8,0 |
Кроме того, как продемонстрировано в табл. 10 ниже, олеиновая кислота не влияла на эффективность противомикробного действия ЭДТА.
- 10 022849
Таблица 10
Композиция | Замедлитель роста микроорганизмов (% масс./об.) | Момент времени | ЕС | ЗА | РА | СА | ΑΝ |
Пример 2 | 0,005% ЭДТА | 0 | 25 | 37 | 27 | 24 | 37 |
24 часа | 1 | 30 | 2 | 75 | 44 | ||
48 часов | 1 | 22 | 1 | 99 | 50 | ||
Пример 11 | 0,005% ЭДТА/0,03% олеиновой кислоты | 0 | 39 | 32 | 35 | 70 | 50 |
24 часа | 1 | 49 | 49 | 305 | 75 | ||
48 часов | 0 | 41 | 70 | 395 | 40 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (17)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) клевидипин, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сложный эфир, присутствующие в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% мас./об., (b) противомикробный агент, присутствующий в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 1,0% мас./об., (c) липид, присутствующий в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 30% мас./об., (ά) эмульгатор, присутствующий в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,0% мас./об., (е) модификатор тоничности, присутствующий в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 3% мас./об., и (ί) воду до 100%, где противомикробный агент представляет собой ЭДТА и композиция является устойчивой к микробиологическому росту.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция дополнительно содержит антиоксидант, присутствующий в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1,0% мас./об.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где композиция дополнительно содержит соэмульгатор, присутствующий в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 2% мас./об.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой липид выбран из группы, состоящей из соевого масла, сафлорового масла, оливкового масла, хлопкового масла, подсолнечного масла, кунжутного масла, арахисового масла, кукурузного масла, триацетина, сложных диэфиров пропиленгликоля, моноглицеридов и смесей из двух или более из них.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой эмульгатор выбран из группы, состоящей из яичного желтка, фосфолипидов сои, синтетических фосфатидилхолинов, очищенных фосфатидилхолинов и гидрированного фосфатидилхолина и смесей двух или более из них.
6. Фармацевтическая композиция по п.2 или 3, в которой антиоксидант выбран из группы, состоящей из аскорбата натрия, цитрата натрия, гидрохлорида цистеина, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, сульфита натрия, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола (ВНА), бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), пропилгаллата, токоферола и его фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой соэмульгатор выбран из группы, состоящей из глицерина, полоксамеров, кремофора, полоксаминов, полиоксиэтиленстеаратов, сложных полиоксиэтиленовых эфиров жирной кислоты и сорбитана, сложных эфиров жирной кислоты и сорбитана, полисорбатов, токоферола ПЭГ -сукцината, холевой кислоты, дезоксихолевой кислоты, олеиновой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
8. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция дополнительно содержит Н324/78 в количестве приблизительно 0,2% или менее, где Н324/78 имеет следующую структуру:
9. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(a) клевидипина бутират в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% мас./об., (b) ЭДТА в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1% мас./об.,
- 11 022849 (с) соевое масло в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 30% мас./об., (4) очищенный фосфолипид яичного желтка в количестве от приблизительно 0,2 до приблизительно 2% мас./об., (е) глицерин в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 3% мас./об., и (ί) воду до 100%, где композиция является устойчивой к микробиологическому росту.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где композиция дополнительно содержит цитрат натрия, присутствующий в количестве от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5% мас./об.
11. Фармацевтическая композиция по п.9, где композиция дополнительно содержит аскорбат натрия, присутствующий в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 1% мас./об.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, где композиция дополнительно содержит олеиновую кислоту, присутствующую в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,0% мас./об.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где композиция дополнительно содержит цитрат натрия, присутствует в количестве от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,5% мас./об.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, где композиция дополнительно содержит аскорбат натрия, присутствующий в количестве от приблизительно 0,05 до приблизительно 1,0% мас./об.
15. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где композиция имеет рН от приблизительно 6,0 до приблизительно 8,8.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 9, где ЭДТА присутствует в количестве от 0,001 до 0,025% мас./об.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 9, где микробный рост задерживается или замедляется таким образом, чтобы было менее чем 10-кратное (1 1од) увеличение жизнеспособных микробных колоний в течение 24-часового периода.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39229410P | 2010-10-12 | 2010-10-12 | |
PCT/US2011/055617 WO2012051116A1 (en) | 2010-10-12 | 2011-10-10 | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201390541A1 EA201390541A1 (ru) | 2013-11-29 |
EA022849B1 true EA022849B1 (ru) | 2016-03-31 |
Family
ID=45925617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201390541A EA022849B1 (ru) | 2010-10-12 | 2011-10-10 | Эмульсионные композиции клевидипина, содержащие противомикробные агенты |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10010537B2 (ru) |
EP (1) | EP2627173B2 (ru) |
JP (3) | JP6040437B2 (ru) |
KR (2) | KR20130101080A (ru) |
CN (1) | CN103237446B (ru) |
AU (1) | AU2011313852B2 (ru) |
BR (1) | BR112013008601B1 (ru) |
CA (1) | CA2814495C (ru) |
DK (1) | DK2627173T4 (ru) |
EA (1) | EA022849B1 (ru) |
ES (1) | ES2539861T5 (ru) |
HK (1) | HK1187495A1 (ru) |
HU (1) | HUE026295T2 (ru) |
MX (2) | MX2013004151A (ru) |
NZ (1) | NZ610465A (ru) |
PL (1) | PL2627173T5 (ru) |
PT (1) | PT2627173E (ru) |
WO (1) | WO2012051116A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3108961A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Hospira, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising clevidipine and methods for producing low impurity concentrations of the same |
BR112013008601B1 (pt) | 2010-10-12 | 2020-03-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulações de emulsão de clevidipina contendo agentes antimicrobianos |
US8658676B2 (en) * | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
RU2623039C2 (ru) * | 2011-04-01 | 2017-06-21 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Дигидропиридины (клевидипин) кратковременного действия для применения в восстановлении после инсульта |
TR201807636T4 (tr) * | 2012-10-26 | 2018-06-21 | Chiesi Farm Spa | Kalp yetmezliğinde kan basıncının kontrol edilmesi ve dispnenin azaltılması için yöntemler. |
CN103169672A (zh) * | 2012-12-26 | 2013-06-26 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平冻干乳剂 |
CN103110580B (zh) * | 2013-02-20 | 2014-09-17 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 丁酸氯维地平注射剂 |
CN103126986A (zh) * | 2013-03-19 | 2013-06-05 | 董慧芳 | 一种丁酸氯维地平静脉注射用乳剂及其制备方法 |
TW201538181A (zh) * | 2014-03-19 | 2015-10-16 | Pures Biotech Co Ltd | 用於潤滑保濕消毒滅菌之半流體組成物及其使用方法 |
WO2015179334A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-26 | The Medicines Company | Clevidipine nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof |
CN105456189A (zh) * | 2014-09-12 | 2016-04-06 | 武汉大安制药有限公司 | 一种丁酸氯维地平乳剂注射剂及其制备方法 |
CN104523590B (zh) * | 2014-12-09 | 2017-09-15 | 山东威高药业股份有限公司 | 一种丁酸氯维地平脂肪乳注射液 |
CN107661294B (zh) * | 2016-07-27 | 2020-04-14 | 武汉科福新药有限责任公司 | 抗高血压药物脂肪乳注射剂及其制备方法 |
WO2019123221A1 (en) * | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical composition comprising clevidipine and process for preparation thereof |
CN108324703B (zh) * | 2018-01-26 | 2020-07-28 | 中国医学科学院阜外医院 | 用于保护缺血心肌的注射剂及其制备方法 |
CN109602704A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-04-12 | 广东嘉博制药有限公司 | 丁酸氯维地平脂肪乳注射液及其制备工艺 |
CN109776405A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-21 | 重庆安格龙翔医药科技有限公司 | 一种丁酸氯维地平杂质的制备方法 |
US11135208B2 (en) * | 2019-08-12 | 2021-10-05 | American Regent, Inc. | 1,4-dihydropyridine compositions, methods of making and use |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4217842A1 (de) | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Dietl Hans | Calciumantagonisten enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen und intrakoronaren Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPH08506081A (ja) | 1993-02-12 | 1996-07-02 | ファーモス コーポレイション | サブミクロン・エマルジョンの調製のための乾燥組成物 |
SE9303657D0 (sv) | 1993-11-05 | 1993-11-05 | Astra Ab | Short-acting dihydropyridines |
SE9303744D0 (sv) * | 1993-11-12 | 1993-11-12 | Astra Ab | Pharmaceutical emulsion |
GB9405593D0 (en) | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
IT1275532B (it) | 1995-07-14 | 1997-08-07 | Recordati Chem Pharm | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
PT958821E (pt) | 1996-08-07 | 2005-02-28 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Emulsao gorda que contem um derivado da xantina |
NZ505948A (en) | 1998-02-10 | 2003-10-31 | Sicor Inc | Propofol composition containing sulfite as a preservative to prevent bacterial growth of Staphylococcus, Escherichia, Pseudomonas and Candida |
IT1301807B1 (it) * | 1998-06-25 | 2000-07-07 | Tiberio Bruzzese | Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina. |
CN1146423C (zh) | 1998-07-14 | 2004-04-21 | 阿尔康实验室公司 | 前列腺素产品 |
SE9804002D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New manufacturing process |
GB0012597D0 (en) | 2000-05-25 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Formulation |
US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
PL375874A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-12-12 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions |
US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
US20040265238A1 (en) | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
US20050186230A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-25 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Elemene compositions containing liquid oil |
JP4989456B2 (ja) | 2004-02-26 | 2012-08-01 | ベイラー リサーチ インスティテュート | 関節炎の全身処置のための組成物および方法 |
US20050271710A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Argo Brian P | Antimicrobial tissue products with reduced skin irritation potential |
US20050282895A1 (en) | 2004-06-21 | 2005-12-22 | Dosch Michael H | Antimicrobial compositions and methods of use thereof |
AU2006304757A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
FR2900052B1 (fr) | 2006-04-19 | 2011-02-18 | Galderma Sa | Composition comprenant au moins une phase aqueuse et au moins une phase grasse comprenant de l'ivermectine |
JP5571380B2 (ja) * | 2006-07-24 | 2014-08-13 | ルミナス バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | オストワルド熟成を減少させた水不溶性の医薬品物質の固体ナノ粒子処方物 |
EP2160186A2 (en) | 2006-12-07 | 2010-03-10 | Avicena Group, Inc. | Creatine compositions for skin treatment |
KR101554250B1 (ko) | 2007-06-11 | 2015-09-18 | 알. 로치 맥도날드 | 뇌혈관 연축의 예방을 위한 약물 전달 시스템 |
EP2008651A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Drug Delivery Solutions Limited | A bioerodible patch |
KR20170051542A (ko) | 2008-08-01 | 2017-05-11 | 치에시 파마슈티시 에스.피.아. | 약제학적 조성물 및 이를 안정화시키는 방법 |
CA3108961A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Hospira, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising clevidipine and methods for producing low impurity concentrations of the same |
WO2010022259A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof |
US20100130619A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Joseph Schwarz | Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone |
CN101766668B (zh) | 2008-12-30 | 2011-11-23 | 上海中医药大学 | 牛蒡子提取物及其制备方法和用途 |
CN101766568A (zh) | 2008-12-31 | 2010-07-07 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种含有氯维地平的乳剂及其制备工艺和用途 |
DE102009003980A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | B. Braun Melsungen Ag | Propofol in triheptanoinhaltiger Trägeremulsion |
CN101791311A (zh) | 2009-12-31 | 2010-08-04 | 广州中大创新药物研究与开发中心有限公司 | 一种具有短效降压作用的药物组合物 |
CN101780036B (zh) | 2010-03-30 | 2011-11-16 | 武汉武药科技有限公司 | 丁酸氯维地平脂微球注射液及其制备方法 |
BR112013008601B1 (pt) | 2010-10-12 | 2020-03-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulações de emulsão de clevidipina contendo agentes antimicrobianos |
-
2011
- 2011-10-10 BR BR112013008601-7A patent/BR112013008601B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-10 KR KR1020137012057A patent/KR20130101080A/ko active Application Filing
- 2011-10-10 EA EA201390541A patent/EA022849B1/ru unknown
- 2011-10-10 CN CN201180048865.XA patent/CN103237446B/zh not_active Ceased
- 2011-10-10 DK DK11833207.1T patent/DK2627173T4/en active
- 2011-10-10 WO PCT/US2011/055617 patent/WO2012051116A1/en active Application Filing
- 2011-10-10 KR KR1020167006219A patent/KR101786857B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-10 NZ NZ610465A patent/NZ610465A/en unknown
- 2011-10-10 MX MX2013004151A patent/MX2013004151A/es active IP Right Grant
- 2011-10-10 HU HUE11833207A patent/HUE026295T2/en unknown
- 2011-10-10 PL PL11833207T patent/PL2627173T5/pl unknown
- 2011-10-10 MX MX2014014773A patent/MX356537B/es unknown
- 2011-10-10 JP JP2013533916A patent/JP6040437B2/ja active Active
- 2011-10-10 AU AU2011313852A patent/AU2011313852B2/en active Active
- 2011-10-10 ES ES11833207.1T patent/ES2539861T5/es active Active
- 2011-10-10 US US13/270,004 patent/US10010537B2/en active Active
- 2011-10-10 CA CA2814495A patent/CA2814495C/en active Active
- 2011-10-10 PT PT118332071T patent/PT2627173E/pt unknown
- 2011-10-10 EP EP11833207.1A patent/EP2627173B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-22 HK HK14100653.2A patent/HK1187495A1/xx unknown
- 2014-06-11 JP JP2014120354A patent/JP6437743B2/ja active Active
-
2016
- 2016-06-22 JP JP2016123498A patent/JP6326094B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA022849B1 (ru) | Эмульсионные композиции клевидипина, содержащие противомикробные агенты | |
US20210369694A1 (en) | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents | |
JP2023054064A (ja) | クロルヘキシジンを含有する医薬組成物 | |
RU2316317C2 (ru) | Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола | |
AU2003286725B2 (en) | Propofol with cysteine | |
JP2008512447A (ja) | 防腐作用を有する静脈投与用の安定な乳剤組成物 | |
US11389451B2 (en) | Metolazone emulsion formulation | |
US8754125B2 (en) | Antimicrobial preservation of propofol emulsions | |
BR112019016545A2 (pt) | Composição para administração intravesical para tratamento de dor na bexiga |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |