JPH06100537A - 光学活性でラセミ形の１，４−ジヒドロピリジンとメチル−β−シクロデキストリン又は他のシクロデキストリン誘導体との包接錯体、光学活性のジヒドロピリジン及びこれの包接錯体の製造方法、該錯体を含有する医薬組成物及び該錯体の使用 - Google Patents

光学活性でラセミ形の１，４−ジヒドロピリジンとメチル−β−シクロデキストリン又は他のシクロデキストリン誘導体との包接錯体、光学活性のジヒドロピリジン及びこれの包接錯体の製造方法、該錯体を含有する医薬組成物及び該錯体の使用

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JPH06100537A
JPH06100537A JP5090036A JP9003693A JPH06100537A JP H06100537 A JPH06100537 A JP H06100537A JP 5090036 A JP5090036 A JP 5090036A JP 9003693 A JP9003693 A JP 9003693A JP H06100537 A JPH06100537 A JP H06100537A
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ダルヤ・フエルセイ−テメルジヨトブ
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ヤンコ・ツミテツク
Breda Husu-Kovacevic
ブレダ・フス−コヴアセヴイツク
Sonja Kotnik
ソンジヤ・コトニク
Zdenka Jerala-Strukelj
ツデンカ・ジエララ−ストルケリイ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 光学活性でラセミ形の１，４−ジヒドロピリ
ジンとシクロデキストリン誘導体との包接錯体の提供。 【構成】 光学活性でラセミ形１，２−ジヒドロピリシ
ン及びこれの鏡像体及びこれの酸付加塩とメチル−β−
シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデ
キストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリンとの包接錯体、それらの製造方法ならびに当該包
接錯体を含有する高血圧症，狭心症，脳血管疾患処置用
のカルシウム拮抗剤。 〔式中ＲはＮＯ２，ＣＦ３，ＣＨＦ２Ｏ，Ｃｌ等の置換
基を有するフェニル基であり；Ｒ1 及びＲ2 は同じであ
る時にはメチル基を表わし、その１方が２−アミノエト
キシメチル又はシアノ基を表わす時には他方はメチル基
を表わし；Ｒ3 及びＲ4 は、異なるならば各々水素、Ｃ
1 〜Ｃ6 アルキル、２−メトキシエチル、１−（フェニ
ルメチル）−３−ピペリジニルフェニル、４−ジフェニ
ルメチル−１−ピペラジニルエチル、５−フェニル−３
−ピラゾリルオキシ、１−フェニル−メチル−３−ピロ
リジニル基、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル基等を表わし、同じであるなら各々Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルキル基を表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は製薬工業の分野に属し、
光学的に活性でラセミ形(racemic）の１，４−ジヒドロ
ピリジンとメチル−β−シクロデキストリン（略称Ｍｅ
−β−ＣＤ）又はヒドロキシル化したβ−シクロデキス
トリンの如き他のシクロデキストリンとの新規な包接錯
体又はアムロジピン及びニカルジピンの場合にはまたβ
−シクロデキストリン（略称β−ＣＤ）との包接錯体、
光学活性のジヒドロピリジン及びそれの包接錯体の製造
方法、該錯体を含有する製薬組成物及び高血圧症、狭心
症及び脳血管疾患の処置用カルシウム拮抗剤として該錯
体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び問題点】水溶性が不十分である１，４
−ジヒドロピリジン類を、水溶性のより良好なしかもか
くして優れた生体利用性の如き向上した製薬特性を有す
る形の化合物に転化させる必要があった。即ちニフェジ
ピン、ニカルジピン塩酸塩、アムロジピンベシレート、
ニトレンジピン、ニモジピン、フェロジピン等の如き周
知の冠動脈（心臓）及び脳の血管拡張剤である改良され
た医薬形態の周知治療活性のジヒドロピリジン誘導体の
製造を可能とさせるものである。
【０００３】１，４−ジヒドロピリジン類は特に血液の
循環に影響する薬剤として有用な薬理特性を示し、それ
ぞれドイツ特許ＤＥ２１１７５７１号及びＤＥ２４０７
１１５号及び欧州特許ＥＰ８９１６７号及びＥＰ７２９
３号の如き多数の特許及び文献に開示されていることは
周知である。
【０００４】ニフェジピン、ニカルジピン塩酸塩、アム
ロジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、フェロジピン
等の如き普通名で周知の若干の１，４−ジヒドロピリジ
ン類は市販の製剤に含有されておりしかも心臓（corona
ry）及び脳の血管拡張剤として作用する。１，４−ジヒ
ドロピリジン類の作用に関して、これらはカルシウム拮
抗剤（antagonist）でありしかも高血圧症及び狭心症の
治療に使用される。
【０００５】前記の活性物質はラセミ化合物の形で市販
製剤中で使用されるが、これらのうちの若干については
鏡像体(enantiomers）の１つが実質的に高い活性を有す
ることは周知である。即ちアムロジピンのＲ−（−）異
性体はＳ−（＋）形の異性体よりも実質的に高い活性を
有する（ArrowsmithらのJ. Med. Chem. 1986, 29, 169
6）。
【０００６】T. ShibanumaらChem. Pharm. Bull., 28
(9), 2809〜2812（1980）においては、光学活性ニカル
ジピンの合成が開示されており、（＋）異性体は（−）
異性体よりも３倍高い活性を有している。
【０００７】またR. Towart らのArzneim. Forsch./Dru
g Res. 32 (I) Nr.4 (1982), 338〜339 に記載される如
くニモジピンの光学的に純粋な（−）異性体は（＋）異
性体よりも高い活性を有する。
【０００８】若干の光学活性の１，４−ジヒドロピリジ
ン（略称ＤＨＰ）、それの若干の製造方法並びに医薬と
して特に血液の循環に影響する薬剤としてそれの使用は
欧州特許公開 ＥＰ−Ａ−００２６３１７号から周知で
ある。
【０００９】ジヒドロピリジンとヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリン（略称ＨＰ−β−ＣＤ）との包
接錯体(inclusion complex）は日本特許公開第８８−２
１８６６３号から周知である。この様にして、活性物質
の生体利用性に作用する、水溶性の不十分なジヒドロピ
リジンの水溶解度が改良される。
【００１０】筋肉内に注射し得る製剤としてニモジピン
と２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと
の包接錯体を用いることはA. YoshidaのChem. Pharm. B
ull:38（１）， 176〜179 (1990)に記載されている。
【００１１】ニカルジピン又はその塩酸塩とβ−シクロ
デキストリン（略称β−ＣＤ）との包接錯体はＥＰ−Ａ
−０３２４９８２号から周知である。これによって腸液
中の活性物質の溶解度が改良される。向上した溶解範囲
及び速度は向上した生体利用性を有する徐放性の製薬組
成物の製造を可能とさせる。
【００１２】芳香族で置換された新規なジヒドロピリジ
ンエステルを天然シクロデキストリン及び２−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンで溶液中で錯体化
することはB. W. Muller及びE.AlbersのInt. J. of Pha
rm. 79 (1992), 273〜288 に記載されている。
【００１３】本発明の目的は、優れた心臓及び脳の血管
拡張剤であるが水溶性がきわめて不十分なジヒドロピリ
ジン化合物を実質的に良好な水溶性の化合物に転化する
ことであり、これによって優れた生体利用性の如き向上
した生物薬理特性を有する医薬剤型の製造を可能とさせ
る。
【００１４】この目的は、光学的に活性でラセミ形のジ
ヒドロピリジンをメチル−β−シクロデキストリン又は
ヒドロキシアルキル化β−シクロデキストリンの如き他
のシクロデキストリン誘導体又はアムロジピン及びニカ
ルジピンの場合にはβ−シクロデキストリンの構造中に
包接することによって達成される。
【００１５】包接錯体を製造するには、相異なるヒドロ
キシアルキル化β−シクロデキストリン例えば２−ヒド
ロキシプロピル−β−ＣＤ、３−ヒドロキシプロピル−
β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ（略称ＨＥ
−β−ＣＤ）又は２，３−ジヒドロキシプロピル−β−
ＣＤが使用し得る。シクロデキストリン誘導体として
は、またグリコシル−β−ＣＤ、マルトシル−β−ＣＤ
又はジ−マルトシル−β−ＣＤ等が本発明により使用し
得る。
【００１６】治療に用いたジヒドロピリジン化合物例え
ばニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン、ニカル
ジピン塩酸塩、アムロジピンベシレート、フェロジピ
ン、ニバルジピン、ベニジピン等は文献に記載された周
知の化合物である。
【００１７】多数の活性物質がβ−シクロデキストリン
類と包接錯体を形成し得ることは周知である。J. Szejt
liはシクロデキストリンについての第１回国際シンポジ
ウム、ブタペスト1981(379）“製薬工業におけるシクロ
デキストリンの応用の予測”において経口投与される活
性物質の約１０％は錯体を形成し得ると報告している。
【００１８】幾つかの活性物質とシクロデキストリン類
との包接錯体は多数の文献データから周知であり例えば
パンフレット J. Szejtli、シクロデキストリン及びそ
れらの包接錯体、 Akademiai Kaido，ブタペスト1982又
はJ. Szejtli，シクロデキストリンテクノロジー（198
8）、Kliwer Academic Publishersから周知である。
【００１９】シクロデキストリン類はα−１，４−グリ
コシド結合で結合された６，７又は８個のグリコピラノ
ース単位よりなる環状化合物である。これらは環式構造
とヒドロキシル基の特定の配置とを特徴とし、シクロデ
キストリン環の外面は親水性であってかくして水溶性を
与え、然るにその内面は親油性である。かくして水より
も余り極性でなくしかも適当は寸法を有する“ゲスト分
子”とも呼ばれる別の分子又はその一部（疎水性分子）
と環状シクロデキストリン分子の内方部分の親油凹所に
包含させ、包接錯体を形成することが可能である。天然
のシクロデキストリン類（略称ＣＤ）としてα−ＣＤ、
β−ＣＤ及びγ−ＣＤが挙げられる。これらのうちでβ
−ＣＤがその特性により且つまたその価格により最も好
適である。
【００２０】従来技術の誘導体の比較的不十分な水溶解
度(1.8ｇ/100mlの水）の故に且つまた非経口剤型には不
適当である故に、天然シクロデキストリンの新規な誘導
体が製造されてきており、従ってＣＤ単独のより良い水
溶解度が達成され且つまた溶液中の活性物質の量も増大
される。
【００２１】ドイツ特許公開ＤＥ−Ａ−３１３８２１８
号からメチル化したβ−ＣＤ誘導体が周知であり、即ち
メチルエーテル例えばβ−ＣＤの構造中に７個のメトキ
シ基を含有するモノメチル誘導体、特に１４個のメトキ
シ基を有するジメチル誘導体、即ちＣＤの構造中にエス
テル化したＣ2 −ＯＨ基とＣ6 −ＯＨ基とを有するヘプ
タキス（２，６−ジ−Ｏ−ジメチル）−β−シクロデキ
ストリン（略称ＤＩＭＥＢ）は周知である。このように
してインドメタシンの水溶解度はＤＩＭＥＢにより２
０．４倍増大された。
【００２２】ＥＰ−Ａ−０１４９１９７号から、水への
溶解度が不十分であるか又は不安定である若干の活性物
質とエステル化したβ−ＣＤ例えばβ−ＣＤのヒドロキ
シエチル、ヒドロキシプロピル又はジヒドロキシプロピ
ル誘導体との包接錯体を含有する医薬剤型は周知であ
る。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（略
称ＨＰ−β−ＣＤ）はその良好な水溶解度の故に且つ顕
著な無毒性の故に非経口用途に特に適当である。
【００２３】
【問題点を解決するための手段】本発明の目的は （１）次式（Ｉ）； 〔式中Ｒは置換基としてニトロ、トリフルオロメチル、
ジフルオロメトキシ基又は１個又は２個のハロゲン原子
特に塩素原子を有するフェニル基であり；Ｒ1 及びＲ2
は同じである時にはメチル基を表わし、その１方が２−
アミノエトキシメチル又はシアノ基を表わす時には他方
はメチル基を表わし；Ｒ3 及びＲ4 は、相異なるならば
各々水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、２−メ
トキシエチル、１−（フェニルメチル）−３−ピペリジ
ニルフェニル、スチリル、フリル、ピペリジノ、４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニルエチル、５−フェニ
ル−３−ピラゾリルオキシ、１−フェニル−メチル−３
−ピロリジニル基又は次式； の基を表わし、同じであるなら各々Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
基を表わす〕の光学活性でラセミ形１，２−ジヒドロピ
リジン及びこれの鏡像体及びこれの酸付加塩とメチル−
β−シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）、ヒドロキ
シエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥ−β−ＣＤ）
又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈ
Ｐ−β−ＣＤ）との包接錯体であって、ラセミ形のジヒ
ドロピリジンとＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体を除外する
ものとし又はアムロジピン及び鏡像体のニカルジピンの
場合にはβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接
錯体であることからなる新規な包接錯体である。
【００２４】前記式（Ｉ）の化合物（ラセミ化合物及び
鏡像体）の例は次の通りである；３−エチル−５−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレー
ト（普通名ニトレンジピン）、イソプロピル−２−メト
キシエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
キシレート（普通名ニモジピン）、エチルメチル−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート
（普通名フェロジピン）、３−エチル−５−メチル−２
−〔（２−アミノエトキシ）メチル〕−４−（２−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５
−ピリジンジカルボキシレート−モノベンゼンスルホネ
ート（普通名アムロジピンモノベンゼンスルホネート又
はアムロジピンベシレート）、５−イソプロピル−３−
メチル−２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート（普通名ニバルジピン）、２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチルメチル−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩（普通
名ニカルジピン塩酸塩）、メチル−１−（フェニルメチ
ル）−３−ピペリジニル−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレート（普通名ベンジピン）。
【００２５】ジメチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジ
ンジカルボキシレート（普通名ニフェジピン）はラセミ
化合物としてのみ生起する。
【００２６】部分的にメチル化したβ−シクロデキスト
リン（Ｍｅ−β−ＣＤ）、即ちβ−ＣＤの構造中に７個
のメチル基を有するβ−シクロデキストリンのメチル誘
導体は、式（Ｉ）のジヒドロピリジンの新規な包接錯体
を製造するのに使用され、該メチル誘導体は、まさに最
良の水溶性ＣＤ（80ｇ／100ml の水、25℃）でありしか
もまた有機溶剤にも十分に可溶性である。該メチル誘導
体はまた他の高級メチル化エーテルと対照的に高温でも
十分に可溶性である。
【００２７】ラセミ化合物の形で並びに（＋）鏡像体及
び（−）鏡像体の形での式（Ｉ）のジヒドロピリジンと
メチル−β−シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）と
の包接錯体は今まで文献には開示されていない新規化合
物である。鏡像体のジヒドロピリジンとＨＰ−β−ＣＤ
との包接錯体もまた新規である。
【００２８】シクロデキストリンとジヒドロピリジンと
の包接錯体は文献には殆んど開示されていない。
【００２９】ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピ
ン等の如きジヒドロピリジンと天然β−シクロデキスト
リンとの包接錯体を製造する方法においては不十分な結
果が達成されるか又は錯体化するには不能でさえあり得
る。β−ＣＤとの錯体の迅速で良好な形成はニカルジピ
ン塩酸塩の場合にはＥＰ−Ａ−０３２４９８２号に開示
される如く確立されている。
【００３０】更に驚くべきことには、アムロジピン又は
ベシレート塩の如きこれの塩とβ−ＣＤとの包接錯体の
容易で迅速な製造が確認された。
【００３１】この容易な錯体形成とは対照的に、立体障
害（２，３−ジクロロフェニル基）によりフェロジピン
との錯体は形成されず並びに他のジヒドロピリジン（フ
ェニル核上のニトロ基）との錯体も形成されない。
【００３２】日本特許公開第８８−２１８６６３号から
ジヒドロピリジンとヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンとの包接錯体は周知であり、かくして錯体と
しなければ水への溶解度が不十分であるジヒドロピリジ
ンの水溶解度が改善される。然しながら鏡像体のジヒド
ロピリジン即ち（＋）鏡像体及び（−）鏡像体とヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体は
文献には開示されていない。
【００３３】ＨＰ−β−ＣＤの水中への溶解度はきわめ
て高い（50ｇ/100mlの水、25℃）けれども、Ｍｅ−β−
ＣＤを、その顕著な水溶解度により本発明の錯体化に使
用するのが好ましい。
【００３４】ラセミ形で並びにその鏡像体の形で式
（Ｉ）のジヒドロピリジンとＭｅ−β−ＣＤとの包接錯
体は、表Ｉから明らかな如く文献に開示されるラセミ形
ジヒドロピリジンとβ−ＣＤ又はＨＰ−β−ＣＤとの周
知錯体よりもはるかに良好な水溶性であることが見出さ
れた。（−）ニカルジピンＨＣｌ及び（＋）ニカルジピ
ンＨＣｌの如き特定の鏡像体も種々の水溶解度を示す。
【００３５】 この理由のため、本発明によるとラセミ形又は鏡像体の
式（Ｉ）のジヒドロピリジンとＭｅ−β−ＣＤとの包接
錯体を医薬剤型の製造に用いるのが好ましい。
【００３６】ニフェジピン及びアムロジピンベシレート
とＭｅ−β−ＣＤとの包接錯体の向上した水溶解度は図
１及び図２から明らかである。
【００３７】ラセミ形での又は鏡像体の形でのジヒドロ
ピリジンとＭｅ−β−ＣＤ、ＨＥ−β−ＣＤ、ＨＰ−β
−ＣＤ又はアムロジピン及びニカルジピンの場合にはま
たβ−ＣＤとの全ての包接錯体は、特定のＤＨＰの分子
中に構造成分を錯体化させながら等モル比で形成され
る。ニカルジピン塩酸塩の場合にはまた２：１の錯体
（モル比Ｍｅ−β−ＣＤ、ＨＥ−β−ＣＤ又はＨＰ−β
−ＣＤ；ＤＨＰ）も１：１の錯体に加えて形成できる。
何故ならニカルジピン塩酸塩は芳香族エステル部分中の
遊離フェニル環により且つＤＨＰ環の４位におけるニト
ロフェニル基により錯体化されるからである。一般に、
またＭｅ−β−ＣＤ、ＨＥ−β−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ
及び他のβ−ＣＤ誘導体又は特定のＣＤの混合物の包接
錯体も、その構造中のＤＨＰが４位における置換したフ
ェニル環に加えてエステル部分中に芳香族部分を有する
ならば２：１の比率でジヒドロピリジンと共に形成でき
る。
【００３８】ラセミ形ジヒドロピリジンの本発明の包接
錯体は、例えばChem. Pharm. Bull.23(12)，3062〜3068
／1975に記載される如く活性物質とシクロデキストリン
との包接錯体を製造するのに周知である方法により製造
される。この目的のため、ジヒドロピリジンを約室温か
ら反応混合物の沸点までの温度で水性又はメタノール系
媒質中で攪拌下にシクロデキストリンと反応させ、次い
で冷却し、所望の錯体を単離する。
【００３９】本発明は更に分取カラムクロマトグラフィ
ーにより、鏡像体として純粋な式（Ｉ）のジヒドロピリ
ジン及びこれとＭｅ−β−ＣＤ、ＨＥ−β−ＣＤ、ＨＰ
−β−ＣＤ又はアムロジピン及びニカルジピンの場合に
はβ−ＣＤとの包接錯体を製造する方法に関する。
【００４０】光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン
を製造する種々の方法は文献に記載されている（ＥＰ−
Ａ−００２６３１７、ＥＰ−Ｂ−０１６６２９６、ＥＰ
−Ａ−０２７３３４９及びＥＰ−Ａ−０３８３３２
０）。
【００４１】ラセミ形のＤＨＰ又はこれとβ−ＣＤ又は
その誘導体との包接錯体は、それぞれ鏡像体として純粋
なＤＨＰ及びこれとβ−ＣＤ及びその誘導体との包接錯
体の製造に、クロマトグラフィーによる分離の際それぞ
れ原料成分及び試料として使用される。鏡像体選択剤(e
nantioselector）としてシクロデキストリンによるキラ
ルな分離法は分析化学のみに周知であるが、然るに分取
クロマトグラフィーによる鏡像体分離(enantioseparati
on）については殆んど知られていない。
【００４２】それぞれＤＨＰとβ−ＣＤ及びその誘導体
との鏡像体錯体を製造する方法並びに本発明の純粋なＤ
ＨＰの鏡像体分離は今まで文献には記載されていなかっ
た。
【００４３】本発明の方法によると、以下に与えた次の
４つのクロマトグラフィー系を使用できる。各々の特定
の鏡像体として純粋なＤＨＰ又はそれの包接錯体を製造
するには、所与のクロマトグラフィー系のどの１つが所
望の鏡像体成分の製造及び単離に適当であるかを確立す
るべきである。これによってそれぞれ特定の原料ＤＨＰ
及びこれの包接錯体についてクロマトグラフィー系を特
定して選択することが必要となる。
【００４４】特定のクロマトグラフィー法を例として例
示する。
【００４５】Ｉ． 固定相（略号ＳＰ）：純粋なβ−ＣＤ又はシリカゲルの
如き不活性な担体上に物理的に結合したβ−ＣＤ（適当
な粒度の粒子は凍結乾燥により製造した）。
【００４６】移動相（略号ＭＰ）：β−ＣＤ又はβ−Ｃ
Ｄ誘導体（Ｍｅ−β−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ等）で飽和
した水又は水と脂肪族低級アルコール（メタノール、エ
タノール等）との混合物。
【００４７】試料（略号ＰＲ）：ラセミ形ＤＨＰと種々
のシクロデキストリン（β−ＣＤ、Ｍｅ−β−ＣＤ、Ｈ
Ｐ−β−ＣＤ）との包接錯体又はラセミ形ＤＨＰ。
【００４８】II． ＳＰ：エピクロロヒドリンとβ−ＣＤとの共重合体。
【００４９】ＭＰ：水、水と脂肪族低級アルコールとの
混合物又は脂肪族低級アルコール。
【００５０】ＰＲ：ラセミ形のＤＨＰ又はこれとβ−Ｃ
Ｄ、Ｍｅ−β−ＣＤとの包接錯体。
【００５１】III. ＳＰ：ＲＰ−１８（逆相シリカゲル）。
【００５２】ＭＰ：水、水−アセトニトリル混合物、水
と脂肪族低級アルコールとの混合物、６〜９のｐＨを有
する燐酸塩緩衝剤；移動相は５モル〜飽和の濃度でβ−
ＣＤ、Ｍｅ−β−ＣＤ又はＨＰ−β−ＣＤを常に含有す
る。
【００５３】ＰＲ：ラセミ系ＤＨＰ又はこれとβ−Ｃ
Ｄ、Ｍｅ−β−ＣＤ又はＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体。
【００５４】IV． ＳＰ：シリカゲル上で真空中で気化させたラセミ系ＤＨ
Ｐ又はこれとβ−ＣＤ、Ｍｅ−β−ＣＤ又はＨＰ−β−
ＣＤとの包接錯体、これは同時に鏡像体分離用の試料を
表わす。
【００５５】ＭＰ：水、水と脂肪族低級アルコールとの
混合物。
【００５６】ＰＲ：固定相の担体上で気化したラセミ形
ＤＨＰ。
【００５７】クロマトグラフィー系を製造するため及び
溶離のため ガラスカラムを常圧、上昇した（“Ｎ2 のフラッシュ洗
浄”）圧力又は減圧（“ドライフラッシュ洗浄”）で操
作するために使用した；固定相をカラム中の移動相に乾
燥充填するか又は濃厚な懸濁物として充填した；試料を
乾燥した純粋な形で又は乾燥包接錯体として又は純粋な
乾燥ＤＨＰとβ−ＣＤ又はその誘導体との乾燥物理混合
物として又は純粋なＤＨＰ又はこれとβ−ＣＤ又はβ−
ＣＤ誘導体との包接錯体の飽和溶液として固定相上に施
用し、且つ固定相と試料との比率は３０：１〜１５０：
１になった；移動相を場合によっては適当なβ−ＣＤ誘
導体で飽和させ、試料を０．１〜１ml／分の移動相の一
定流で溶離させた。
【００５８】用いたクロマトグラフィー法により、次の
組成の溶離液を処理した；得られた溶離液は鏡像体ＤＨ
Ｐと対応のシクロデキストリン例えばβ−ＣＤ、Ｍｅ−
β−ＣＤ又はＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体の水溶液であ
り、その際移動相及び／又は固定相からの過剰の遊離シ
クロデキストリンが存在している。
【００５９】ＨＰＬＣ分析が示す所によれば溶離液の乾
燥物質は１〜２０％のＤＨＰを含有した。 1Ｈ ＮＭＲ
スペクトルにおいては、包接錯体を形成するＤＨＰの分
子部分について認め得る程の特徴的なシフトが存在し
た。溶離液の動的走査熱量法（ＤＳＣ）では遊離ＤＨＰ
鏡像体のコン跡量を示さなかった。
【００６０】得られた溶離液からは、鏡像体ＤＨＰとβ
−ＣＤ又はその誘導体との包接錯体あるいは多大の純度
を有する遊離鏡像体（錯体中に結合していない）の何れ
かを単離し得る。それ故更なる単離については合した溶
離液のみを使用し、これは満足な純度を有する所望のＤ
ＨＰ鏡像体を含有することが予備ＨＰＬＣ分析（環状二
色性の原理による検出に基づいた）で見出された。単離
法は単離すべき生成物について選択された。鏡像体のＤ
ＨＰとβ−ＣＤ又はその誘導体（Ｍｅ−β−ＣＤ、ＨＥ
−β−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体を溶解液か
ら単離しようとするならば、溶離液を蒸発乾固させるか
又は凍結乾燥させることができる。鏡像体のＤＨＰとβ
−ＣＤ又はその誘導体との包接錯体あるいは遊離の過剰
のシクロデキストリンの何れかを選択的に溶解する溶剤
に乾燥物質を懸濁させ；然しながら溶離液の乾燥物質を
再結晶させ得た。
【００６１】場合によってはシクロデキストリンのコン
跡量は慣用のシリカゲル又はＲＰ−１８誘導シリカゲル
上でカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物から
除去し得た。
【００６２】溶離液から遊離のＤＨＰ鏡像体を単離しよ
うとするならば、合した溶離液を蒸乾固又は凍結乾燥さ
せ得た。乾燥物質を、鏡像体のＤＨＰとβ−ＣＤ又はそ
の誘導体（Ｍｅ−β−ＣＤ、ＨＥ−β−ＣＤ、ＨＰ−β
−ＣＤ）との包接錯体を分解し且つ分解した包接錯体の
１成分のみ（ＤＨＰ又はβ−ＣＤ又はその誘導体のみ）
を選択的に溶解する溶剤に懸濁させた。場合によっては
アルカリ又は酸を溶剤に添加して媒質のｐＨを調節で
き、但し錯体を分解するために且つＤＨＰ又はβ−ＣＤ
又はその誘導体の種々の溶解度を達成するためにかかる
操作が必要である場合に行うとする。
【００６３】未溶解の成分（ＤＨＰ又はβ−ＣＤ又はそ
の誘導体）を濾取し、沈澱物を溶剤で洗浄した。
【００６４】溶剤が分解した包接錯体の１成分のみを選
択的に溶解するようにＤＨＰの包接錯体又は遊離シクロ
デキストリンを選択的に溶解するかあるいはＤＨＰの包
接錯体を分解するかの何れかの溶剤を各々の原料ＤＨＰ
について再び選択するものとし；該溶剤を本発明により
確認すべきである。これに溶剤は実施例に与えてある。
【００６５】沈澱物に存在するＤＨＰの遊離鏡像体を単
離するために、沈澱物を真空中で乾燥させしかも場合に
よっては、存在するＤＨＰをその塩に又は所望の酸に
（塩の形成のため又は塩の分解のため）転化させ、次い
で所望の生成物を凍結乾燥した。
【００６６】鏡像体のＤＨＰを母液に溶解した時には、
母液を蒸発乾固させ、β−ＣＤ又はその誘導体のみを溶
解し且つ所望のＤＨＰを溶解しない溶剤で生成物を洗浄
し、定量まで乾燥させた。次いで場合によってはＤＨＰ
をその酸付加塩に転化させ、所望の生成物を最後に再結
晶させた。
【００６７】多大の純度を有するＤＨＰの所望の鏡像体
がこの方法によって得られる。何故ならばシクロデキス
トリンの如き随伴物質は完全に除去されるからである。
【００６８】本発明はまた、製薬上許容し得る担体及び
他の慣用の補助剤と一緒に、式（Ｉ）のラセミ形ＤＨＰ
又はこれの鏡像体又はこれの酸付加塩とメチル−β−シ
クロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキ
ストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リンとの包接錯体であって、ラセミ形ＤＨＰとＨＰ−β
−ＣＤとの包接錯体を除外するものとし又はアムロジピ
ン及び鏡像体ニカルジピンの場合にはまたβ−ＣＤとの
包接錯体を治療有効量で含有し且つ脳血管拡張及び／又
は心臓血管拡張作用を有する製薬組成物に関する。
【００６９】製薬組成物は投薬形で存在するのが適当で
ある。錯体に含有されるＤＨＰの治療投薬量はラセミ形
ＤＨＰの市販組成物に存在する投薬量と同等である。
【００７０】既に記載した利点に加えて、シクロデキス
トリンはまたＤＨＰ用の担体基剤を表わし、然るにＤＨ
Ｐの治療投薬量を変化させる必要はない。ラセミ形のＤ
ＨＰ又はその包接錯体とは対照的に、錯体中に結合した
ＤＨＰの治療上活性の鏡像体の投薬量は他の鏡像体に関
する１つの鏡像体の活性等級に対応して有意な程に低
い。これらの使用により、また鏡像体ＤＨＰで錯体化し
た種々のシクロデキストリンの重量割合はラセミ形ＤＨ
Ｐを用いることによるよりも有意な程に低い投薬単位で
ある。
【００７１】或る既知の活性物質（特により高い投薬量
を必要とする活性物質）とシクロデキストリンとの包接
錯体に基づいた固体の投薬単位を使用する時には、医薬
剤型の過剰重量又は寸法（約１ｇ又はそれ以上）は或る
場合には不都合である。何故ならば患者に施用の困難を
生起するかもしれないからである。鏡像体ＤＨＰのより
低い治療投薬量の使用及び従ってラセミ形ＤＨＰの施用
におけるのと同じ治療効果を達成するために、錯体化に
シクロデキストリンをより少ない重量で用いた結果であ
る固体投薬単位のより少ない重量又は寸法はジヒドロピ
リジンでの治療に有用な向上を表わす。ＤＨＰの治療上
不活性な又は余り活性でない鏡像体を除去したことによ
り、治療上より活性な鏡像体のみを治療目的に使用する
ならば望ましくない平行作用の可能性は減少することを
当業者は更に予期できた。
【００７２】適当な形式の製薬組成物は活性物質を即時
放出するか又は徐放性の錠剤、起泡性の錠剤又は分散錠
剤、カプセルの如き固体の投薬剤型である。非経口剤型
の製造は場合によってはＨＰ−β−ＣＤとの本発明の包
接錯体のみを用いてできる。
【００７３】これらの組成物は活性物質に加えて、慣用
の製薬上許容し得る担体及び補助剤例えば希釈剤例えば
ラクトース、デキストロース等、潤滑剤例えばタルク、
ステアリン酸及びこれの塩、ポリエチレングリコール、
結合剤、充填剤、着色剤等を含有できる。
【００７４】製薬組成物は攪拌、造粒化、溶解等の如き
周知の方法により製造できる。
【００７５】本発明を次の実施例により詳細に説明する
が、これに限定されない。
【００７６】実施例１ ニカルジピン塩酸塩（ＮＣ．ＨＣｌ）とメチル−β−シ
クロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）との包接錯体の製
造 メチル−β−シクロデキストリン（０．５１０ｇ；０．
３８９ミリモル）を蒸留水（２０ml）に溶解させ、ニカ
ルジピン塩酸塩（０．２００ｇ；０．３８７ミリモル）
を攪拌下に添加した。次いで反応混合物を６５℃の温度
に加熱し、この温度で２０分間攪拌した。殆んど澄明な
溶解を徐々に冷却し、一夜放置させた。次いでこれを濾
取し、濾液を凍結し且つ乾燥させて凍結乾燥によって乾
燥生成物を得た。m.p.１４５〜１５２℃（鮮明ではな
い）の黄色微結晶生成物（０．６ｇ；８４．５％）を得
た。
【００７７】動的走査熱量法（ＤＳＣサーモグラム） 曲線（図３）において、１６０〜１７０℃の物理的Ｎ
Ｃ．ＨＣｌ／Ｍｅ−β−ＣＤ混合物について吸熱進行は
検出されなかった。
【００７８】ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ溶液中で錯体の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおい
て、ニカルジピン部分における次の変化が見られた；
７．２〜７．３５ppm で遊離フェニル環中のプロトンの
共鳴についてのシグナルは拡大されしかもより高い磁界
にシフトされた（図４）。
【００７９】図５及び６はニカルジピン塩酸塩のスペク
トルを説明する。
【００８０】実施例２ ニフェジピンとメチル−β−シクロデキストリン（Ｍｅ
−β−ＣＤ）との包接錯体の製造 ａ）水性媒質中での製造方法 メチル−β−シクロデキストリン（０．３００ｇ；０．
２２９ミリモル）を蒸留水（１０ml）に溶解させ、ニフ
ェジピン（０．０８０ｇ；０．２２９ミリモル）を攪拌
下に暗所で添加した。懸濁物を沸点で２時間加熱した。
得られた澄明な溶液を徐々に冷却し、一夜冷凍庫に装入
した。生成した少量の沈澱物を濾取した。濾液を蒸発さ
せて４０℃で真空中で乾燥生成物とした。m.p.１３５〜
１４５℃（不鮮明）の黄色微結晶生成物（０．２９０
ｇ；７６％）を得た。
【００８１】ｂ）メタノール媒質中での製造方法 メチル−β−シクロデキストリン（０．３００ｇ；０．
２２９ミリモル）をメタノール（１０ml）に溶解させ、
ニフェジピン（０．０８０ｇ；０．２２９ミリモル）を
攪拌下に暗所で添加した。反応混合物を沸点で１時間加
熱し次いで冷却し、一夜冷凍庫に装入した。なお澄明な
溶液を４０℃で真空中で蒸発させて乾燥生成物とした。
m.p.１３８〜１４５℃（不鮮明）の所望化合物（０．３
２０ｇ；８４．２％）を得た。
【００８２】動的走査熱量法（ＤＳＣサーモグラム） 両方法によって製造した所望化合物のＤＳＣサーモグラ
ムの曲線（図７）において、ニフェジピン−Ｍｅ−β−
ＣＤの物理的混合物のm.p.について吸熱進行は１６０〜
１７０℃で検出されなかった。
【００８３】図８において所望錯体の 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル及び図９及び１０においてニフェジピンのみの1
Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表わす。
【００８４】実施例３ フェロジピンとメチル−β−シクロデキストリン（Ｍｅ
−β−ＣＤ）との包接錯体の製造 メタノール（１０ml）中のメチル−β−シクロデキスト
リン（０．６５５ｇ；０．５ミリモル）の溶液にフェロ
ジピン（０．１９２ｇ；０．５ミリモル）を添加した。
この反応混合物を沸点で１時間加熱し次いで冷却し、一
夜冷凍庫に装入した。わずかに混濁した溶液を濾過し、
濾液を真空中で蒸発させて乾燥生成物とした。m.p.１４
０℃（不鮮明）の明黄色の微結晶の所望生成物（０．７
５０ｇ；８８．５％）を得た。
【００８５】動的走査熱量法（ＤＳＣサーモグラム） 所望生成物の曲線（図１１）において１３０〜１４０℃
でフェロジピン−Ｍｅ−β−ＣＤの物理的混合物のm.p.
について吸熱進行は検出されなかった。
【００８６】ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ溶液中の標記錯体の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
おいて、フェロジピン部分に次の変化が認められた；Ｍ
ｅ−β−ＣＤの互変作用により、ジクロロフェニル環中
の水素の共鳴についてのシグナルは二重となった；ｏ−
Ｈについては、７．３６〜７．４ppm で二重の二変項、
ｐ−Ｈについては７．２７〜７．３１ppm で二重項の二
重二重項。
【００８７】フェロジピンのみのスペクトルを図１３に
表わす。
【００８８】実施例４ アムロジピンマレエート（ＡＭＬ．Ｍ）とメチル−β−
シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）との包接錯体の
製造 アムロジピンマレエート（５０mg；０．０９５ミリモ
ル）を蒸留水（２０ml）に懸濁させ、メチル−β−シク
ロデキストリン（２００mg；０．１５３ミリモル）を徐
々に添加した。反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、徐
々に冷却した。殆んど澄明な溶液を濾過した。濾液を真
空中で蒸発させて乾燥生成物として、m.p.２１０℃（分
解）の白色微結晶の所望生成物（２３０mg；９２％）を
得た。
【００８９】動的走査熱量法（ＤＳＣサーモグラム） 所望生成物のＤＳＣ曲線においては、１７０〜１８０℃
でアムロジピンマレエート／Ｍｅ−β−ＣＤの物理的混
合物のm.p.について吸熱進行は検出されなかった。
【００９０】ＮＭＲスペクトル ０．０３ppm についてクロロフェニル環上の塩素原子か
らＣ−Ｈオルトについて二重項のシフトの変化；０．０
１ppm についてクロロフェニル環上の６位のＣ−Ｈにつ
いて二重項のシフト；０．０１ppm についてクロロフェ
ニル環の４位のＣ−Ｈについてシグナルのシフト。
【００９１】実施例５ アムロジピンベシレート（ＡＭＬ．Ｓ）とメチル−β−
シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）との包接錯体の
製造 アムロジピンベシレート（０．５５ｇ；０．９７ミリモ
ル）を蒸留水（５０ml）に懸濁させ、該懸濁液にメチル
−β−シクロデキストリン（１．３１ｇ；１ミリモル）
を攪拌下に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌
し、次いで７０℃の温度で２時間攪拌し、徐々に冷却
し、室温で一夜放置した。生成した沈澱物を濾去し、濾
液を５０℃で真空中で蒸発させて乾燥生成物とした。m.
p.１５５℃〜１６５℃（分解）の白色微結晶の所望生成
物（１．７９ｇ；９５．７％）を得た。
【００９２】実施例６ アムロジピンベシレート（ＡＭＬ．Ｓ）とβ−シクロデ
キストリン（β−ＣＤ）との包接錯体の製造 アムロジピンベシレート（０．５５ｇ；０．９７ミリモ
ル）を蒸留水（５０ml）に懸濁させ、該懸濁液にβ−シ
クロデキストリン（１．２４ｇ）（１．０４ミリモル＋
１．５％の水）を攪拌下に添加した。反応混合物を７０
℃まで加熱し、次いでこの温度で２時間攪拌した。これ
を徐々に冷却し、室温で一夜放置させた。得られた沈澱
物を濾過し、濾液を５０℃で真空中で蒸発させて乾燥生
成物とした。m.p.２０３℃〜２０６℃（分解）の白色微
結晶の所望生成物（１．６８ｇ；９３．８％）を得た。
【００９３】動的走査熱量法（ＤＳＣサーモグラム） 所望生成物のＤＳＣ曲線（図１４）においては、１９０
〜２００℃でのアムロジピンベシレート／β−ＣＤの物
理的混合物のm.p.について吸熱進行は検出されなかっ
た。錯体のm.p.についての吸熱進行及び分解は２００〜
２２０℃で生起した。
【００９４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル Ｄ2 Ｏ溶液中で所望の生成物の 1Ｈ−ＮＭＲ（図１５及
び１６）スペクトルにおいては次の変化が認められた：
アムロジピン部分において：環のクロロフェニル部分で
の水素の共鳴についてシグナルがシフトされた；０．０
９ppm についてｏ−Ｈの二重項の７．４〜７．３４ppm
シフト、０．１１ppm についてｏ′−Ｈの二重項の７．
２９〜７．２３ppm シフト、０．１１ppm についてｐ−
Ｈの二重項−二重項の７．２１〜７．１３ppm シフト、
０．１ppm についてｐ′−Ｈの二重項−二重項の７．１
３〜７．０５ppm シフト；シクロデキストリン部分にお
いて：Ｃ3 −Ｈのシグナルは３．８５〜３．７５ppm で
より高い磁界にシフトされた。
【００９５】図１７及び１８はアムロジピンベシレート
のスペクトルを表示する。
【００９６】実施例７ アムロジピンベシレート（ＡＭ
Ｌ．Ｓ）と２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（２−ＨＰ−β−ＣＤ）との包接錯体の製造 アムロジピンベシレート（０．６３ｇ；１．１１ミリモ
ル）を蒸留水（５０ml）に懸濁させ、該懸濁液にヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン（１．５７ｇ；
１．１３ミリモル）を攪拌下に添加した。反応混合物を
７０℃まで加熱し次いでこの温度で１時間攪拌した。殆
んど澄明な溶液を攪拌することなく室温に徐々に冷却
し、濾過し、濾液を５０℃で真空中で蒸発させて乾燥生
成物とした。m.p.１７０〜１８０℃（分解）の白色微結
晶の所望生成物（２．０６ｇ；９３．６％）を得た。
【００９７】実施例８ （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリンの
包接錯体の製造及び分取カラムクロマトグラフィーによ
りラセミ形ニカルジピン塩酸塩の鏡像体分離による
（＋）ニカルジピン塩酸塩の製造 両方の所望物質を製造するために、次のクロマトグラフ
ィー系及び溶離条件を使用した： ＳＰ：水に膨潤させた６００ｇのβ−ＣＤ、大気圧 ＭＰ：β−ＣＤの飽和した水溶液 ＰＲ：５倍量のβ−ＣＤとの物理的混合物中のラセミ形
ニカルジピン塩酸塩（４ｇ） ＳＰ：ＰＲ重量比＝１５０：１溶離液の組成 ：溶離液は過剰のβ−ＣＤと共にニカルジ
ピン塩酸塩とβ−ＣＤとの包接錯体の水性懸濁液であ
る。溶離液の組成はＨＰＬＣ、 1Ｈ−ＮＭＲ及びＤＳＣ
法により確定され、溶離液の乾燥物中の（＋）ニカルジ
ピン塩酸塩の含量はＨＰＬＣより測定して７〜２０％で
ある。
【００９８】Ａ）（＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−ＣＤ
との包接錯体〔（＋）−ＮＣ．ＨＣｌ−β−ＣＤ〕の単
離 環状二色性(dichroism）の原理により検出されるＨＰＬ
Ｃ分析により（＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−ＣＤとの
包接錯体を含有することが見出された合した溶離液（７
０００ml）を凍結乾燥した。得られた１０ｇの乾燥物質
を水（５０ml）に懸濁させ、室温で３時間攪拌し次いで
４℃で一夜冷却した。得られた沈澱物を濾過し、該溶液
を凍結乾燥した。１：１のモル比で黄色微結晶生成物の
形で（＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−ＣＤとの包接錯体
（４．２ｇ）を得た。
【００９９】分 析：包接錯体はＨＰＬＣで測定すると
３０．５％の（＋）ニカルジピン塩酸塩（理論値３１．
２％）を含有した。
【０１００】1Ｈ−ＮＭＲ：β−ＣＤ中へニカルジピン
塩酸塩を包接する特有のシフトが認められた。
【０１０１】ＤＳＣ：遊離（＋）ニカルジピン塩酸塩の
コン跡量は認められなかった。
【０１０２】旋光度： (+)-NC.HCl- β-CD ：［α］D 22（CH3 OH，0.5)＝＋13
7.6 ° (+)-NC.HCl：［α］D 22（CH3 OH，0.5)＝＋72.3° β-CD ：［α］D 22(H2 O, 0.5) ＝＋149.4 ° Ｂ）（＋）ニカルジピン塩酸塩の単離 環状二色性の原理により検出されるＨＰＬＣ分析により
（＋）ニカルジピン塩酸塩を含有することが見出された
合した溶離液（７００ml）を凍結乾燥した。得られた１
０ｇの乾燥物質をメタノール（５０ml）に懸濁させ、こ
れによってβ−ＣＤの主要部が沈澱し、これを濾過し、
フィルター上でメタノール（３×５ml）で洗浄した。母
液（５０ml）と洗浄液（１５ml）とを合し、合した溶液
を４０℃で２４ミリバールの減圧下に蒸発させて乾燥残
渣とさせ次いで真空中で定量（１．４ｇ）にまで乾燥さ
せた。
【０１０３】得られた乾燥生成物を塩化メチレン（７５
ml）に懸濁させ、これによってなお残留量のβ−ＣＤが
試料から沈澱した。得られた沈澱物を濾過し、濾液を減
圧下に６０℃で蒸発乾固させ、次いで真空中で定量
（１．３ｇ）となるまで乾燥した。粗製物を室温で２時
間攪拌下に酢酸エチル（６ml）から再結晶させ、かくし
て明黄色の結晶質生成物（１．１ｇ）が該溶液から沈澱
した。これを室温でメタノール（５ml）に溶かし、得ら
れた溶液を４０℃に加熱し、次いで冷却し、濾過した。
澄明な濾液を５０℃で真空中でガラス質の非晶質残渣
（１ｇ）となるまで蒸発させ、これを再び０℃でアセト
ン（５ml）に溶解した。１時間後に明黄色の結晶質沈澱
物が得られた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。沈
澱物を濾過し、アセトン（３×１．５ml）で洗浄し、湿
潤生成物を真空中で８０℃で乾燥させた。所望の化合物
（０．７ｇ）はm.p.１７５〜１７６℃を有する黄色結晶
質生成物の形で得られた。
【０１０４】分 析： ［α］D 22（CH3 OH, 0.5) ＝＋72.3° ＨＰＬＣ：純度９６％ （＋）ＮＣ．ＨＣｌの構造は 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルに
より確認された。
【０１０５】実施例９ ニカルジピン塩酸塩とＨＰ−β−ＣＤとのラセミ形の及
び鏡像体として純粋な包接錯体の製造 それぞれ表IVに例示した如く及び実施例１３に開示した
如く処方した。
【０１０６】表IIにはニカルジピン塩酸塩とＨＰ−β−
ＣＤとの鏡像体形及びラセミ形包接錯体並びに遊離の活
性物質（鏡像体及びラセメート）の構造を特徴付ける分
析パラメータが与えてある。
【０１０７】 実施例１０ 分取カラムクロマトグラフィーによるラセミ形アムロジ
ピンマレエートの鏡像体分離及び（−）アムロジピンマ
レエート鏡像体の単離 次のクロマトグラフィー系及び溶離条件を使用した： ＳＰ：乾燥β−ＣＤ（５００ｇ）、減圧下で操作するた
めのクロマトグラフカラム（“乾燥フラッシュ”）； ＭＰ：２−ＨＰ−β−ＣＤの飽和水溶液 ＰＲ：アムロジピンマレエートとβ−ＣＤとのラセミ形
包接錯体（５ｇ）〔ＡＭＬ．Ｍ−β−ＣＤ〕 ＳＰ：ＰＲの重量比；１００：１ 溶離液の処理及びアムロジピンマレエートの（−）鏡像
体の単離 過剰のシクロデキストリンと共に（−）アムロジピンマ
レエートとβ−シクロデキストリンとの包接錯体（略号
ＡＭＬ．Ｍ−β−ＣＤ）及び（−）アムロジピンマレエ
ートと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンとの包接錯体（略号ＡＭＬ．Ｍ−ＨＰ−β−ＣＤ）の
水溶液を含有する合した溶離液（５５ml）（この組成は
ＨＰＬＣ、1 Ｈ−ＮＭＲ及びＤＳＣ分析により決定され
た）を凍結乾燥して乾燥残渣とさせた。得られた乾燥物
質（７ｇ）を粉状化し、激しく攪拌しながら水酸化ナト
リウム水溶液（２０ml；濃度０．１モル／ｌ）に徐々に
懸濁させた。得られた沈澱物（０．９ｇ）を濾過し、新
たな水酸化ナトリウム水溶液（２×５ml）でフィルター
上で十分に洗浄した。沈澱物（０．９ｇ）を酢酸エチル
（１０ml）に溶解させ、該溶液を水（３×１０ml）で洗
浄した。得られた酢酸エチル抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾
燥させ、次いで４０℃で２３ミリバールの減圧下で蒸発
させて乾燥残渣とした。次いで乾燥生成物（０．７ｇ）
をメタノール（２０ml）に溶解させ、マレイン酸（０．
２ｇ）を添加した。反応混合物を１５分間還流温度に加
熱し、溶剤を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を４０
℃で真空中で定量（０．８５ｇ）となるまで乾燥させ
た。粗製物はシンコニジンで飽和した高温のエタノール
溶液から次いでイソプロパノール／ジイソプロピルエー
テル混合物（４ml）から再結晶させた。所望の生成物は
m.p.１５６〜１５８℃をもつベージュ色の結晶質生成物
の形で形成された。
【０１０８】分析（−）−ＡＭＬ．Ｍ： 〔α〕D 22（CH3 OH、0.5)＝−26.1° 純度（ＨＰＬＣ）：９８アレア％1 Ｈ−ＮＭＲ：（−）アムロジピンマレエートの構造は
スペクトルにより確認された。
【０１０９】実施例１１ 分取カラムクロマトグラフィーによるラセミ形ニトレン
ジピンの鏡像体分離及び（−）ニトレンジピンとメチル
−β−シクロデキストリンとの包接錯体〔略称（−）Ｎ
ＴＰ−Ｍｅ−β−ＣＤ〕の単離 次のクロマトグラフィー系及び溶離条件を使用した： ＳＰ：真空中でシリカゲル上で気化させた２２０ｇのラ
セミ形ニトレンジピン、シリカゲル／ラセミ形ニトレン
ジピンの重量比＝１０：１； ＭＰ：Ｍｅ−β−ＣＤに負の濃度勾配０．０５Ｍ／ｌ〜
０．０１Ｍ／ｌを有しながら比率CH3 OH： H2 O ＝２：
５ ＰＲ：シリカゲル上のラセミ形ニトレンジピン。
【０１１０】溶離液の組成 溶離液は、Ｍｅ−β−ＣＤの混合物を有しながらＮＴＰ
−Ｍｅ−β−ＣＤの包接錯体のメタノール系水溶液であ
る。溶離液の乾燥物質中の（−）ニトレンジピンの含量
はＨＰＬＣで測定すると１２〜１９％であった。 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトルではキラルなＣ−Ｈ基に特有のシフト
はＭｅ−β−ＣＤ環に包接されることによりニトレンジ
ピンスペクトルに認められた。ＤＳＣは遊離ニトレンジ
ピンのコン跡量もないことを示した。
【０１１１】溶離液の処理 合した溶離液（２６０ml）を７０℃で減圧下に蒸発さ
せ、残渣を真空中で定量（１４ｇ）まで乾燥させた。乾
燥生成物を水（３０ml）に懸濁させ、該懸濁物を３０分
間攪拌し次いで濾過した。得られた沈澱物を真空中で定
量（１０．３ｇ）となるまで乾燥させた。（−）ニトレ
ンジピンとメチル−β−シクロデキストリンとの所望の
包接錯体は１：１のモル比で黄色微結晶生成物の形で得
られた。
【０１１２】分析：包接錯体はＨＰＬＣにより測定する
と２１．１％の（−）ニトレンジピン（理論値２１．５
６％）を含有した。
【０１１３】1Ｈ−ＮＭＲ：特徴的なシフトがＭｅ−β
−ＣＤ環に包接されるニトレンジピンのアリール部分に
認められた。
【０１１４】ＤＳＣ：遊離（−）ニトレンジピンのコン
跡量も認められなかった。
【０１１５】(-)NTP-ME-β-CD:〔α〕D 12 (CH3 OH, 0.
5)＝＋116.0 ° (-)NTP :〔α〕D 22 (CH3 OH, 0.5)＝−20.1° Ｍｅ−β−Ｃｄ：〔α〕D 22（CH3 OH, 0.5)＝＋150.9
° 表III において、ニトレンジピンとＭｅ−β−ＣＤとの
鏡像体形及びラセミ形包接錯体の構造及び遊離活性物質
（鏡像体及びラセメート）の構造を特徴付ける分析パラ
メータが与えてある。
【０１１６】 実施例１２ １：２のモル比で（−）ニカルジピン塩酸塩と２−ヒド
ロキシプロピル−β−ＣＤとの包接錯体〔略称（−）Ｎ
Ｃ．ＨＣｌ／２−ＨＰ−β−ＣＤ〕の製造 表IVから、ラセミ形のＤＨＰ又はこれの鏡像体を種々の
シクロデキストリンで錯体化する際の反応条件は明らか
である。１：２のモル比で（−）ＮＣ．ＨＣｌとＨＰ−
β−ＣＤとの包接錯体を製造する条件は、標記錯体を製
造するのに２モルのＨＰ−β−ＣＤと１モルの（−）ニ
カルジピン塩酸塩を使用するという相違を有する以外は
対応の１：１錯体を製造する条件と同じである。
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ：Ｄ2 Ｏ溶液中の包接錯体の
スペクトルにおいて、ニカルジピン部分に次の変化が認
められた：ジヒドロピリジン−ＮＨに対してオルト位の
メチル基に対するシグナルのシフト：２．２１５４ppm
２．２３１ppm実施例１３ 表IVにおいて、ラセミ形及び光学活性のＤＨＰと種々の
シクロデキストリンとの包接錯体を製造する反応条件及
び能力を図解してある。
【０１１８】 他の点では製造法は前記実施例に記載されたのと同じ仕
方で行なった。
【０１１９】実施例１４ 水溶解度 遊離の形であるいはβ−ＣＤ、Ｍｅ−β−ＣＤ及びＨＰ
−β−ＣＤに対して包接錯体中に結合した光学活性の及
びラセミ形のジヒドロピリジンの水溶解度の比較 室温で溶解した活性物質の濃度は、外部標準を有する方
法により液体クロマトグラフィーで飽和溶液の澄明な濾
液で確立された。
【０１２０】図１及び２においては、未結合のニフェジ
ピンの水溶解度とＭｅ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤと
共に錯体中に結合したニフェジピンの水溶解度との比較
並びに未結合のアムロジピンベシレートの水溶解度とβ
−ＣＤ、Ｍｅ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤと共に錯体
中に結合したアムロジピンベシレートの水溶解度との比
較を例示してある。
【０１２１】ＤＨＰの鏡像体及びラセメート（遊離及び
錯体化した）の分析 動的走査熱量法（ＤＳＣ）：図１９〜３４はニトレンジ
ピン及びニカルジピン塩酸塩の鏡像体及びラセメートと
それぞれＭｅ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤとの包接錯
体のサーモグラム並びに遊離活性物質（鏡像体及びラセ
メート）のサーモグラムを表わす。
【０１２２】1Ｈ−ＮＭＲ： 図３５〜４２はそれぞれ
ニトレンジピン及びニカルジピン塩酸塩の鏡像体及びラ
セメートとＭｅ−β−ＣＤ及びＨＰ−β−ＣＤとの包接
錯体のＮＭＲスペクトル並びに遊離活性物質（鏡像体及
びラセメート）のＮＭＲスペクトルを表わす。
【０１２３】実施例１５ アムロジピンベシレート塩とメチル−β−シクロデキス
トリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）との包接錯体中に５mgのアム
ロジピン（塩基の形）を含有する錠剤 成 分 mg／錠剤 ％ アムロジピンベシレートとMe−β−CDとの包接錯体 （錯体中に塩基としてアムロジピンの含量は30％） 16.7 8.4 ラクトース 100.1 50.0 微結晶セルロース（ビタセルA300） 66.8 33.4 トウモロコシデンプン 13.2 6.6 コロイド状二酸化ケイ素（エーロジル200) 1.0 0.5 タルク 1.0 0.5 ステアリン酸マグネシウム 1.2 0.6 200.0５００，０００個の錠剤を製造する方法 アムロジピンベシレートとメチル−β−シクロデキスト
リンとの包接錯体（８．３５kg）（錯体中に塩基として
アムロジピンの含量３０％）、ラクトース（５０．０５
kg）、微結晶セルロース（３３．４０kg）及びトウモロ
コシデンプン（６．６０kg）を、０．８mmの網目寸法を
有する振動篩に通して粗砕機中で篩分し、該混合物を攪
拌した。次いで０．５mmの網目寸法を有する振動篩に通
して全て篩分してあるコロイド状二酸化ケイ素（０．５
０kg）とタルク（０．５０kg）とステアリン酸マグネシ
ウム（０．６０kg）とを該混合物に添加し、攪拌して均
質な組成物に形成した。粒状物を回転錠剤機上で錠剤に
加工し、各々２００．０mgの重量の錠剤が得られた。
【０１２４】実施例１６ アムロジピンベシレート塩とメチル−β−シクロデキス
トリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）との包接錯体中に１０mgのア
ムロジピン（塩基の形）を含有する錠剤 成 分 mg／錠剤 ％ アムロジピンベシレートとMe−β−CDとの包接錯体 （錯体中に塩基としてアムロジピンの含量は30％） 33.4 8.4 ラクトース 200.2 50.0 微結晶セルロース 133.6 33.4 トウモロコシデンプン 26.4 6.6 コロイド状二酸化ケイ素（エーロジル200) 2.0 0.5 タルク 2.0 0.5 ステアリン酸マグネシウム 2.4 0.6 400.0 組成物に挙げた成分の量以外は実施例１５の如く処理し
た。
【０１２５】実施例１７ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（＋）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する、徐放
性の活性物質入り錠剤 成 分 mg／錠剤 ％ （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリン （β−ＣＤ）との包接錯体 （錯体中の活性物質 含量25％） 120.0 32.2 アルギン酸ナトリウム 150.0 40.3 微結晶セルロース（アビセルPH101) 69.3 18.6 ポリビニルピロリドン 24.0 6.5 ステアリン酸 7.6 2.0 ステアリン酸マグネシウム 1.6 0.4 372.5２００，０００個の錠剤を製造する方法 （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリンと
の包接錯体（２４．００kg）とアルギン酸ナトリウム
（３０．００kg）と微結晶セルロース（１３．８６kg）
とを、０．８mmの網目寸法をもつ振動篩に通して粗砕機
中で篩分し、該混合物を攪拌した。該混合物をエタノー
ル（１０．００kg）中のポリビニルピロリドン（４．８
０kg）の溶液と共に粗砕した。湿った粒状物を乾燥さ
せ、乾燥した粒状物を１．０mmの網目寸法の篩に通して
篩分した。１．０mmの網目寸法の振動篩を通して全て篩
分したステアリン酸（１．５２kg）とステアリン酸マグ
ネシウム（０．３２kg）とを粗砕機中で乾燥粒状物に添
加し、該混合物を攪拌して均質な組成物を形成した。回
転錠剤機上で粒状物を錠剤に加工し、各々３７２．５mg
の重量の錠剤が得られた。
【０１２６】実施例１８ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（＋）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する徐放性
活性物質入りの錠剤 微結晶セルロース（０．７４５kg）の代りにグリセロー
ルジトリパルミトステアレート（プレシロールＡＴＯ
５）（０．７４５kg、１％）を用いる以外は実施例１７
と同様に処理した。
【０１２７】実施例１９ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（＋）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する徐放性
の活性物質入り錠剤 微結晶セルロース（０．３７２kg）の代りにラウリル硫
酸ナトリウム（テキサポンＫ１２）（０．３７２kg；
０．５％）を用いる以外は実施例１７と同様に処理し
た。
【０１２８】実施例２０ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（＋）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する徐放性
の活性物質入りカプセル 成 分 mg／カプセル ％ （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリン （β−ＣＤ）との包接錯体 （錯体中に活性物質含量２５％） 120.0 38.1 アルギン酸ナトリウム 175.0 55.5 ポリビニルピロリドン 18.5 5.9 ステアリン酸マグネシウム 1.5 0.5 315.0 得られた粒状物をカプセルに充填する以外は電施例１７
と同じ仕方で処理した。
【０１２９】実施例２１ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（−）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する、徐放
性の活性物質入り錠剤 成 分 mg／錠剤 ％ （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリン （β−ＣＤ）との包接錯体 （錯体中の活性物質の含量25％） 120.0 50.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセル E4MP） 35.0 14.6 微結晶セルロース 73.9 30.8 グリセロールジトリパルミトステアレート （プレシロール ATO5） 7.5 3.1 コロイド状シリカ（エーロジル200) 2.4 1.0 ステアリン酸マグネシウム 1.2 0.5 240.0３００，０００個の錠剤を製造する方法 （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリンと
の包接錯体（３６．００kg）とヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（１０．５０kg）と微結晶セルロース（２
２．１７kg）とを、０．８mmの網目寸法を有する振動篩
に通して粗砕機中で篩分し、該混合物を攪拌した。０．
５mmの網目寸法の振動篩に通して全て篩分しておいたグ
リセロールジトリパルミトステアレート（２．２５kg）
とコロイドシリカ（０．７２kg）とステアリン酸マグネ
シウム（０．３６kg）とを該混合物に添加し、攪拌して
均質な組成物とした。粒状物を固転錠剤機上で錠剤に加
工し、各々２４０．０mgの重量を有する錠剤が得られ
た。
【０１３０】実施例２２ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（＋）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する徐放性
の活性物質入りカプセル 成 分 mg／カプセル ％ （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリン （β−ＣＤ）との包接錯体 （錯体中の活性物質 含量25％） 120.0 72.3 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセル E4MP） 40.0 24.1 グリセロールジトリパルミトステアレート （プレシロール ATO5） 5.0 3.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 0.6 166.0 得られた粒状物をカプセルに充填する以外は実施例２１
におけるのと同じ仕方で処理した。
【０１３１】実施例２３ β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接錯体中に
（＋）ニカルジピン塩酸塩（３０mg）を含有する徐放性
の活性物質入り錠剤 成 分 mg／錠剤 ％ （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−シクロデキストリン （β−ＣＤ）との包接錯体 （錯体中の活性物質 含量30％） 100.00 52.6 ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセル E4MP） 30.0 15.8 ヒドロキシプロピルセルロース 15.0 7.9 微結晶セルロース（アビセル pH102） 38.4 20.2 グリセロールジトリパルミトステアレート （プレシロール ATO5） 1.9 1.0 コロイドシリカ（エーロジル200) 1.5 0.8 ステアリン酸 1.0 0.5 タルク 2.2 1.2 190.0 実施例２１におけるのと同じ仕方で処理した。
【図面の簡単な説明】
【図１】ニフェジピンとＭｅ−β−ＣＤとの包接錯体の
向上した水溶解度を示す図表。
【図２】アムロジピンベシレートとＭｅ−β−ＣＤとの
包接錯体の向上した水溶解度を示す図表。
【図３】ニカルジピン塩酸塩／Ｍｅ−β−ＣＤの錯体の
ＤＳＣサーモグラム図。
【図４】ニカルジピン塩酸塩／Ｍｅ−β−ＣＤのＮＭＲ
スペクトル図。
【図５】ニカルジピン塩酸塩のＮＭＲスペクトル図。
【図６】ニカルジピン塩酸塩のＮＭＲスペクトル図。
【図７】ニフェジピン／Ｍｅ−β−ＣＤ錯体のＤＳＣサ
ーモグラム図。
【図８】ニフェジピン／Ｍｅ−β−ＣＤ錯体の 1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル図。
【図９】ニフェジピンの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図１０】ニフェジピンの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図１１】フェロジピン／Ｍｅ−β−ＣＤ錯体のＤＳＣ
サーモグラム図。
【図１２】フェロジピン／Ｍｅ−β−ＣＤ錯体の 1Ｈ−
ＮＭＲスペクトル図。
【図１３】フェロジピンの 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図１４】アムロジピンベシレート／β−ＣＤ錯体のＤ
ＳＣサーモグラム図。
【図１５】アムロジピンベシレート／β−ＣＤ錯体の 1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図１６】アムロジピンベシレート／β−ＣＤ錯体の 1
Ｈ−ＮＭＲスペクトル図。
【図１７】アムロジピンベシレートの 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル図。
【図１８】アムロジピンベシレートの 1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル図。
【図１９】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２０】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２１】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２２】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２３】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２４】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２５】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２６】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２７】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２８】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図２９】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図３０】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図３１】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図３２】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図３３】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図３４】包接錯体又は遊離活性物質のサーモグラム
図。
【図３５】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図３６】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図３７】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図３８】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図３９】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図４０】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図４１】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
【図４２】包接錯体又は遊離活性物質のＮＭＲスペクト
ル図。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 8829−4Ｃ // Ｃ０８Ｂ 37/16 7329−4Ｃ (72)発明者 ブレダ・フス−コヴアセヴイツク スロヴエニア国．エスアイ−61000・リユ ブリヤナ．サブリエ．８ (72)発明者 ソンジヤ・コトニク スロヴエニア国．エスアイ−61231・リユ ブリヤナ−クルヌセ．セスタ・ヴイ・ポド ボルスト．24 (72)発明者 ツデンカ・ジエララ−ストルケリイ スロヴエニア国．エスアイ−64211・マヴ シセ．ポドレカ．107 (54)【発明の名称】 光学活性でラセミ形の１，４−ジヒドロピリジンとメチル−β−シクロデキストリン又は他のシ クロデキストリン誘導体との包接錯体、光学活性のジヒドロピリジン及びこれの包接錯体の製造 方法、該錯体を含有する医薬組成物及び該錯体の使用

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ）； 〔式中Ｒは置換基としてニトロ、トリフルオロメチル、
    ジフルオロメトキシ基又は１個又は２個のハロゲン原子
    特に塩素原子を有するフェニル基であり；Ｒ1 及びＲ2
    は同じである時にはメチル基を表わし、その１方が２−
    アミノエトキシメチル又はシアノ基を表わす時には他方
    はメチル基を表わし；Ｒ3 及びＲ4 は、相異なるならば
    各々水素、直鎖又は分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、２−メ
    トキシエチル、１−（フェニルメチル）−３−ピペリジ
    ニルフェニル、スチリル、フリル、ピペリジノ、４−ジ
    フェニルメチル−１−ピペラジニルエチル、５−フェニ
    ル−３−ピラゾリルオキシ、１−フェニル−メチル−３
    −ピロリジニル基又は次式； の基を表わし、同じであるなら各々Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
    基を表わす〕の光学活性でラセミ形１，２−ジヒドロピ
    リジン及びこれの鏡像体及びこれの酸付加塩とメチル−
    β−シクロデキストリン（Ｍｅ−β−ＣＤ）、ヒドロキ
    シエチル−β−シクロデキストリン（ＨＥ−β−ＣＤ）
    又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｈ
    Ｐ−β−ＣＤ）との包接錯体であって、ラセミ形のジヒ
    ドロピリジンとＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体を除外する
    ものとし又はアムロジピン及び鏡像体のニカルジピンの
    場合にはβ−シクロデキストリン（β−ＣＤ）との包接
    錯体であることからなる、包接錯体。
  2. 【請求項２】 （＋）ニカルジピン塩酸塩とＭＥ−β−
    ＣＤとの包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  3. 【請求項３】 （＋）ニカルジピン塩酸塩とＨＰ−β−
    ＣＤとの包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  4. 【請求項４】 （＋）ニカルジピン塩酸塩とβ−ＣＤと
    の包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  5. 【請求項５】 （−）アムロジピンベシレートとＭｅ−
    β−ＣＤとの包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  6. 【請求項６】 （−）アムロジピンベシレートとＨＰ−
    β−ＣＤとの包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  7. 【請求項７】 （−）アムロジピンベシレートとβ−Ｃ
    Ｄとの包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  8. 【請求項８】 （−）ニトレンジピンとＭｅ−β−ＣＤ
    との包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  9. 【請求項９】 （−）ニトレンジピンとＨＰ−β−ＣＤ
    との包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  10. 【請求項１０】 （−）ニモジピンとＭｅ−β−ＣＤと
    の包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  11. 【請求項１１】 （−）ニモジピンとＨＰ−β−ＣＤと
    の包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  12. 【請求項１２】 ニカルジピン塩酸塩とＭｅ−β−ＣＤ
    との包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  13. 【請求項１３】 ニフェジピンとＭｅ−β−ＣＤとの包
    接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  14. 【請求項１４】 フェロジピンとＭｅ−β−ＣＤとの包
    接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  15. 【請求項１５】 アムロジピンベシレートとＭｅ−β−
    ＣＤとの包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  16. 【請求項１６】 アムロジピンベシレートとβ−ＣＤと
    の包接錯体である請求項１記載の包接錯体。
  17. 【請求項１７】 式（Ｉ）のラセミ形ジヒドロピジリン
    又はこれの鏡像体又はこれの酸付加塩とＭｅ−β−Ｃ
    Ｄ、ＨＥ−β−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ又はアムロジピン
    及び鏡像体のニカルジピンの場合にはまたβ−ＣＤとの
    間のモル比は１：１となる請求項１〜１６の何れかに記
    載の包接錯体。
  18. 【請求項１８】 エステル部分中に（複素）芳香族構造
    を有する式（Ｉ）のラセミ形１，４−ジヒドロピリジン
    又はこれの鏡像体とＭｅ−β−ＣＤ又はＨＥ−β−ＣＤ
    との包接錯体又は式（Ｉ）の鏡像体１，４−ジヒドロピ
    リジンの場合にはＨＰ−β−ＣＤとの包接錯体又はこれ
    らの組合せとの包接錯体を１：２の各成分モル比で有す
    る請求項１記載の包接錯体。
  19. 【請求項１９】 式（Ｉ）の鏡像体的に純粋なジヒドロ
    ピリジン及びこれとメチル−β−シクロデキストリン、
    ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン又はヒドロ
    キシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体又
    はアムロジピン又は鏡像体のニカルジピンの場合にはβ
    −シクロデキストリンとの包接錯体を分取カラムクロマ
    トグラフィーにより製造する方法において、次の工程： ａ）ＤＨＰの純粋な鏡像体と用いたシクロデキストリン
    との包接錯体を、カラムクロマトグラフィー処理後の溶
    離液として得られしかも過剰のシクロデキストリンを不
    純物として含有する水溶液から単離するに際して、該水
    溶液を蒸発させて乾燥残渣とさせ又は凍結乾燥させ、こ
    の残渣を、鏡像体のＤＨＰとシクロデキストリンとの包
    接錯体を溶解するかあるいは過剰のシクロデキストリン
    を選択的に溶解する溶剤中に懸濁させ、ＤＨＰの鏡像体
    とシクロデキストリンとの所望の包接錯体を単離し且つ
    精製し； ｂ）カラムクロマトグラフィー処理後にＤＨＰと用いた
    シクロデキストリンとの包接錯体の水溶液からなる溶離
    液から鏡像体のＤＨＰを単離するに際して、該溶離液を
    蒸発させて乾燥残渣とするか又は凍結乾燥させ、次いで
    この残渣を、鏡像体のＤＨＰとシクロデキストリンとの
    包接錯体を分解する値に溶剤媒体のｐＨを調節するよう
    に場合によってはアルカリ性化又は酸性化されている溶
    剤であって分解した錯体の２成分のうち１成分のみを選
    択的に溶解する溶剤に懸濁させ、未溶解の成分を濾過し
    用いた溶剤で洗浄し；しかも未溶解の成分がＤＨＰの鏡
    像体を含有する時は、該成分を真空中で乾燥させかつ所
    望の化合物を精製し；しかもＤＨＰの鏡像体が母液に溶
    解している時は、母液を蒸発させて乾燥残渣とさせ、こ
    の残渣を用いたシクロデキストリンのみを溶解して鏡像
    体のＤＨＰを溶解しない溶剤で洗浄し、この洗浄済み残
    渣を再び乾燥させかつ精製することを特徴とする、鏡像
    体として純粋な式（Ｉ）のジヒドロピリジン及びこれと
    所望のシクロデキストリンとの包接錯体の製造方法。
  20. 【請求項２０】 諸成分の選択的溶解用の溶剤は各々特
    定のＤＨＰについて選択され、例えば水、メタノール、
    水酸化ナトリウム水溶液等である請求項１９記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】 製薬上許容し得る担体及び他の慣用の
    助剤物質と一緒に、式（Ｉ）のラセミ形ジヒドロピリジ
    ン又はこれの鏡像体又はこれの酸付加塩とメチル−β−
    シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデ
    キストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
    トリンとの包接錯体であって、ラセミ形のジヒドロピリ
    ジンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと
    の包接錯体を除外するものとし又はアムロジピン及び鏡
    像体のニカルジピンの場合にはβ−シクロデキストリン
    との包接錯体を治療上有効な量で含有しかつ脳血管拡張
    作用及び／又は冠動脈拡張作用を有する製薬組成物。
  22. 【請求項２２】 組成物は活性物質を即時放出させるか
    又は徐放性とした錠剤の形であるか、起包性の錠剤又は
    分散錠剤の形であるか、カプセルの形であるか又は式
    （Ｉ）の鏡像体のジヒドロピリジンとヒドロキシプロピ
    ル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）との包
    接錯体の場合には、非経口の形である請求項２１記載の
    製薬組成物。
  23. 【請求項２３】 式（Ｉ）のラセミ形ＤＨＰ又はこれの
    鏡像体又はこれの酸付加塩とメチル−β−シクロデキス
    トリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン又
    はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包
    接錯体であって、ラセミ形ＤＨＰとＨＰ−β−ＣＤとの
    包接錯体を除外するものとし、又はアムロジピン及び鏡
    像体のニカルジピンの場合にはβ−ＣＤとの包接錯体を
    含有してなる、高血圧症、狭心症及び脳血管疾患の処置
    用カルシウム拮抗剤。
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