PL149532B1 - Method of obtaining pharmaceutically acceptable amidipine salt - Google Patents

Description

POLSKA RZUCZPOSPOLITR LUDOWA	OPIS PATENTOWY	149532
Patent dodatkowy do patentu nr-
	Zgłoszono: 87 04 03 /P. 264982/
URZĄD PATENTOWY	Pierwszeństwo: 86 04 04 Wielka Brytania Zgłoszenie ogłoszono: 88 05 26	Int. C1/A61K 31/44 C07D 211/90
PRL	Opis patentowy opublikowano: 1990 06 30

Twórcy wynalazku: Edward Davison, James Wells

Uprawniony z patentu: Pfizer Limited, Sandwich /Wielka Brytania/

SPOSÓB WYTWARZANIA FARMA EEUYYZNIE DOPUSZCZALNEJ SOLI AMLODYPINY

Przedmiotem w^alazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznie dopuusccalnej soli amlodypiny·

Ammodypina, to jest 2-/2-aminoetokkyyatlly/4-/2-cChloofθlylo/-l,4-dhhydΓO-6-metylopirydyno-3, 5-dikarboksylan 3-etylu 5-metylu jest silnie i długotrwale działajcyym środkiem blokującym kanały wapniowe, mającym zastosowanie jako środek przeciw niedokrwieniu i nadciśnieniu·

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 89 167 opisano kilka różnych farmaceutycznie dopuszczalnych eoli amlodypiny· W szczególności podano, że farmaceutycznie dopuszczalnymi addycyjnymi solami z kwasami są sole pochodzące od nietoksycznych kwasów tworzących sole addycyjne, zawierających farmaceutycznie dopuszczalne aniony takie jak chlorowodorek, bromowidorek siarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan maleinian, fumaran, mleczan, winian, cytrynian 1 glukonian· Wśród tych soli jako szczególnie korzystny wymieniono mmaeinian·

ObocnzLe nieoczekiwanie stwierdzono, że benzenosslfonian wykazuje szereg cech korzystniejszych od dotychczas znanych soli ammodyppny, a ponadto posiada nieoczekiwaną właściwość doskonałego łączenia się z innymi składnikami receptur, co czyn! tą sól szczególnie odpowiednią do sporządzania preparatów farmaceutycznych amlodypiny· Tak więc sposobem według ^nalazku wytwarza się benzenoosufonian aml.odypiny· Produkt ten stosuje się w kompooycjach farmaceutycznych zawierajęcych benzenoosufonian amlodypiny razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikom lub nośnikiem·

Z otrzymanej soli można sporządzać tabletki zawierające benzenosuufonian amlodypiny zmieszany z zaróbkami· Korzystny preparat zawiera benzennoslfonian, środek wspommggjący prasowanie taki jak mikrokrystaliczna celuloza, dodatek do nadawania tabletom połysku, taki jak bezwodny dwuzasadowy fosforan wapniowy, środek dezintegrujący taki jak glikolan sod<^v^^o^|_<robio wy oraz środek sme^r^i^;|ący taki jak stearynian mmgnezu·

149 532

149 532

Ponadto można również sporządzać kapsułki zawierające benzenosulfonian amlodypiny zmieszany z zaróbkami. Korzystna receptura obejmuje sól benzenoeulfonowę, rozcieńczalnik oboSętny, suchy środek dezintegrujący i środek smarujący, takie jak podano povtyyej·

Sól benzenosulfonaanową amlodypiny można również sporządzać w sterynnym roztworze wodnym do podawania pozaaelioowego· Korzystny roztwór wodny zawiera 10-40% objętościowych glikolu propylenowego i korzystnie chlorek sodu w ilości takiej, aby uniknąć heimdzy np· około 1% wagowanC/oOję.tość·

Preparaty farmaceutyczne zawierające bθnzθnosuUfoniαn amlodypiny stos cwane są w chorobach serca związanych z niedokrwieniem, zwłaszcza w anginie pectoris lub w nadciśnieniu krwi u ludzi·

Według wynalazku sposób wytwarzania benzenosulfonianu amlodypiny polega na tym, że poddaje się reakcji amlodypinę w postaci zasady z roztworem kwasu benzenouuiConowjgs lub jego solą amonową w rozpuszczalniku obojętnym, po czym odbiera się sól benzenosulfonianową amlodypiny· Korzystnym rozpuszczalnikem jest przemysłowy spirytus mmeylowany. Chociaż amlodypina jest skuteczna w postaci wolnej zasady, w praktyce lepiej jest podawać ją w postaci soli z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym· Aby sól farmaceutycznie dopuszczalna była przydatna, muui spełniać następujące cztery kryteria fizCoCggjcznochhemicznθ: 1/ muui być dobrze rozpuszczalna, 2/ mul być trwała, 3/ nie może być higroskopijna i 4/ muui dobrze poddawać się obróbce związanej z prasowaniem tabletek, itd·

Stwierdzono, że mimo iż wiele spośród wyżej wylenionych soli spełnia niektóre z tych kryteriów, żadna z nich nie spełnia jednocześnie wszystkich tych wm°9<ów, nawet korzystny mmleinian, ponieważ wykazywana rozpuszczalność po kilku dniach zanika· W konsekwencci dla przeprowadzenia prób sporządzono szereg farmaceutycznie dopuszczalnych soli amlodypiny i oceniono je pod kątem powyższych kryteriów:

1/ Na ogół wiadomo, że dobra rozpuszczalność w wodzie jest konieczna do uzyskania dobrej biodostępności leku· Zazwyczaj wmagana jest rozpuszczalność powżej 1 mm/ml przy pH 1 - 7,5* chociaż dla form iniekcyjnych wymagane są lepsze rozpuszczalności· Ponadto korzystne są sole, które dają roztwory o pH zblżoonym do pH krwi /7,4/ z uwagi na blozgodność i łatwość buforowania do wmaganego. zakresu pH . bez zmiany rozpuszczalności· □ak widać z następujących danych porównawczych banzenossufonian ^lodyA^y wykazuje dobrą rozpuszczalność w porównaniu z innymi solami·

Tablica 1

Sól	1 , F^^z^^usz^^z^an^^ćć ( mg/ml	( pH roztworu nasyconego f -t - ______ J
	BenzβnosuUfsniac ailodyρiny	i 4,6	1	6,6 .
	Toluenosudodan amlodypinn	1 0,9	1	5,9 i
	Mejano3sUfsniln amlodypiny	i 25	1	3,1 '
	Bursztynian amlodypinn	i 4,4	1 i	4,9 ;
	Salicylan amlodypiny	1 1,0	I 1	7.0 ·
	ΜβΙθ^Ιιτ amlodypiny	' 4,5	1	4,8 '
	O^^an amlodyplnn	i 50	1	6,6 '
	Chlorowodorek am].od^|^^ny	1 50 1	1 1 “1 ·	3,5 i

2/ Bardzo ważna jest trwałość w stanie stałym przy sporządzaniu tabletek, zaś dobra trwałość w roztworze wymagana jest przy sporządzaniu wodnych roztworów do iniekcji·

W celu przeprowadzenia sk^n^gu trwałości chemicznae, każdą z soli zmieszano ze sproszkowanym nośnikiem i sporządzono tabletki bądź kapssuki· W przypadku tabletek, jako nośnik użyto mikrokrystaliczną celulozę w połączeniu z bezwodnym dwuzasadowm foufolcnei wapnia w stosunku 50:50· W przypadku kapsułek jako nośnik użyto mnnnt w połączeniu z wysuszoną skrobią kukurydzianą w pΓoposcji 4:1· Otrzymane produkty przechswwanj następnie w zalakowanych fiolkach w temperaturze 50 i 75°C przez okres do 3 tygodni·

149 532

Lek i produkty rozkładu wyekstrahowano mieszankę mtanc^^u i chloroformu /50:50/ i rozdzielono za pomocą chromrtoorafii cienkowarstwowej na płytce pokrytej krzemionką, przy użyciu różnych układów rozpuszczalnikowych.

Wyniki porównano i sole uszeregowano według liczby i ilości powesałych produktów rozkładu.

Z porównania rezultatów wynika następujący porządek- szeregu, który wraźnie wskazuue, że benzenoosufonian jest solą najtrwalszą, zaś najmniej trwałą solą- jest chlorowodorek.

Sól

Trwałość

BθnzθnofsUifnitn arlodypiny Metanosuuionian arlodypiny Tflutnosulifiitn arlodypiny Bursztynian arlodypiny Salicylan arlodypiny Maleinian arlodypiny Octan arlodypiny

Chlorowodorek arlodypiny naJ trwalszy najrniej trwały

3/ Dla uzyskania trwałych preparatów, pożądane jest posiadanie soli niehigroskopijnej w stanie sta^r. Gdy zawartość leku jest wysoka, zaabsorbowana warstewka wody noże pełnić iunkcją wektora hydrolizy i chernicznego rozkładu· Właśnie higroskopijny charakter leku lub jego soli przyczynia sią do wystąpowania wolnej wilgoci, która zwykle fdpoweθdzialnt jest za nietrwałość·

Jedynie mntθinian, toluenosulionian i benzenoouuionian nie absorbują żadnej wilgoci, gdy wystawione są na działanie 75% wilgotności wzglądnej w ternperaturze 37°C przez 24 godziny. Nawet wystawione na działanie 95% wilgotności wzglądnej w ternperaturze 30°C przez 3 dni zarówno bθnzθnofsUionitn jak i r^alnian pozossają bezwodne, natomitst toluenosulionian tworzy sól dwi^y^c^dr^ni. Tak wiąc, benzenoosufonian rożna uważać za sól niehigroskopijną, co zapewnia trwałe preparaty przy rinintlπyr ryzyku rozkładu cher-cznego·

4/ W końcu sól uważana za odpowwednią ruui dobrze poddawać sią przerobowi, tzn· mi rnieć odpowiednią podatność na sprasowanie na tabletki, a jednocześnie nie róże przywierać lub przyklejać sią do urządzeń tabletkujących.

Przy preparatach zawierających duże dawki leku, ddpowiednit podatność na sprasowanie jest bardzo ważną cechą dla uzyskania tabletek o dobryr wyngędzie· Przy tabletkach o niskich dawkach leku ddpowCednit podatność na sprasowanie nie ra tak istotnego znaczenia z uwagi na rroliwość użycia zaróbek wypptnitjęcych zwanych środkari wspomaagtącyrL prasowane. Takir powszechnie stosowany™ środkier wsporn^ającyr prasowanie jest rikrokrystaliczna celuloza. Jednak niezależnie od tego jaka jest dawka leku, nie rnożna dopuścić do jakichkolwiek adKa^l na sztancy urządzenia tabletkującego. Gdy lek kuriiluje sią na powwerzchni sztancy powoduje to, że na tabletkach pojawiają sią dołki i tabletki są nitddpowiθdnte· Również przywieranie leku w ten sposób powoc^e duże siły wyrzutu przy usuwaniu tabletek z tabletkarki. W praktyce nrdliwt jest zrntejsztnit przywierania przez tabletkowanie na rooro, staranną selekcją zaróbek i użycie dużych ilości środków sterujących zapobiegających przywieraniu, np· stearynianu rnannzu· Jednakże dobranie soli o dobrych własnościach- zmnejsza ten probier do rinirurn.

Dla porównania zdolności przywierania różnych soli arl.o^^i^^ny przeprowadzono nastąpujące próby w tradycyjnyr urządzeniu do tabletkowania, wykonano 50 tabletek zawierających dwuwodny siarczan wapnna, rikrokrystaliczną celulozą i bθnzθnoduUiotitn tmlddypiny w proporcji 47,5 : 47,5 : 5. Materał, który przywarł do sztancy tabletkarki tkuttahowano nastąpnie ^^^ano^^r i oznaczono ilości uρektroιnrtrycznit· Takie postępowanie powtórzono dla szarży 100, 150, 200, 250 i 300 tabletek. Po każdej szarży oznaczono po wyekstrahowaniu mrtatolem ilość który przywarł do sztancy tabletkarki. Wa^ości uzyskane naniesiono na wykres i obliczono wartość przeciątną z nachylenia otΓzyrtttj linii.

149 532

Takie same postępowanie powtórzono dla każdej soli amlodypiny· Ilość przyklejonej amlodypiny oznaczonej na sztancy tabletkarki przedstawiono w tablicy 2 dla każde,] soli oraz podano wartości względne w stosunku do meaeinianu·

	T a b 1 i c a	2
		1	Przywieranie	1
	Sól	1	ug apPodypina na cm2 tabletkę	1 w stosunku do 1 ρ^β^ιθ^
	Matanosuufonian amlodypiny	1 1	1,16	,' 58%
	Benzylosulfonian amlodypiny	1 |	1»17	l 59%
	Tslutno^ulfsniac	1	1,25	' 98%
	Maaeinian	β	1,98	' 100%
	Wolna zasada	1	2,02	J 102%
	Bursztynian	1 1	2,39	l 121%
	Chlorowodorek	1	2,51	' 127% I
	Salicyαcnamplodcpinc	1 1	2,65	, 144%	- - J

Z porównań nia wyraźnie widać, że benzanossUfonian ma lepszo własności antyadhezyjne niż mmleinian. Mimo, że mmtanoosUfonian również wykazuje dobrą podatność na obróbkę, ale wyodrębniony w postaci bezwodnika wykazuje tendencję do utrzymywania się w stanie równowagi z mmnowoSziantm, co w koni^ł^^^k^eecjjL prowadzi do zmiany składu komppoycCi i czyn:! tę sól nieprzydatną do stosowania w tabletkach. Tak więc benzenoosufonian amlodypiny okazuje unikalną komminację dobrej rozpuszczalności, dobrej trwałości, nithogΓS8koρijnsści 1 dobrego poddawania się przerobowi, co czyni tę sól wyjątkowo przydatną do użycia w preparatach farmaceutycznych amlodypiny.

Poniżej przedstawiono przykład wykonania wynalazku w celu lepszego jago zilustrowania·

Przykład I· Wyywarzanie benzenossufonianu ammodypiny. 65,6 g /0,161 mmoa/ amlodypiny w postaci wolnej zasady zawieszono w 326,4 ml przemysłowego spirytusu ^^^y^t^wanego i schłodzono do temperatury 5°C· 26,2 g /0,166 mmoa/ kwasu benzenssulSonowego rozpuszczono w 65,6 ml przemysłowego spirytusu ^^^y^^wanego w temppraturze 5°C i dodano do zawiesiny zasady· Otrzymaną zawiesinę następnie zg^nu^^^^, odsączono i przemyto 2 objętościami przemysłowego spirytusu ^^^y^^wanego /65,6 ml/· Wilgotne ciało stałe zawieszono w temperaturze 5°C na 1 godzinę w 327,6 ml przemysłowego spirytusu ^^^y^owanego, przesączono, przemyto 2 objętościami przemysłowego spirytusu ^^^y^^wanego /65,6 ml/ i wysuszono pod próżnią w temperaturze 55°C w przeciągu 24 godzin· Otrzymano 76,5 g /83,8%/ produktu o następujących danych fizykochemicznych: temperatura topnienia 201,0°C·

Analiza elementarna /%/:

obliczono: C 55,07 H 5,51 N 4,94 oznaczono: C 54,91 H N 4·,93

Przykład II· Sporządzanie tabletek zawierających benzenoosufonian amlodypiny· BenzθnossUfocian amlodypiny zmieszano z glikoannem sodowo-skroboowym i bezwodnym dwuzasadowym fosfoaanem wapniowym przez 5 minut· Następnie mieszaninę przesiano, ponownie mieszano i znowu przesiano, po czym wmieszano z mikrokrystaliczną celulozą· Otrzymaną mieszaninę następnie znowu przesiano i mieszano przez dalsze 10 minut· W końcu dodano stearynianu magnezu i całą mieszaninę mieszano przez ' 5 Z otrzymanej mieszaniny prasowano tabletki za pomocą tradycyjnej tabletkami·

Sposobem tym sporządzono tabletki o różnych zawartościach bθnzenosulfoniacu amlodypiny tak jak przedstawiono w tablicy 3·

149 532

Tablica 3 Skład tabletek

* ” 1 Benzenosslfonian i /9/ i 1	Mikrokrystaliczna celuloza /mg/	1 1 1 1	Bezwodny dwuzasadowy fosforan wapniowy /mg/	1 i Glikolan sodoi wo-skrobiowy , /9/	1 - iStearynian ,magnezu 1 /mg/
---------7		Ύ		n - — — - -	T---- -
1,736 1	63,514	1	31,750	1 2,00	1 1,00
3,472 ,	62,028	1 1	31,500	I 2,00	: 1.00
6,944 »	124,056	1	63,000	1 4,00	i 2,00
13,889 '	248,111	1 1	126,000	1 8,00 1	1 4,00 2 - -___

Ί

Przykład IH· Sporządzanie kapsułek zawierających benzenosulfonlan amlodypiny. Wymieszano wstępnie mikrokrystaliczną celulozę 1 wysuszono skrobię kukurydzianą, Następnie benzencoslfonlan amlodypiny wymieszano z częścią mieszanki wstępnej i przesiano, po czym dodano pozostałość powyższej mieszanki wstępnej i mieszano całość przez dalsze 5 minut· Sposobem tym sporządzono mieszaniny o różnych zawartościach benzenoeulfoniani amlodypiny tak jak przedstawiono w tablicy 4 i mieszaninami tymi napełniono kapeulki o odpowiedniej wielkości.

Przykład IV· Sporządzanie sterylnych roztworów wodnych bs]rcenosulfoniani amlodypiny. W wodzie do iniekcji rozpuszczono chlorek sodu i z roztworem tym zmieszano glikol propylenowy· Dodano benzenossufonian amlodypiny i gdy sól ta uległa rozpuszczeniu dodano dalszą wodę do iniekcji w celu doprowadzenia całości do pożądanego stężenia amlodypiny /1 mm/mm/. Roztwór ten przesączono przez filtr sterylizujący i napełniono odpc^^w^i^r^^e sterylne pojemnnki np· ampuł^^ do stosowania pozajsIIowko/o np. dożylnie. Sposobem tym sporządzono mieszaniny o składzie przedstawionym poniżejt

Sterylne roztwory wodne

	/1/	/2/
BenzenosuUfocian amlodypiny	1,389 g	1,389 g
Chlorek sodu	9,000 g .	9,000 g
Glikol propylenowy	200,000 g	400,000 g
Woda do iniekcji uzupełnienie do	1 litra	1 litra

Tablica 4 Skład kapsułek

	Benzenoosufonian amlodypiny	n 1 1	Mikrokrystaliczna celuloza	I ' 1 1	Sucha skrobia kukurydziana	• 1' 1 1	-----T Stearynian i magnezu	Całkowita waga kapsuuki
	/mg/	1	/»9/	1	/mg/	1	/mg/ 1	/mg/
	1,736	1 1	38,014	1 1	10,00	1 1	0,250 ,	50
	3,472	1	76,028	1	20,00	1	0,500 '	100
	6,944	1 1	72,556	1 I	20,00	1 |	0,500 '	100
	13,889	1 4	145,111	1 i ·	40,00	1	1.00	200

Przykład V. Altennatwny sposób wytwarzania soli benzylansiej amlodypiny. 0,943 g beneznosulfonianu amonu dodano do zawiesiny 2 g amlodypiny w postaci zasady w ml przemysłowego spirytusu iitylsiace/o i otrzymany roztwór ogrzewano w warunkach wrzenia przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i granulowano w temperaturze 5°C przez godzinę. Benzenoosufonian amlodypiny odsączono, przemyto przemysoowym spiryuusem ^^fylo^^^

149 532 nym /2x2 H// i osuszono pod próżnię·

Wydajność 1,9 g / 70% wydsa ności teoretycznej/· Temppratura topnienia 201,0°C·

Analiza elementarna /%/:

Oznaczono: C 54,98 H 5,46 N 4,90

Obliczono: C 55,07 H 5,51 N 4,95

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1· Sposób wytwarzania farmaceutycznie dopussczalnej soli amlodypiny, z n a m i e n n y t y m, że amlodypinę w postaci zasady poddaje się reakcji z roztworem kwasu benzenossUfonowego lub jego soli aminowej w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie wyodrębnia się sól benzenosulfonianowę amlodypiny·
2. 2· Sposób według zaetrz.1, znamienny tym, że jako obooętny rozpuszczał nlk stosuje się przemysłowy spirytus meJylowiny.

   Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 1500 zł