DE112004000712T5 - Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat - Google Patents
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Abstract
Verfahren
zur Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat, das die Herstellung
von Amlodipinmesilat-Monohydrat entweder aus wasserfreiem Amlodipinmesylat
oder in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmediums
aus der freien Base Amlodipin und Methansulfonsäure umfasst.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat.
- Amlodipin ist der internationale, nicht geschützte Name von 2-[(-2-Aminoethoxy)-methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridincarboxylsäure-3-ethyl-5-methylester. Es ist bekannt, dass Amlodipin ein Kalziumkanalblocker ist und therapeutische Anwendungen findet in der Behandlung oder Prävention einer Anzahl von Herzleiden wie Angina Pectoris, Herz-Rhythmus-Störungen, Herzattacken, Herzhypertrophie und verwandten Herzleiden, und auch als blutdrucksenkendes Mittel, zum Beispiel in der Behandlung von koronarem Gefäßkrampf.
- Amlodipin ist die Titelverbindung des Beispiels 9 des europäischen Patents 0089167B und dessen Herstellung ist darin beschrieben. Das europäische Patent 0089167B beschreibt geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der darin beschriebenen Verbindungen, einschließlich der Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Phosphat- oder Säurephosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Laktat-, Tartrat-, Zitrat- und Glukonat-Salze. Maleat wird als das bevorzugte Salz beschrieben. Die Herstellung des Maleatsalzes von Amlodipin wird in den Beispielen 11 und 12 des europäischen Patents 0089167B beschrieben.
- Die europäische Patentanmeldung 0244944A beschreibt weiterhin Salze von Amlodipin und beschreibt das Besylatsalz von Amlodipin als ein besonders bevorzugtes Salz.
- Das US-Patent 6057344 beschreibt die Verwendung von (–)-Amlodipin, im Wesentlichen frei von dessen (+)-Stereoisomer, zur Hervorrufung eines blutdrucksenkenden Effekts und auch zur Verwendung in der Behandlung von Angina. Bevorzugte pharmazeutisch verwendbare Salze, beschrieben in US-Patent 6057344, sind abgeleitet von Besylat-, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Phosphor- und Schwefelsäuren.
- Die US-Patentanmeldung 2002/0045648 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine NO-freisetzende Menge des R-(+)-Enantiomers von Amlodipin oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben, eine blutdrucksenkende Menge des S-(–)-Enantiomers von Amlodipin oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes desselben und einen geeigneten Arzneimittelträger, Verdünnungsmittel oder Carrier, worin die Enantiomere in einem Gewichtsverhältnis (basierend auf der freien Base) von R-(+)-Enantiomer: S-(–)-Enantiomer von größer als 1:1 anwesend sind.
- Die europäische Patentanmeldung 1221438A beschreibt die Herstellung von zwei verschiedenen kristallinen Formen von Amlodipinmesylat. Die erste beschriebene kristalline Form, bezeichnet als Form A, hat einen Schmelzpunkt von 184±4EC und wird als im Wesentlichen wasserfrei und als solche mit einem Wassergehalt von ≤ 0,2 Gew.-beschrieben. Die zweite beschriebene kristalline Form, bezeichnet als Form B, hat einen Schmelzpunkt von 145±3EC und hat einen Wassergehalt von 3,4 Gew.-% und ist als Monohydrat beschrieben. Die Herstellung der Monohydratform B aus der freien Base Amlodipin wird in Beispiel 2 beschrieben.
- Die Bereitstellung einer Monohydratform von Amlodipin, wie zum Beispiel Amlodipinmesilat-Monohydrat, kann wünschenswert sein, da das Monohydrat eine vorteilhafte Stabilität und nicht-hygroskopische Eigenschaften aufweisen kann, und als solches auch eine gute Handhabbarkeit zeigen kann. Wir haben nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat entwickelt, das ein höchst reines und stabiles Produkt ergeben kann.
- Genauer wird durch die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat bereitgestellt, das die Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat entweder aus wasserfreiem Amlodipinmesylat oder in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmediums aus der freien Base Amlodipin und Methansulfonsäure umfasst.
- In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung, worin Amlodipinmesilat-Monohydrat aus wasserfreiem Amlodipinmesylat hergestellt wird, umfasst ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung die Auflösung von wasserfreiem Amlodipinmesylat in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittelmedium und die Auskristallisierung von Amlodipinmesilat-Monohydrat daraus.
- Geeigneterweise kann das mit Wasser mischbare Lösungsmittelmedium einen oder mehrere niedere Alkohole, wie irgendeinen der C1-3-Alkohole, umfassen. Vorzugsweise kann Methanol in dem mit Wasser mischbaren Lösungsmittelmedium verwendet werden. Die Verwendung von Methanol kann besonders wünschenswert sein, da es ein höchst reines, stabiles, weißes, kristallines Amlodipinmesilat-Monohydrat ergeben kann.
- In einem zweiten Aspekt entsprechend der vorliegenden Erfindung, worin Amlodipinmesilat-Monohydrat wiederum aus wasserfreiem Amlodipinmesylat hergestellt wird, umfasst ein Verfahren entsprechend der vorliegenden Erfindung die Aussetzung von wasserfreiem Amlodipinmesylat gegenüber einer mit Feuchtigkeit gesättigten Atmosphäre, um Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben.
- In einem dritten Aspekt entsprechend der vorliegenden Erfindung, worin Amlodipinmesilat-Monohydrat aus der freien Base Amlodipin hergestellt wird, umfasst das mit Wasser mischbare Lösungsmittelmedium geeignet Ethylether, Ethylacetat, Dichloromethan oder ähnliches, vorzugsweise Ethylacetat. Es ist auch allgemein bevorzugt, dass eine erste Reaktionsmischung, umfassend die freie Base Amlodipin gelöst in dem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittelmedium, typischerweise Ethylacetat, hergestellt wird, eine zweite Reaktionsmischung, umfassend Methansulfonsäure gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmedium, wiederum typischerweise Ethylacetat, hergestellt wird und die erste und zweite Reaktionsmischung unter Bedingungen in Verbindung gebracht werden, um Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben.
- Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele illustriert, die den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
-
1 zeigt ein DSC-Thermogramm von Amlodipinmesilat-Monohydrat, wie durch die folgenden Beispiele 1, 2 und 3 erhalten. - Beispiel 1
- 25g wasserfreies Amlodipinmesylat wurde in einer Mischung aus 50ml Methanol und 250ml Isopropanol bei 50EC gelöst und die resultierende Lösung unter Stickstoff gefiltert. Das klare Filtrat wurde auf 10EC gekühlt und die resultierenden Kristalle gefiltert. Das Material wurde unter Vakuum bei 35EC für 4 Stunden getrocknet, um 22,4g Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben. Der Wassergehalt war etwa 3,5%.
- Beispiel 2
- Wasserfreies Amlodipinmesilat-Monohydrat wurde einer mit Feuchtigkeit gesättigten Atmosphäre für 2 bis 4 Stunden ausgesetzt. Amlodipinmesilat-Monohydrat wurde entladen und dessen Feuchtigkeitsgehalt war etwa 3,4%.
- Beispiel 3
- Die freie Base Amlodipin (25g) wurde in Ethylacetat (300ml) bei Raumtemperatur gelöst. 6,25g Methansulfonsäure wurde getrennt in 250ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung der freien Base Amlodipin wurde auf 20EC unter einem Stickstoffpolster gekühlt und die klare Methansulfonsäurelösung zugegeben. Die Reaktionsmasse wurde für eine Stunde gerührt und gefiltert. Das Material wurde unter Vakuum und Stickstoff getrocknet, um Amlodipinmesilat-Monohydrat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 3,32% zu ergeben.
- Beispiel 4
- 100g Phthaloylamlodipin werden in einer Mischung von 40% wässrigen Monomethylamin (700ml) und Dichlormethan (500ml) bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Dichlormethanschicht abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen. Die Dichlormethanschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens destilliert. Ethylacetat (1000ml) wird zugegeben und die Destillation fortgeführt, bis ein Gesamtvolumen von 600ml zurückbleibt. Der Inhalt wird anschließend auf 25 bis 30°C gekühlt.
- Methansulfonsäure (18g) wird in 100ml Ethylacetat gelöst und der obigen Lösung in 30 bis 45 Minuten bei 20 bis 25°C unter Aufrechterhaltung einer inerten Atmosphäre zugegeben. Anschließend wird der Inhalt für eine Stunde bei 0 bis 5°C für 30 Minuten gerührt und gefiltert, um 60g Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben.
- Beispiel 5
- 100g Phthaloylamlodipin werden in 20% methanolischem Monomethylamin (1000ml) für 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmasse auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens destilliert, es werden 800ml Dichlormethan zugegeben und es wird weiter destilliert, bis insgesamt 500ml in dem Reaktionskolben zurückbleiben. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Dichlormethanschicht wird auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens destilliert. 1000ml Ethylacetat werden zugegeben und es wird weiter destilliert, bis 600ml Lösung zurückbleiben. Der Inhalt wird anschließend auf 25 bis 30°C gekühlt.
- 18g Methansulfonsäure gelöst in 100ml Ethylacetat wird der obigen Lösung in 30 bis 45 Minuten bei 20 bis 25°C unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. 100ml Methanol und 10ml gereinigtes Wasser werden zugegeben und es wird auf 40 bis 45°C erwärmt. Der Inhalt wird anschließend bei 25 bis 30°C für eine Stunde gerührt, gekühlt und gefiltert, um 55g Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben.
- Beispiel 6
- 25g wasserfreies Amlodipinmesylat wurde in einer Mischung von 25ml Methanol, 250 ml Isopropanol und 2,5 ml Wasser bei 50EC gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Stickstoff gefiltert. Das klare Filtrat wurde auf 10EC gekühlt und die resultierenden Kristalle gefiltert. Das Material wurde unter Vakuum bei 35EC für 4 Stunden getrocknet, um 21,8g Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben. Der Wassergehalt war etwa 3,5%.
- Beispiel 7
- 25g wasserfreies Amlodipinmesylat wurde in 300ml Ethylacetat bei 50EC gelöst. 20ml Methanol und 5ml Wasser wurden zugegeben und die resultierende Lösung unter Stickstoff gefiltert. Das klare Filtrat wurde auf 10EC gekühlt und die resultierenden Kristalle gefiltert. Das Material wurde unter Vakuum bei 35EC für 4 Stunden getrocknet, um Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben. Der Wassergehalt war etwa 3.6%.
- Beispiel 8
- 50g wasserfreies Amlodipinmesylat wurde in 150ml Methanol und 20ml Wasser gelöst. Das Methanol wurde abdestilliert und gleichzeitig mit einer gleichen Menge an Aceton ersetzt. Sobald Kristalle zu erscheinen begannen, wurde die Destillation gestoppt, der Inhalt auf 10°C gekühlt und die Kristalle gefiltert. Das Material wurde unter Vakuum bei 35EC für 4 Stunden getrocknet, um 43g Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben. Der Wassergehalt war etwa 3,4%.
- Zusammenfassung
- Amlodipinmesylat-Monohydrat wird entweder aus wasserfreiem Amlodipinmesylat oder in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmediums aus der freien Base Amlodipin und Methansulfonsäure hergestellt.
Claims (8)
- Verfahren zur Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat, das die Herstellung von Amlodipinmesilat-Monohydrat entweder aus wasserfreiem Amlodipinmesylat oder in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmediums aus der freien Base Amlodipin und Methansulfonsäure umfasst.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Auflösung von wasserfreiem Amlodipinmesylat in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittelmedium und die Kristallisation von Amlodipinmesilat-Monohydrat daraus.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittelmedium einen oder mehrere niedere Alkohole umfasst.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittelmedium einen oder mehrere C1-3-Alkohole umfasst.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittelmedium Methanol umfasst.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 1, das die Aussetzung von wasserfreiem Amlodipinmesylat gegenüber einer mit Feuchtigkeit gesättigten Atmosphäre umfasst, um Amlodipinmesilat-Monohydrat zu ergeben.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittelmedium Ethylacetat umfasst.
- Das Verfahren gemäß Anspruch 1, worin eine erste Reaktionsmischung, umfassend die freie Base Amlodipin gelöst in dem genannten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmedium, hergestellt wird, eine zweite Reaktionsmischung, umfassend Methansulfonsäure gelöst in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmedium, hergestellt wird, und die erste und zweite Reaktionsmischung unter Bedingungen in Verbindung gebracht werden, um Amlodipinmesilat-Monohydrat zu erhalten.
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