FI85017C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart besylatsalt av amlodipin. - Google Patents

Description

1 ö 5 υ I /

Terapeuttisesti käyttökelpoisen amlodipiinin besylaatti-suolan valmistusmenetelmä

Keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpoisen amlo-5 dipiinin (3-etyyli-5-metyyli-2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-6-metyylipyridiini-3,5-di-karboksylaatin) besylaattisuolan valmistusmenetelmää.

Amlodipiini-yhdiste, (3-etyyli-5-metyyli-2-(2-amino-etoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-1,4-dihydro-6-metyylipy-10 ridiini-3,5-dikarboksylaatti), on tehokas ja pitkävaikutteinen kalsiumestäjä, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa is-keemista sydänsairautta ja verenpainelääkkeenä.

EP-patenttihakemusjulkaisussa nro 89167 kuvataan amlodipiinin useita erilaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä 15 suolamuotoja. Erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja sanotaan olevan niiden, jotka muodostuvat hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, joissa on farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti-, 20 fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fu-maraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti- ja glukonaat-tisuolat. Näistä suoloista maleaatin kuvataan olevan erityisen edullinen.

Nyt on odottamatta huomattu, että bentseenisulfonaat-25 tisuola (tästä lähtien puhutaan besylaattisuolasta) on paljon edullisempi kuin amlodipiinin tunnetut suolat ja lisäksi sillä on odottamatta huomattu olevan ainutlaatuinen yhdistelmä hyviä formulointiominaisuuksia, joiden vuoksi se sopii erityisen hyvin amlodipiinin farmaseuttisten formulaatioiden 30 ”=) Imistamiseen .

Esitetään farmaseuttinen koostumus, jossa on amlodipiinin besylaattisuola yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.

Esitetään edelleen tablettiformulaatio, jos-35 sa on amlodipiinin besylaattisuola sekoituksessa apuaineiden kanssa. Edullinen formulaatio sisältää besylaattisuolan; 2 85017 puristusta helpottavaa apuainetta, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tableteille kiillon antavaa apuainetta, kuten vedetöntä kalsiumvetyfosfaattia, hajotusainetta kuten natriumtärkkelysglykolaattia ja liukuainetta kuten magne- 5 siumstearaattia.

Kuvataan lisäksi kapseliformulaatio, jossa amlodipiinin besylaattisuola on sekoituksessa apuaineiden kanssa. Edullinen formulaatio sisältää besylaat-tisuolan, inerttiä laimenninta, kuivattua hajotusainetta 10 ja liukuainetta, kuten edellä on kuvattu.

Edelleen kuvataan parenteraalisesti annettavaksi tarkoitettu, amlodipiinin besylaattisuolan steriili vesiliuos. Tällainen liuos sisältää edullisesti 10:stä 40:een tilavuus-% propyleeniglykolia ja edullises-15 ti myös riittävästi natriumkloridia estämään hemolyysi, esimerkiksi noin 1 % paino/tilavuus.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan ihmisillä iskee-misen sydänsairauden, erityisesti angina pectoriksen tai hypertension hoitoon käytettävä amlodipiinin besylaatti-20 suola.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että amlodipiiniemäs saatetaan reagoimaan bentseenisulfoni-hapon tai sen ammoniumsuolan kanssa inertissä liuoksessa ja amlodipiinin besylaattisuola otetaan talteen .

25 Edullinen inertti liuotin on denaturoitu teollisuus- sprii.

Vaikka amlodipiini on tehokas vapaana emäksenä, käytännössä se annetaan parhaiten farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon suolan muodossa. Sopiakseen tähän tarkoituk-30 seen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan täytyy täyttää seuraavat neljä fysikaalis-kemiallista kriteeriä: 1) hyvä liukoisuus; 2) hyvä säilyvyys; 3) ei ole hygroskooppinen; 4) soveltuu tablettiformulaation valmistamiseen.

On todettu, että vaikka monet suolat, jotka edellä 35 on esitelty, täyttävät jotkut näistä kriteereistä, yksikään 3 85017 ei täytä niitä kaikkia ja jopa edullinen maleaatti, vaikka se liukenee erinomaisesti, pyrkii hajoamaan liuoksessa muutamien viikkojen kuluttua. Niin muodoin amlodipiinin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen joukko laadittiin ja 5 arvioitiin käyttäen näitä kriteerejä: 1) Alan piirissä tiedetään yleisesti, että hyvä liukoisuus veteen on välttämätön, jotta saadaan hyvä biologinen hyväksikäytettävyys. Yleensä pyritään liukoisuuteen, joka on suurempi kuin 1 mg/ml pH:ssa 1 - 7,5, vaikka injektio-10 nesteitä formuloitaessa vaaditaan parempaa liukoisuutta. Lisäksi suolat, joiden liuosten pH on lähellä veren pH:ta (7,4) ovat edullisia, koska ne sopivat helposti yhteen biologisten nesteiden ja kudosten kanssa aiheuttamatta vaurioita ja ne voidaan helposti puskuroida haluttuun pH:hon liu-15 koisuutta muuttamatta.

Kuten seuraavista vertailevista tiedoista voidaan nähdä, amlodipiinin besylaattisuolalla on hyvät liukoisuus-ominaisuudet muihin suoloihin verrattuna.

20 Taulukko 1

Suola liukoisuus pH kyllästys- _mg/ml_tilassa_ 25 Bentseenisulfonaatti (besylaatti) 4,6 6,6

Tolueenisulfonaatti (tosylaatti) 0,9 5,9

Metaanisulfonaatti (mesylaatti) 25 3,1

Sukkinaatti 4,4 4,9

Salisylaatti 1,0 7,0 30 Maleaatti 4,5 4,8

Asetaatti 50 6,6

Hydrokloridi 50 3,5 4 85017 2) Hyvä säilyvyys kiinteässä olomuodossa on erittäin tärkeää tablettien ja kapseleiden kohdalla, kun taas hyvää säilyvyyttä liuoksessa vaaditaan vesipitoisten injektionesteiden kohdalla.

5 Kemiallisen säilyvyyden tutkimiseksi kukin suoloista sekoitettiin jauhemaiseen väliaineeseen ja muotoiltiin tableteiksi tai kapseleiksi. Tablettien tapauksessa väliaineena oli mikrokiteinen selluloosa ja vedetön kalsiumvetyfos-faatti suhteessa 50:50. Kapselien tapauksessa väliaineena 10 oli mannitoli ja kuivattu maissitärkkelys suhteessa 4:1.

Sitten niitä varastoitiin suljetuissa pienissä pulloissa 50°C:ssa ja 75°C:ssa aina kolmeen viikkoon saakka. Lääkeaine ja kaikki hajoamistuotteet uutettiin metanoli:kloroformi (50:50)-seoksella ja erotettiin piidioksidilla päällystetyil-15 lä tlc-levyillä käyttäen monia liuotinsysteemejä.

Tuloksia verrattiin ja suolat pantiin järjestykseen syntyneiden hajoamistuotteiden lukumäärän ja määrän mukaan.

Tulosten vertailun perusteella syntyy seuraava paremmuusjärjestys, jossa besylaatti on säilyvin suola ja 20 hydrokloridi huonoiten säilyvä.

Suola_Säilyvyys_

Besylaatti pysyvin

Mesylaatti Tosylaatti 25 Sukkinaatti

Salisylaatti Maleaatti

Asetaatti γ

Hydrokloridi pysymättömin 3 0 _ 3) Säilyvien formulaatioiden saamiseksi on toivottavaa, että suola ei ole hygroskooppinen. Kiinteässä olomuodossa, jolloin lääkeainepitoisuus on suuri, absorboitunut kosteus edistää hydrolyysiä ja kemiallista hajoamista.

35 Juuri lääkeaineen tai sen suolan hygroskooppinen luonne 5 85017 lisää osaltaan vapaata kosteutta, joka on normaalisti syypää säilymättömyyteen.

Ainoastaan maleaatti-, tosylaatti- ja besylaattisuo-lat eivät keränneet yhtään kosteutta, kun ne altistettiin 5 75 %:n suhteelliselle kosteudelle 24 tunnin ajan 37°C:ssa.

Jopa silloin, kun suolat olivat 30°C:ssa alttiina 95 %:n suhteelliselle kosteudelle 3 päivän ajan sekä besylaatti että maleaatti säilyivät vedettöminä, kun taas tosylaatti muodosti dihydraattisuolan. Besylaattisuolaa voidaan siis 10 pitää ei-hygroskooppisena ja siten sen avulla saadaan pysyviä formulaatioita samalla kun sisäisen hajoamisen vaara rajoittuu mahdollisimman vähäiseksi.

4) Hyväksyttävän suolan ominaispiirre, jota pidetään ratkaisevana, on sen soveltuminen prosessointiin, ts.

15 puristusominaisuudet ja myös se, ettei se tuki tai tartu kiinni tabletointilaitteistoon.

Formulaatioissa, joissa vaikuttavaa ainetta on paljon, hyvä puristettavuus on erittäin tärkeää, jotta saadaan hyviä tabletteja. Vähän vaikuttavaa ainetta sisältävien 20 tablettien kohdalla hyvän puristettavuuden puuttuminen voidaan eliminoida jossain määrin käyttämällä sopivia laimentavia apuaineita, joita kutsutaan puristusapuaineiksi. Pu-ristusapuaineena käytetään tavallisesti mikrokiteistä selluloosaa. Kuitenkin, oli vaikuttavan aineen määrä mikä tähän-25 sa, sen tarttumista tablettikoneen painimiin täytyy välttää. Sen seurauksena, että lääkeainetta kerääntyy painimen pintoihin, tabletin pinta tulee epätasaiseksi, mikä ei siis ole hyväksyttävää. Lääkeaineen tarttuminen tällä tavalla johtaa myös suuriin poistovoimiin, kun tabletti irrotetaan 30 koneesta. Käytännössä tarttumista on mahdollista vähentää kosteamassauksella, huolellisella apuaineiden valinnalla ja käyttämällä suuria määriä tarttumista estäviä aineita, esimerkiksi magnesiumstearaattia. Kuitenkin valitsemalla suola, jolla on hyvät tarttumista ehkäisevät ominaisuudet, 35 saadaan nämä ongelmat mahdollisimman vähäisiksi.

6 85017

Amlodipiinin eri suolojen tarttumisen vertaamiseksi toteutettiin seuraava menettely käyttäen tavanomaista tabletointilaitteistoa: valmistettiin 50 tablettia, jotka sisälsivät kalsiumsulfaattidihydraattia, mikrokiteistä sel-5 luloosaa ja amlodipiinibesylaattia (47,5:47,5:5), tabletti- painimeen tarttunut aine uutettiin sitten käyttäen metanolia ja määrä mitattiin spektrometrisesti. Tämä menettely toistettiin sitten 100, 150, 200, 250 ja 300 tabletin erille. Jokaisen erän jälkeen tablettipuristimeen tarttuneen aineen 10 määrä mitattiin metanoliuuton jälkeen. Arvoista piirretään käyrä ja keskiarvo lasketaan saadun käyrän kaltevuudesta.

Tämä sama menettely toistettiin sitten kunkin amlodipiinin suolan kohdalla. Mitattu tablettipuristimeen tarttuneen amlodipiinin määrä esitetään taulukossa 2 kunkin 15 suolan osalta ja suhteessa maleaattisuolaan.

Taulukko 2

Suola_Tarttuminen_ ^ug amlodipiinia/tabletin Suhde maleaat- 20 _cm^ kohti_tiin %_

Mesylaatti 1,16 58

Besylaatti 1,17 59

Tosylaatti 1,95 98

Maleaatti 1,98 100 25 Vapaa emäs 2,02 102

Sukkinaatti 2,39 121

Hydrokloridi 2,51 127

Salisylaatti 2,85 144 30 Besylaatti on selvästi parempi tarttumista estävil tä ominaisuuksiltaan kuin maleaatti. Vaikka myös maleaatti näyttää soveltuvan hyvin prosessointiin, se tulee eristetyksi vedettömänä, mutta pyrkii tasapainottumaan monohyd-raatiksi, mistä seuraa, että koostumukset vaihtelevat val-35 mistuksen jälkeen, minkä vuoksi sitä ei voida hyväksyä tableteissa käytettäväksi.

7 85017

Siten amlodipiinin besylaattisuolassa yhdistyvät ainutlaatuisesti hyvä liukoisuus, hyvä säilyvyys, se, että se ei ole hygroskooppinen ja on hyvin prosessoitavissa, joiden ominaisuuksien vuoksi se soveltuu erinomaisesti am-5 lodipiinin farmaseuttisten formulaatioiden valmistamiseen.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Amlodipiinin besylaattisuolan valmistaminen 10 Amlodipiiniemäs (65,6 g, 0,161 moolia) lietettiin denaturoituun teollisuusspriihin (326,4 ml) ja jäähdytettiin 5°C:seen. Bentseenisulfonihappo (26,2 g, 0,168 moolia) liuotettiin denaturoituun teollisuusspriihin (65,6 ml) 5°C:ssa ja lisättiin emäslietteeseen. Sitten tuloksena ol-15 lut liete rakeistettiin, suodatettiin ja pestiin 2 tilavuudella denaturoitua teollisuusspriitä (65,6 ml). Kosteaa kiinteää ainetta lietettiin denaturoidussa teollisuusspriis-sä (327,6 ml) 5°C:ssa 1 tunnin ajan, suodatettiin, pestiin 2 tilavuudella denaturoitua teollisuusspriitä (65,6 ml) ja 20 kuivattiin vakuumissa 55°C:ssa 24 tuntia. Tuloksena oli 76,5 g:n (83,8 %) saanto seuraavin analyysein.

Sulamispiste 201,0°C Analyysi % C H N

Laskettu 55,07 5,51 4,94 25 Todettu 54,91 5,46 4,93

Esimerkki 2

Amlodipiinin besylaattisuolaa sisältävien tablettien formulointi

Amlodipiinibesylaattia sekoitettiin natriumtärkke-30 lysglykolaatin ja vedettömän kalsiumvetyfosfaatin kanssa 5 minuuttia. Sitten tämä seos seulottiin, sekoitettiin uudelleen ja seulottiin jälleen, minkä jälkeen se sekoitettiin mikrokiteiseen selluloosaan. Sitten tuloksena ollut seos seulottiin uudelleen ja sekoitettiin vielä 10 minuut-35 tia. Lopuksi lisättiin magnesiumstearaatti ja koko seosta 8 85017 sekoitettiin 5 minuuttia. Sitten seos puristettiin tableteiksi käyttäen tavanomaista tabletointilaitteistoa.

Tätä menetelmää käytettiin valmistettaessa tabletteja, jotka sisälsivät eri pitoisuuksia amlodipiinin besylaat-5 tisuolaa, kuten taulukossa 3 on esitetty.

S 85017

E I

P -P O O O O

•H (O o O o O

ΙΛ (O v »» ^

<1) M r-l CN

£ n} ^ σ> φ tn m -P -h g a ω -p —

Λί I u O

:r0 ΰ o o o o 5 Tl o o o o

^ ^ 'Ί «- -V »N

•H U) -P «3· Q3 M >, 4J ^ ^ ™ -P .-i to tn -P rd QJ π} g Φ g Λ1 r-l ^___ w

Λί I I

P r—I 0} E ro o 3 ^ o o o o oi d -P un o o o O :θ ω -h r·· ui o o m o -P > -P J" " .l* O-PTJptOt^^1 ^ 21 Λ! -P CL) -H (0 E ^ ^ +j > en m — ; £ 0)----

»» r—i »-H

3 rQ

rO (0 H Et •Hl nr oo vo i-i qj 3 i—i cm un ·—i 4J H UI O O i-i

•H .H ·- ·" *n S

^ Q) Cl CM TT 00 O tn 10 U3 ·ο <N ^ H m —» r-l ™ M £ 0 tn

h o) o E

S β Ή '—' o t^i <Ti p co co r0 (0 o co n) H *_ -s *> *» H O r-. m vo m

>1 d — rH

m m en <U -h e cq -P — ίο 8501 7

Esimerkki 3

Amlodipiinin besylaattisuolaa sisältävien kapselien formulointi

Mikrokiteinen selluloosa ja kuivattu maissitärkke-5 lys sekoitettiin etukäteen keskenään. Sitten amlodipiinin besylaattisuola sekoitettiin osaan tätä seosta, joka sitten seulottiin. Sitten lisättiin loppuosa etukäteen sekoitetusta seoksesta ja sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten seos seulottiin uudelleen ja sekoitettiin vielä 5 minuuttia.

10 Tätä menetelmää käytettiin valmistettaessa seoksia, jotka sisälsivät eri pitoisuuksia amlodipiinin besylaattisuolaa, kuten taulukossa 4 on esitetty ja sitten seokset täytettiin sopivan kokoisiin kapseleihin.

11 8501 7 ____K*-f I , 0 o

M G

Ή i p; o3 i o o o o

•et <3 | in CD ^D ^D

i—) CO —i *-« CN

Q) -H

01 m ^ cu g tp its o g _ _ __

I H

6 -G O CD O

3 -G LO O O O

•H 03 <N ui in o t/3 03 » *- ·- I) G OOO’-ο G <T3 —.

tT» 03 CO

«3 -G g S tn —

-G

<13 ___________

10 I

X X I

3 G

£ 3 :nj o o o O

3 ΰ 3 <=l ° I

tn t» oi oooo

j !2 ji1 2 3 ^ r-ι CN <N «T

O -H -H i—I CP

O M 3 <t3 03 g

X -H « g X — I

Ai ------I

3 0) 1 r~l C/}

3 CU

05 o3

. En I

I ^ .^1 TT 00 O ’—I' n\ *-i *—< CN in 1--1 ! 4J rH o o in v.

; - - -h r—I *- ·- ~ m ^0) CO ID CN rr o tn Iti on . r* r- —· G tn a; g o Cp •H (13 O g S G Ή —' _

•ft O CN O

4J rn r«. 30 2 +j o- ^ <n co | 3 ·- — ·— 03 <—i m lO on i f—I o3 “i : >1 H ~ ! en O Cp 03 3 e M tn ^ i2 8501 7

Esimerkki 4

Amlodipiinin besylaattisuolan steriilin vesiliuoksen formulointi

Natriumkloridi liuotettiin injektionesteisiin käytet-5 tävään veteen ja propyleeniglykoli sekoitettiin tähän liuokseen. Amlodipiinin besylaattisuola lisättiin ja kun se oli liuennut, lisättiin vielä injektionesteisiin käytettävää vettä tilavuuden säätämiseksi siten, että saatiin haluttu amlodipiinipitoisuus (1 mg/ml). Sitten liuos steriilisuoda-10 tettiin ja täytettiin sopiviin steriileihin astioihin, esimerkiksi ampulleihin, parenteraalista, esimerkiksi intra-venoosia, käyttöä varten.

Tätä menetelmää käytettiin valmistettaessa taulukossa 5 esitetyt formulaatiot.

15 Taulukko 5

Steriilit vesiliuokset (1) (2)

Amlodipiinin besylaattisuola 1,389 g 1,389 g

Natriumkloridi 9,000 g 9,000 g 20 Propyleeniglykoli 200,000 g 200,000 g

Injektionesteisiin käytettävä vesi ad 1 litra ad 1 litra

Esimerkki 5

Vaihtoehtoinen menetelmä amlodipiinin besylaatti-25 suolan valmistamiseksi

Ammoniumbentseenisulfonaattia (0,943 g) lisättiin lietteeseen, jonka muodosti amlodipiiniemäs (2 g) denaturoidussa teollisuusspriissä (10 ml), ja muodostunutta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia. Reaktio-30 seos jäähdytettiin ja granuloitiin 5°C:ssa tunnin ajan. Am- lodipiinibentseenisulfonaatti suodatettiin, pestiin denaturoidulla teollisuusspriillä (2x2 ml) ja kuivattiin tyhj iössä.

Saanto 1,9 g (70 % teoreettisesta).

35 Sp. 201,0°C.

i3 8 5 01 7

Analyysi (%) : C H N

Todettu: 54,98 5,46 4,90

Laskettu: 55,07 5,51 4,95.

Claims (2)

8 501 7

1. Terapeuttisesti käyttökelpoisen amlodipiinin (3-etyyli-5-metyyli-2- ( 2-aminoetoksimetyyli ) -4- ( 2-kloorife- 5 nyyli) -1,4-dihydro-6-metyylipyridiini-3,5-dikarboksyla- tin) besylaattisuolan valmistusmenetelmä, tunnet-t u siitä, että amlodipiiniemäs saatetaan reagoimaan bentseenisulfonihapon tai sen ammoniumsuolan kanssa iner-tissä liuoksessa ja amlodipiinin besylaattisuola otetaan 10 talteen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti liuotin on denaturoitu teollisuussprii. is 8501 7