JP2004131483A - アムロジピンの有機酸塩 - Google Patents

Abstract

【課題】アムロジピンのピログルタミン酸塩及びその製造方法と、アムロジピンのピログルタミン酸塩を含有する薬剤組成物を提供する。
【解決手段】不活性溶媒中で（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩、又はアムロジピン（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸塩をアムロジピンと反応させることで、アムロジピンのピログルタミン酸塩を製造する。
【選択図】　　　　なし

Description

　本発明は、下記式Ｉで表現されるアムロジピン（２−［（２−アミノエト
キシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチルエステル）の有機酸塩及びその製造方法と、該アムロジピンの有機酸塩を有効成分として含有する薬剤組成物とに関するものである。

　体内のカルシウムチャネルをブロックする働きによって、アムロジピンは高血圧の治療に用いられている。このカルシウムチャネル遮断剤は多くの先行技術において見出せる。

　特許文献１には、酸から形成可能なアムロジピンの酸塩が開示されている。特に、その形成元の酸は、薬剤学的に許容されるアニオンを伴った非毒性の酸付加塩を形成することができる。開示されたアムロジピンの酸塩として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩が挙げられている。

　特許文献２には、活性成分として、高血圧の治療に強力な働きを有するＳ−（−）−アムロジピンを含有する薬剤組成物が紹介されている。特に、この治療では、アムロジピンのラセミ混合物の投与による副作用が生じない。

　特許文献３及び特許文献４には、ベシル酸アムロジピン（amlodipine besylate）が開示されており、特に、このベシル酸アムロジピンが、（１）溶解性、（２）安定性、（３）吸湿性、及び（４）錠剤形への加工性といった物理化学的特性の点で、塩酸塩、酢酸塩及びメシレート（mesylate）などの他のアムロジピンの塩よりも優れていると記述されている。

　しかし、現在使用されているベシル酸アムロジピンは、ｐＨ１〜７．４での溶解度が比較的低い。そのため、アムロジピンの生体利用率を増大させ、且つその注射剤に容易に製剤するには、十分な溶解度を有する新規の塩が必要である。さらに、ベシル酸アムロジピンは光に感じ易いので、分解生成物が観察されることがわかっている。

　また、ベシル酸アムロジピンは、その製造工程においてベンゼンスルホン酸が用いられる点で不利である。ベンゼンスルホン酸は、腐食性及び毒性を有するため、産業的に処理し難い。そのうえ、吸湿性が高いため、輸送、運搬、及び使用中に特別な管理が要求される。他の不利な点は、ベンゼンスルホン酸の水分含量が非常に高く、およそ１０％にまで達する。これらの問題点を解決するため、代替物としてアンモニウムベンゼンスルホン酸塩を用いたが、アンモニアガスの発生が伴う。この方法は、アンモニアガスを吸収して不活性化させるための別途の工程が必要である（特許文献５）。

欧州特許出願公開第８９，１６７号明細書 米国特許第６，２９１，４９０号明細書 米国特許第４，８７９，３０３号明細書 韓国特許出願公開第１９８９−３３７５号明細書 国際公開第１９９９／５２８７３号パンフレット

　本発明者らは、前記従来技術の問題点を解決するために、治療に効果的なアムロジピンの有機酸塩について鋭意研究を進めたところ、アムロジピン−ピログルタミン酸塩が、溶解度、非吸湿性、化学的かつ光学的安定性、及び薬剤形への加工性などの優れた物理化学的特性を有し、さらに、ピルグルタミン酸がベンゼンスルホン酸に比べて毒性及び腐食性が少ないということからアムロジピン−ピログルタミン酸塩が工業的にかつ医学的に有用であることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成させるに至った。

　したがって、本発明の目的は、アムロジピンのピログルタミン酸塩を提供することである。

　本発明の他の目的は、アムロジピンのピログルタミン酸塩の製造方法を提供することである。

　本発明のさらに他の目的は、アムロジピンのピログルタミン酸塩を医学的活性成分として含有する薬剤組成物を提供することである。

　本発明の一態様によれば、アムロジピンのピログルタミン酸塩、好ましくはアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩又はアムロジピン（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸塩、より好ましくは結晶形のアムロジピンのピログルタミン酸塩を提供する。

　本発明の他の態様によれば、（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩又はアムロジピン（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸塩を不活性溶媒中でアムロジピンと反応させることによって生成される、アムロジピンのピログルタミン酸塩の製造方法を提供する。

　本発明のさらに他の態様によれば、治療面で効果的な量のアムロジピンピログルタミン酸塩及び薬剤学的に許容可能な希釈剤又は担体からなる薬剤組成物を提供する。

　本発明にかかるアムロジピンのピログルタミン酸塩は、虚血性心臓疾患又は高血圧の治療に効果的な錠剤、カプセル剤、液剤又は注射剤のような剤形で提供可能である。

　本発明は以下の式IIによって表されるアムロジピンピログルタミン酸塩を
含む。

　アムロジピンピログルタミン酸塩は、市販されている形態のベシル酸アムロジピンに比べて、同等以上の非吸湿性、剤形への加工度及び化学的安定度を示し、特に蒸留水で又は多様なｐＨ条件で少なくとも２００倍以上の溶解度を示す。したがって、液剤又は注射剤への製剤が可能であるとともに血液中での沈殿が困難なので、本発明のアムロジピンピログルタミン酸塩は大きな生体利用率を有する。他の既知の有機酸塩に比べて、ピログルタミン酸塩は光安定度が著しく向上するので、血圧降下剤としての薬効の損失なしで長期間安定に保管することができる。

　本発明のアムロジピンピログルタミン酸塩の製造に適したピログルタミン酸は、ラセミ混合物又は光学的純粋物質であり得るが、好ましくは光学的純粋物質、つまり（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸又は（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸である。

　本発明にかかるアムロジピンのピログルタミン酸塩は結晶形又は非晶形であり得るが、好ましくは結晶形である。

　また、本発明はアムロジピンのピログルタミン酸塩の製造方法を含む。このアムロジピンのピログルタミン酸塩は、下記の式IIIで示すように、不活性
溶媒中でアムロジピンをピログルタミン酸と反応させることで製造することができる。

　本発明による方法に用いられるピログルタミン酸（２−オキソ−ピロリドンカルボン酸、又はＰＣＡともいう）は、野菜、果物、乳製品及び肉類から天然に得られる白色固体の非毒性アミノ酸である。ピログルタミン酸塩のほかの名前としては、ピドル酸（pidolic acid）、グルチミン酸（glutimic acid）、グルチミニン酸（glutiminic acid）、グルタミン酸ラクタム、５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸、５−オキソポロリン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、アルファ−アミノグルタル酸ラクタムが含まれる。また、これは、通常、人間の脳、脳脊髄液、及び血液内に、多量に存在する。ピログルタミン酸塩には脳の認識機能を向上させる多くの顕著な効果があることが知られている。経口投与の後、ピログルタミン酸塩は血液脳関門を通して脳に入り、認識機能を刺激する。ピログルタミン酸塩はネズミの記憶力及び学習力を向上させる。

　さらに、ピログルタミン酸は、ピログルタミン酸塩が工業的に容易に処理され且つ安価であることから、大量で製造される。

　本発明の塩の製造に適した不活性溶媒の例としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ヘキサン、イソプロピルエーテルなどが含まれるが、好ましくは酢酸エチルである。

　この不活性溶媒のうち、ピログルタミン酸はアムロジピン１当量当たり１〜２当量、好ましくは１．０２〜１．２当量で使用する。反応は、−５〜３０℃、好ましくは２５℃で０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間実施する。

　本発明の方法によれば、アムロジピンピログルタミン酸塩は９０％以上の収率で製造できる。

　また、本発明は、治療面で有効量のアムロジピンピログルタミン酸塩と薬剤学的に許容される希釈剤又は担体とからなる、虚血性心臓疾患又は高血圧の治療に有用な薬剤組成物を含む。

　本発明の組成物は、顆粒剤、粉末剤、液剤、錠剤、カプセル剤、乾燥シロップ剤などの経口投与剤形、又は注射剤などの非経口投与剤形に製剤できるが、これらに限られるものではない。但し、本発明の組成物は、液剤、錠剤、カプセル剤、又は注射剤の投与剤形に製剤されることが好ましい。

　治療面で有効にするためには、アムロジピンの重量に基づき、アムロジピンピログルタミン酸塩を１日当たり２〜１０ｍｇの量で投与する。投与剤形単位では、アムロジピンピログルタミン酸塩を２．６〜１３．２ｍｇの量で含有する。

　実際の使用において、アムロジピンピログルタミン酸塩は、薬剤学的に許容される希釈剤又は担体と結合できる。希釈剤又は担体としては、混合物内の活性成分として賦形剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤とこれらの混合物のうちから選択される。担体は所望の投与製剤形によって多様な形態を取ることができる。組成物を錠剤又は硬質カプセル剤などの固体剤形に製造する場合、賦形剤として微結晶セルロース、ラクトース、低置換ヒドロキシセルロースなどを用い、崩壊剤として澱粉グリコール酸ナトリウム、無水リン酸一価水素カルシウムなどを用い、結合剤としてポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどを用い、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、シリカ、タルクなどを用いることができる。

　錠剤に光沢を与えるため、製剤は無水第二リン酸カルシウムなどの添加剤を含むことができる。錠剤に大気中の水分が浸透することを防止するため、不水溶性コートを有することもできる。このコート基剤は緻密な分子構造を有する必要があり、水に対する溶解度が低い方が好ましい。この基剤に適したものは、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナエート、ポリビニルアルコール及びこれらの化合物のうちから選択される高分子材料である。また、このコートは可塑剤、防腐剤、着色剤、遮光剤などの従来の添加剤を含んでもよい。

　本発明の組成物は殺菌水溶液などの液剤、又は注射剤の形態を有し得る。このような液剤は、１０〜４０％のプロピレングリコールと、溶血反応を防止するのに十分な量（例えば、およそ１％）の塩化ナトリウムを含有していることが好ましい。

　本発明は、以下に例示される実施例によってより明らかにされるが、その例示は本発明を限定するものではない。

＜実施例＞
　本発明により製造されたアムロジピンピログルタミン酸塩の種々の物理的特性が試験された。まず、剤形への加工性を試験するため、アムロジピンピログルタミン酸塩を錠剤、カプセル及び水溶液に製剤した。また、アムロジピンピログルタミン酸塩を吸湿性、溶解度、安定性、及び光安定性に関して既知のアムロジピンの塩と比較した。下記の比較例において、従来のアムロジピンの塩は既知の方法で製造した。

＜比較例＞
工程１．ベシル酸アムロジピンの製造
　韓国特許第８７−８０９号に開示されたようにアムロジピンを製造した。また、韓国特許第９５−７２２８号に説明された方法を採用してベシル酸アムロジピンを製造した。

工程２．アムロジピン−パラ−トルエンスルホン酸塩の製造
　１００ｍｌのメタノールに２０ｇのパラ−トルエンスルホン酸を溶解した。この溶液に、上記工程１で製造した４０ｇのアムロジピンと５００ｍｌのメタノールを滴下した後、２３℃で３時間撹拌した。こうして製造した固体を濾過した後、１００ｍｌのメタノール及び１００ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。

工程３．アムロジピン塩酸塩の製造
　１００ｍｌのメタノールに１２ｍｌ濃い塩酸を添加した。上記工程１で製造した５４ｇのアムロジピンと５００ｍｌのメタノールを滴下した後、２３℃で３時間撹拌した。こうして製造した固体を濾過した後、１００ｍｌのメタノール及び１００ｍｌのｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。

＜実施例１＞　アムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩の製造
　アムロジピン（１０ｇ、０．０２５モル）をエチルアセテート（１００ｍｌ）に攪拌して溶解させた。この溶液を２５℃に調節し、これに（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸（３．６１ｇ、０．０２８モル）を徐々に添加した。この反応を２５℃で１時間撹拌して沈殿物を生成させた。この沈殿物を濾過し、エチルアセテート（５０ｍｌ）で洗浄し、真空条件の４０℃で乾燥させて１２．８２ｇの標記化合物を収得した（収率９５．３％）。

　前記製造したアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩の元素分析及び融点決定を行った。

　融点：１８３℃（およそ１℃／分の加熱速度で毛細管融点法により測定）

＜実施例２＞　アムロジピン（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸塩の製造
　（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸の代わりに（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸を用いたことを除き、実施例１と同一の工程を繰り返して、１２．８０ｇのアムロジピン（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸を収得した（収率９５．１％）。こうして製造したアムロジピン（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸塩の元素分析及び融点決定を行った。

　融点：１８０℃（およそ１℃／分の加熱速度で毛細管融点法により測定）

＜実施例３＞　アムロジピンピログルタミン酸塩（ラセミ体）の製造
　（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸の代わりにラセミピログルタミン酸を用いたことを除き、実施例１と同一の工程を繰り返して、１２．８０ｇのラセミアムロジピンピログルタミン酸を収得した（収率９５．２％）。こうして製造したラセミアムロジピンピログルタミン酸塩の元素分析及び融点決定を行った。

　融点：１８３℃（およそ１℃／分の加熱速度で毛細管融点法により測定）

＜実施例４＞　アムロジピンピログルタミン酸塩を含有する錠剤の製造
　表４に示す成分を製剤してアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩を含有する錠剤を製造した。

　上記した成分を混合し、混合物をゾウン機械社（Jowoon Machinery）製のローラー圧縮機で圧縮し、圧縮物をＥｒｗｅｋａ社製の錠剤機で錠剤に製剤した。

＜実施例５＞　アムロジピンピログルタミン酸塩を含有する錠剤の製造
　表５に示す成分を製剤してアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩を含有する錠剤を製造した。

　ラクトース、クロスポビドン及びポリビニルピロリドンＫ９０を予備混合した。この予備混合物を流動層組立法（ＳＰＩＲＡ ＦＬＯＷ）によって顆粒化させ、この顆粒を残りの成分と混合し、Ｅｒｗｅｋａ社製の錠剤機で錠剤に製造した。

＜実施例６＞　アムロジピンピログルタミン酸塩を含有するカプセル剤の製造
　表６に示す成分から、アムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩を含有するカプセル剤を製造した。

　上記した成分を混合し、混合物をゾウン機械社（Jowoon Machinery）製のローラー圧縮機で圧縮し、圧縮物をＢｏｓｃｈｅ社製のカプセル充填機で硬質ゼラチンカプセルに充填した。

＜実施例７＞　アムロジピンピログルタミン酸塩を含有するカプセル剤の製造
　表７に示す成分を製剤してアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩を含有するカプセル剤を製造した。

　ラクトース、クロスポビドン及びポリビニルピロリドンＫ９０を予備混合した。この予備混合物を流動層組立法（ＳＰＩＲＡ ＦＬＯＷ）によって顆粒化させ、この顆粒を残りの成分と混合し、Ｂｏｓｃｈｅ社製のカプセル充填器で硬質ゼラチンカプセルに充填した。

＜実施例８＞　アムロジピンピログルタミン酸塩の吸湿性試験
　実施例１で製造したアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩と比較例の工程１で製造したベシル酸アムロジピンを、２５℃下で種々の湿度で測定することにより吸湿性を試験した。その結果を以下の表８に示す。

　表８に示すように、アムロジピンピログルタミン酸塩は、ベシル酸アムロジピンの如く、種々の湿度条件で１週間、大きな変化なしで初期の水含量を維持した。

＜実施例９＞　アムロジピンピログルタミン酸塩の溶解度試験
　実施例１で製造したアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩及び比較例の工程１で製造したベシル酸アムロジピンの溶解度を３７℃下で種々の溶媒中で測定した。その結果を以下の表９に示す。表６の溶解度（ｍｇ／ｍｌ）は塩から換算したアムロジピンの重量に基づいた値である。

　表９に示すように、蒸留水と種々のｐＨの緩衝剤でのアムロジピンピログルタミン酸塩の溶解度はベシル酸アムロジピンの溶解度より少なくとも２００倍大きい。すなわち、アムロジピンピログルタミン酸塩はベシル酸アムロジピンに比べて著しく優れた溶解度を表す。

＜実施例１０＞　アムロジピンピログルタミン酸塩の安定性試験
１．固体状態でのアムロジピンピログルタミン酸塩の化学的安定性
　実施例１で製造したアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩及び比較例１の工程１で製造したベシル酸アムロジピンを６０℃で加速試験し、その結果を以下の表１０に要約する。

　ＨＰＬＣ分析条件は、以下のとおりである。
　検出器：紫外線吸光度（波長２３７ｎｍで）
　コラム：オクタデシルシリカゲルＣ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
　移動相：二水素リン酸カリウムモノベーシック（０．０３Ｍ）：メタノール＝４：６（ｖ／ｖ）
　流速：１．５ｍｌ／分

　表１０に示すように、６０℃下での加速試験によって測定したところ、アムロジピンピログルタミン酸塩の含量は、ベシル酸アムロジピンの如く、ほとんど変化がなかった。表１０のデータは、アムロジピンピログルタミン酸塩の化学的安定性がベシル酸アムロジピンのそれに匹敵するほどに優れている。

２．水溶液状態でのアムロジピンピログルタミン酸塩の化学的安定性
　水溶液状態での安定性を調べるため、実施例１で製造したアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩及び比較例１の工程１で製造したアムロジピンベシレートを別々に蒸留水に溶解させた。この水溶液を完全遮光状態の２５℃下で４週間保管した後、上記した固体状態と同一条件でＨＰＬＣによって塩の含量を測定した。

　この遮光安定性試験の結果によると、アムロジピンピログルタミン酸塩及びベシル酸アムロジピンの両方で分解生成物も含量の変化も見つからなかった。

＜実施例１１＞　アムロジピンピログルタミン酸塩の光安定性試験
　実施例１で製造したアムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩、ベシル酸アムロジピン、及びそのほかのアムロジピンの塩を別々に蒸留水に溶解させた。この水溶液を日光に露出させながら２５℃下で４週間保管した。上記した化学的安定性試験と同一の条件でＨＰＬＣによって塩の含量を測定した。その結果を下記の表１１に示す。

　表１１に示すように、アムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩の含量の減少がほかのアムロジピンの塩より少ないことがわかった。また、ベシル酸アムロジピンが白色から黄色に変化し、アムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩の色変化がないことがわかった。したがって、これらのデータによると、アムロジピン（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩がベシル酸アムロジピンに比べて光安定性が優れていることが分かる。

　総合すれば、前記実施例で示したデータは、本発明のアムロジピンピログルタミン酸塩が非吸湿性、化学的及び光的安定性、溶解度、及び剤形への加工性などの優れた物理化学的特性を有し、患者の体内での伝達、及び長期間の保管が容易であることを表す。

　以上のように、本発明にかかるアムロジピンのピログルタミン酸塩は、錠剤、カプセル剤、液剤又は注射剤のような剤形で提供することができ、虚血性心臓疾患又は高血圧の治療に有用である。また、アムロジピンのピログルタミン酸塩中のピログルタミン酸は腐食性及び毒性がないので、工業的に有用である。

Claims (4)

1. 　アムロジピンのピログルタミン酸塩。
2. 　前記ピログルタミン酸塩は（Ｓ）−（−）−ピログルタミン酸塩、又は（Ｒ）−（＋）−ピログルタミン酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のアムロジピンのピログルタミン酸塩。
3. 　前記アムロジピンのピログルタミン酸塩は結晶形であることを特徴とする請求項１に記載のアムロジピンのピログルタミン酸塩。
4. 　前記アムロジピンのピログルタミン酸塩は光安定性を有することを特徴とする請求項１に記載のアムロジピンのピログルタミン酸塩。