CN1289482C - 氨氯地平的有机酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了一种新的氨氯地平的有机酸盐，其制备方法，以及含有其作为治疗活性组分的药物组合物。

Description

氨氯地平的有机酸盐
发明背景
发明所属领域
本发明涉及一种新的由以下化学结构式1所表示的氨氯地平(2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸3-乙基5-甲基酯)的有机酸盐，其制备方法，以及以该物质作为有效成分的药物组合物。
[化学结构式1]
Figure C0316495600031
现有技术的描述
由于在体内具有钙通道阻断活性，氨氯地平可用于治疗高血压。这种钙通道阻断剂可以在许多现有技术文献中找到。
欧洲专利未审公开No.89167披露了氨氯地平的酸式盐，它可由与可药用阴离子能形成无毒酸加成盐的酸形成，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐等等。
美国专利No.6291490介绍了一种含有活性成分S-(-)-氨氯地平的具有强的治疗高血压的活性且没有因使用外消旋的氨氯地平所存在的副作用的药物组合物。
美国专利No.4879303和韩国专利未审公开No.1989-3375都披露了氨氯地平苯磺酸盐，描述了氨氯地平苯磺酸盐在包括(1)溶解性，(2)稳定性，(3)非吸湿性，和(4)片剂的加工性能在内的物理化学性质方面优于氨氯地平的其它盐，如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐。
然而，由于在实际应用中氨氯地平苯磺酸盐在pH 1-7.4时溶解度相对较低。就需要有新的具有足够溶解度的盐，以增加氨氯地平的生物利用度，并易于制备其注射剂。此外，已发现氨氯地平苯磺酸盐对光敏感，有分解产物出现。
而且，氨氯地平苯磺酸盐在其制备过程中因使用苯磺酸而有不利的一面。也就是说，因为苯磺酸盐的腐蚀性和毒性，其在工业处理上就较为困难。另外，它较高的吸湿性要求在运输、传送和使用中有特殊的操作。另一个缺陷是苯磺酸水含量太高，大约10％。为避免这些困难，可使用苯磺酸铵，但同时会产生氨气。该方法需要额外的步骤来吸收和消除氨气(PCT公开WO1999/52873)。
发明介绍
根据本发明，本发明的发明人对于有治疗活性的氨氯地平有机酸盐进行了全面和详实地研究以克服现有技术所遇到的问题，结果发现了氨氯地平焦谷氨酸盐具有优良的包括溶解性、非吸湿性、化学和光稳定性以及制剂制备的加工性能方面的物理化学性质，且焦谷氨酸的毒性和腐蚀性都低于苯磺酸，因此氨氯地平焦谷氨酸盐具有工业和医学上的用途。
因此，本发明的目的在于提供氨氯地平的焦谷氨酸盐。
本发明的另一个目的在于提供制备氨氯地平焦谷氨酸盐的方法。
本发明的再一个目的在于提供一种包含作为治疗活性成分的氨氯地平焦谷氨酸盐的药物组合物。
根据本发明的一个方面，提供了一种氨氯地平焦谷氨酸盐，优选氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐或氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸盐，更优选是氨氯地平焦谷氨酸盐的结晶。
根据本发明的另一个方面，提供了一种氨氯地平焦谷氨酸盐的制备方法，其中(S)-(-)-焦谷氨酸或(R)-(+)-焦谷氨酸在惰性溶剂中与氨氯地平反应。
根据本发明的再一个方面，提供了一种可有效治疗局部缺血性心脏疾病或高血压的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的氨氯地平焦谷氨酸盐和药学上可接受的稀释剂或载体，优选的药物剂型为片剂、胶囊、溶液或注射剂。
发明详述
本发明包括氨氯地平焦谷氨酸盐，如以下化学结构式2所示：
[化学结构式2]
同商用形式的氨氯地平苯磺酸盐比较，氨氯地平焦谷氨酸盐具有相同或更好的非吸湿性、制剂可加工性能和化学稳定性，特别是，在蒸馏水中或在不同pH值下的溶解性至少高200倍。因此，由于其适用于制成溶液剂和注射剂，同时又不容易在血液中沉淀，故本发明的氨氯地平焦谷氨酸盐具有较高的生物利用度。氨氯地平焦谷氨酸盐还有超过其它已知有机酸盐的特别优越的光稳定性，故其可以稳定贮存较长的时间而不会失去其抗高血压活性。
适于制备本发明氨氯地平焦谷氨酸盐的焦谷氨酸可以是外消旋混和物或是旋光纯物质，优选旋光纯物质，即(S)-(-)-焦谷氨酸或(R)-(+)-焦谷氨酸。
本发明的氨氯地平焦谷氨酸盐可以是结晶形式或是无定形形式，优选为结晶形式。
本发明还包括制备氨氯地平焦谷氨酸盐的方法。该盐可以通过使氨氯地平与焦谷氨酸在惰性溶剂中反应得到，如以下反应方程式1所示。
[反应方程式1]
本发明制备方法中使用的焦谷氨酸(又称2-氧代-吡咯烷酮羧酸，或PCA)是一种无毒的氨基酸，作为白色固体天然存在于蔬菜、水果、奶制品以及肉类中。焦谷氨酸的其它名称包括氧脯氨酸、glutimic acid、glutiminic acid、谷氨酸内酰胺、5-氧代-2-吡咯烷羧酸、5-氧代-脯氨酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、α-氨基戊二酸内酰胺。它们还通常大量存在于人脑、脑脊液及血液中。已知焦谷氨酸盐具有显著改善大脑认知功能的效果。焦谷氨酸盐口服后通过血脑屏障进入大脑并刺激其认知功能。焦谷氨酸盐可改善大鼠的记忆和学习能力。
另外，由于焦谷氨酸易于工业操作，并且价格便宜，其可以大量生产。
适于制备本发明盐的惰性溶剂的例子包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、己烷、异丙醚等，优选为乙酸乙酯。
在惰性溶剂中，每当量的氨氯地平使用焦谷氨酸的量为1-2当量，优选为1.02-1.2当量。反应在-5-30℃、并优选25℃下进行0.5-5小时，优选1-2小时。
根据本发明的制备方法，氨氯地平焦谷氨酸盐的产率在90％或更高。
同样，本发明还包括可用于治疗局部缺血性心脏疾病或高血压的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的氨氯地平焦谷氨酸盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以制成口服剂型，包括但不限定于，颗粒、粉末、溶液、片剂、胶囊、干糖浆等等，或非肠道给药剂型，包括注射剂。本发明的组合物优选被制成片剂、胶囊、溶液或注射剂。
为达到治疗效果，氨氯地平焦谷氨酸盐的给药量按氨氯地平的重量算为每天2-10mg。在单位剂型中，氨氯地平焦谷氨酸盐含量为2.6-13.2mg。
在实际应用中，氨氯地平焦谷氨酸盐可作为活性成分与选自赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，及其混和物的药学上可接受的稀释剂或载体相混和。载体根据给药所需的制剂形式可以是各种各样形式。在制备如片剂或硬胶囊固体剂型的组合物时，可以使用微晶纤维素、乳糖、低取代的羟基纤维素等作赋形剂；羟乙酸淀粉钠、无水磷酸一氢盐等作崩解剂；聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素等作粘合剂；及硬脂酸镁、二氧化硅、滑石等作润滑剂。
制剂中还可以含有可使片剂有光泽的添加剂，如无水磷酸氢钙。为防止大气中的水分渗入片剂中，还可以加上水不溶的包衣层。包衣基质应该有致密分子结构，并优选在水中溶解度低。合适的基质有聚合物材料，选自甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素酯、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和它们的混和物。而且，包衣层可以包含常规的添加剂如增塑剂、防腐剂、着色剂、遮光剂等。
本发明的组合物可以是溶液形式的，如无菌水溶液，或注射剂。优选地，溶液包含10-40％的丙二醇和氯化钠以避免溶血发生(例如大约1％)。
参考以下实施例可更好地理解本发明，所述实施例是用于举例说明本发明，而不对本发明有任何限定作用。
实施例
测量了本发明制备的氨氯地平焦谷氨酸盐的各种物理性质。首先，将盐制成片剂、胶囊及水溶液以测试制剂的加工性能。同时，将氨氯地平焦谷氨酸盐同已知的氨氯地平的盐就吸湿性、溶解性、稳定性及光稳定性进行比较。
在以下参考实施例中，常规的氨氯地平的盐是按现有技术已知的方法制备的。
参考实施例1：氨氯地平苯磺酸盐的制备
氨氯地平按韩国专利公开No.87-809中所述方法来制备。韩国专利公开No.95-7228中所描述的方法被用来制备氨氯地平苯磺酸盐。
参考实施例2：氨氯地平对甲苯磺酸盐的制备
在100ml甲醇中溶解20g对甲苯磺酸。向该溶液中滴加40g按参考实施例1的方法制备的氨氯地平的500ml甲醇溶液，随后在23℃下搅拌3小时。
过滤后，得到的固体用100ml甲醇和100ml正己烷洗涤，真空干燥。
参考实施例3：氨氯地平盐酸盐的制备
向100ml甲醇中加入12ml浓盐酸。向该溶液中滴加54g按参考实施例1的方法制备的氨氯地平的500ml甲醇溶液，随后在23℃下搅拌3小时。
过滤后，得到的固体用100ml甲醇和100ml正己烷洗涤，真空干燥。
实施例1：氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐的制备
氨氯地平(10g，0.025摩尔)在搅拌下溶解于乙酸乙酯(100ml)中。将溶液调至25℃，并缓慢加入(S)-(-)-焦谷氨酸(3.61g，0.028摩尔)。该反应在25℃下搅拌1小时产生沉淀物。过滤，沉淀用乙酸乙酯(50ml)洗涤，而后在40℃下真空干燥，得到12.82g的标题化合物(产率95.3％)。
对以上所得的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐作元素分析和熔点测定。
表1
  C25H31N3O8Cl的元素分析(％)
  测量值   C：55.1   H：5.9   N：7.9   O：22.9
  计算值   C：55.7   H：5.8   N：7.8   O：23.8
熔点：183℃
(用毛细管熔点测量法测定，加热速率为大约1℃/分钟)
实施例2：氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸盐的制备
制备过程同实施例1，只是用(R)-(+)-焦谷氨酸替代(S)-(-)-焦谷氨酸，得到12.80g氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸盐(产率95.1％)。
对以上所得的氨氯地平(R)-(+)-焦谷氨酸盐作元素分析和熔点测定。
表2
  C25H31N3O8Cl的元素分析(％)
  测量值   C：55.2   H：5.9   N：7.8   O：22.8
  计算值   C：55.7   H：5.8   N：7.8   O：23.8
熔点：180℃
(用毛细管熔点测量法测定，加热速率为大约1℃/分钟)
实施例3：氨氯地平焦谷氨酸盐的制备(外消旋物)
制备过程同实施例1，只是用外消旋的焦谷氨酸替代(S)-(-)-焦谷氨酸，得到12.80g外消旋氨氯地平焦谷氨酸盐(产率95.2％)。
对以上所得的外消旋的氨氯地平焦谷氨酸盐作元素分析和熔点测定。
表3
  C25H31N3O8Cl的元素分析(％)
  测量值   C：55.0   H：5.8   N：7.9   O：22.9
  计算值   C：55.7   H：5.8   N：7.8   O：23.8
熔点：183℃
(用毛细管熔点测量法测定，加热速率为大约1℃/分钟)
实施例4：含有氨氯地平焦谷氨酸盐的片剂的制备
根据表4所列的组分制备含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐的片剂。
表4
  组分   含量(mg每片)
  氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐   5.0(基于氨氯地平重量计算)
  低取代的羟丙基纤维素   65
  微晶纤维素   120
  羟乙酸淀粉钠   4
  硬脂酸镁   2
混合各组分，混合物用滚筒压制方式的Jowoon Machinery压紧，然后将压制的材料用Erweka制片机制备成片剂。
实施例5：含有氨氯地平焦谷氨酸盐的片剂的制备
根据表5所列的组分制备含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐的片剂。
表5
  组分   含量(mg每片)
  氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐   5.0(基于氨氯地平重量计算)
  乳糖   180
  交联聚乙烯吡咯酮(Cross Povidone)   6
  聚乙烯吡咯烷酮   6
  羟乙酸淀粉钠   4
  硬脂酸镁   2
预混乳糖、交联聚乙烯吡咯酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。预混物按流化床配制法(SPIRA FLOW)制粒，将所得颗粒与其余组分混合，应用Erweka制片机制备成片剂。
实施例6：含有氨氯地平焦谷氨酸盐的胶囊的制备
根据表6所列的组分制备含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐的胶囊。
表6
  组分   含量(mg每片)
  氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐   5.0(基于氨氯地平重量计算)
  低取代的羟丙基纤维素   65
  微晶纤维素   120
  羟乙酸淀粉钠   4
  硬脂酸镁   2
混合各组分，混合物用滚筒压制方式的Jowoon Machinery压紧，然后应用Bosche胶囊填充装置装填入硬质明胶胶囊。
实施例7：含有氨氯地平焦谷氨酸盐的胶囊的制备
根据表7所列的组分制备含有氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐的胶囊。
表7
  组分   含量(mg每片)
  氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐   5.0(基于氨氯地平重量计算)
  乳糖   180
  交联聚乙烯吡咯酮   6
  聚乙烯吡咯烷酮K90   6
  羟乙酸淀粉钠   4
  硬脂酸镁   2
预混乳糖、交联聚乙烯吡咯酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。预混物按流化床配制法(SPIRA FLOW)制粒，将所得颗粒与其余组分混合，应用Bosche胶囊填充装置装填入硬质明胶胶囊。
实施例8：氨氯地平焦谷氨酸盐吸湿性的测试
实施例1所制备的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐和参考实施例1所制备的氨氯地平苯磺酸盐通过在25℃下，在不同湿度水平下测量它们的水份含量来测试其吸湿性。结果见表8。
表8
  湿度条件(RH)   25％   60％   75％   90％
  贮存周期(周)   初始值   1   1   1   1
  (S)-(-)-焦谷氨酸盐(％)   0.3   0.26   0.3   0.31   0.32
  苯磺酸盐(％)   0.14   0.10   0.09   0.15   0.17
如表8所示，氯氯地平焦谷氨酸盐在不同的湿度条件下一周内保持其最初的水含量而没有大的变动，如氨氯地平苯磺酸盐一样。
实施例9：氨氯地平焦谷氨酸盐的溶解度测试
在37℃下测量实施例1所制备的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐和参考实施例1所制备的氨氯地平苯磺酸盐在不同溶剂中的溶解度。结果见以下表9。表9的溶解度值(mg/ml)是基于由盐换算的氨氯地平的重量得出的。
表9
  溶剂   盐(mg/ml)   备注
  焦谷氨酸盐   苯磺酸盐
  蒸馏水   500≤   2.00   离子强度0.2缓冲液在37℃下溶解
  pH 3   400≤   3.25
  pH 5   400≤   3.15
  pH 6   400≤   3.19
  pH 7   200≤   1.59
  pH 8   200≤   1.39
如表9所示，氨氯地平焦谷氨酸盐在蒸馏水和不同pH值的缓冲液中的溶解度至少比氨氯地平苯磺酸盐的溶解度高200倍。就是说，氨氯地平焦谷氨酸盐显示出远超过氨氯地平苯磺酸盐的溶解性能。
实施例10：氨氯地平焦谷氨酸盐的稳定性试验
1.氨氯地平焦谷氨酸盐在固态下的化学稳定性
实施例1所制备的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐和参考实施例1所制备的氨氯地平苯磺酸盐在60℃下进行稳定性加速实验，结果见下表10。
表10
  盐   贮存周期
  初始   1周   2周   3周
  焦谷氨酸盐   99.6％   99.6％   99.5％   99.2％
  苯磺酸盐   99.6％   99.6％   99.4％   99.2％
HPLC分析条件：
检测器：UV吸收(在237nm)
色谱柱：十八烷基硅胶C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：磷酸二氢钾(0.03M)∶甲醇＝4∶6(v/v)
流速：1.5ml/min
如表10所示，在60℃下的加速实验中，和氨氯地平苯磺酸盐一样，氨氯地平焦谷氨酸盐的含量没有实质性变化。表10的数据说明，同氨氯地平苯磺酸盐相比，氨氯地平焦谷氨酸盐的化学稳定性也是非常出色的。
2.氨氯地平焦谷氨酸盐在含水状态下的化学稳定性
为测定在含水状态下的稳定性，将实施例1所制备的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐和参考实施例1所制备的氨氯地平苯磺酸盐分别溶解于蒸馏水中。所得水溶液在完全黑暗处25℃下贮存4周，然后在与固态稳定性测试相同条件下用HPLC方法测定盐含量。
遮光条件下的稳定性实验结果显示在氨氯地平焦谷氨酸盐和氨氯地平苯磺酸盐中都没有发现降解产物和含量变化。
实施例11：氨氯地平焦谷氨酸盐光稳定性的测试
将实施例1所制备的氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐、氨氯地平苯磺酸盐和其它氨氯地平的盐分别溶解于蒸馏水中。所得水溶液暴露于日光中在25℃下贮存4周。然后在同化学稳定性测试相同的条件下用HPLC方法测定盐含量。结果见下表11。
表11
 盐   初始  25℃，日光，贮存4周
  含量(HPLC)  含量(HPLC)
 (S)-(-)-焦谷氨酸盐   99.5％  98.5％
 苯磺酸盐   99.2％  82.5％
 甲苯磺酸盐   99.2％  72.0％
 盐酸盐   99.0％  60.5％
如表11所示，比起氨氯地平其它盐来说，氨氯地平焦谷氨酸盐只有少量的含量减少。同时还发现氨氯地平苯磺酸盐由白变黄，而氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐没有发生颜色变化。因此这些数据表明氨氯地平(S)-(-)-焦谷氨酸盐比氨氯地平苯磺酸盐有优越的光稳定性。
综上所述，以上实施例的数据显示本发明的氨氯地平焦谷氨酸盐除了可以贮存较长的时间外，还具有优越的包括非吸湿性、化学及光稳定性、溶解性和制剂加工性能在内的物理化学性质，并且易于在患者体内投递。而且，由于无毒和无腐蚀性，焦谷氨酸适于在产业上应用。

Claims (2)

1.一种氨氯地平的焦谷氨酸盐。
2.如权利要求1所述的氨氯地平的焦谷氨酸盐，其中焦谷氨酸是(S)-(-)-焦谷氨酸或(R)-(+)-焦谷氨酸。
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