RU2403241C1 - (s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их - Google Patents

(s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их Download PDF

Info

Publication number
RU2403241C1
RU2403241C1 RU2009106073/04A RU2009106073A RU2403241C1 RU 2403241 C1 RU2403241 C1 RU 2403241C1 RU 2009106073/04 A RU2009106073/04 A RU 2009106073/04A RU 2009106073 A RU2009106073 A RU 2009106073A RU 2403241 C1 RU2403241 C1 RU 2403241C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amlodipine
camphorsulfonic acid
hydrate
camsylate
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2009106073/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009106073A (ru
Inventor
Дзаехеон ЛИ (KR)
Дзаехеон Ли
Моон Суб ЛИ (KR)
Моон Суб ЛИ
Веон Ки ЯНГ (KR)
Веон Ки ЯНГ
Дзаехо ЙОО (KR)
Дзаехо Йоо
Дзае-Чул ЛИ (KR)
Дзае-Чул Ли
Чанг-Дзу ЧОИ (KR)
Чанг-Дзу Чои
Хан Кионг КИМ (KR)
Хан Кионг КИМ
Янг-Кил ЧАНГ (KR)
Янг-Кил Чанг
Гвансун ЛИ (KR)
Гвансун Ли
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Publication of RU2009106073A publication Critical patent/RU2009106073A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2403241C1 publication Critical patent/RU2403241C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к (S)-(-)-амлодипина камзилату формулы

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к (S)-(-)-амлодипина камзилату или его гидрату, который имеет хорошую фотостабильность и высокую растворимость, и к фармацевтической композиции, включающей их.
Уровень техники
Амлодипин, непатентованное название для 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата, представляет собой длительно действующий блокатор кальциевых каналов, применимый для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертензия и застойная кардиоплегия.
Как показано ниже, амлодипин существует в форме двух энантиомеров, имеющих хиральный углерод в 4-положении.
Figure 00000001
(R)-(+)-Амлодипин и (S)-(-)-амлодипин имеют фармакологические функции, отличающиеся друг от друга. Например, (R)-(+)-амлодипин, вопреки его недостаточной активности по блокированию кальциевых каналов, является мощным ингибитором миграции гладкомышечных клеток, который применяется для предупреждения атеросклероза и рестеноза. (S)-(-)-Амлодипин обладает более высокой активностью по снижению кровяного давления по сравнению с (R)-(+)-амлодипином (см. PCT публикацию WO 1995/05822): его активность в 2 раза выше, чем активность (R/S)-амлодипина (см. J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702).
Амлодипин в виде свободного основания показывает низкую устойчивость. Поэтому он предпочтительно вводится в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В этом отношении были разработаны различные кислотно-аддитивные соли (S)-(-)-амлодипина.
В PCT публикации WO 2006/043148 описан (S)-(-)-амлодипина безилата гемипентагидрат и (S)-(-)-амлодипина безилата дигидрат, но без указания их специфических фармакологических, физических или химических свойств.
В публикации корейской патентной заявки №2005-37498 описано, что (S)-(-)-амлодипина безилата дигидрат имеет повышенную растворимость в воде и высокую биоактивность. Однако данная соль обладает слабой фотостабильностью при воздействии солнечного света. Корейский патент №515294 раскрывает (S)-(-)-амлодипина никотината дигидрат, обладающий хорошим действием на снижение кровяного давления. Однако данная соль также обладает слабой фотостабильностью при воздействии солнечного света.
Публикация корейской патентной заявки №2005-61317 раскрывает (S)-(-)-амлодипина гентизат, который имеет более высокую фотостабильность, чем (S)-(-)-амлодипина безилат. Однако данная соль обладает слабой растворимостью в воде (ее растворимость в дистиллированной воде равна примерно 1 мг/мл), которая не подходит для фармацевтического применения.
Таким образом, существует потребность в создании новой соли (S)-(-)-амлодипина, имеющей улучшенную фотостабильность и растворимость.
Сущность изобретения
Главная цель данного изобретения состоит в том, чтобы представить новую кислотно-аддитивную соль (S)-(-)-амлодипина, обладающую повышенной стабильностью и растворимостью.
В соответствии с одним аспектом данного изобретения представлен (S)-(-)-амлодипина камзилат формулы (I):
Figure 00000002
где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту.
В данном изобретении также предлагается (S)-(-)-амлодипина камзилата гидрат формулы (II):
Figure 00000003
где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и n равно 1-2.
В данном изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая (S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат в качестве активного ингредиента.
Краткое описание чертежей
Приведенные выше и другие цели и признаки данного изобретения станут очевидными из последующего описания изобретения, представленного в сочетании со следующими сопровождающими чертежами, которые соответственно показывают:
фиг.1: рентгенограмма (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрата;
фиг.2: рентгенограмма (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрида;
фиг.3: рентгенограмма (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрата; и
фиг.4: график, показывающий зависимое от времени разложение солей (S)-амлодипина при воздействии солнечного света.
Подробное описание изобретения
(S)-(-)-амлодипина камзилат может быть приготовлен: (а) превращением рацемата амлодипина в свободное основание (S)-(-)-амлодипина и (b) взаимодействием свободного основания (S)-(-)-амлодипина с камфорсульфоновой кислотой в растворителе, как показано на схеме реакции 1.
Схема реакций 1
Figure 00000004
в которой камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и n равно 1-2.
В схеме реакций 1 стадию (а) можно проводить способом, описанным в РТС публикации WO 95/25722, для получения свободного основания (S)-(-)-амлодипина, имеющего оптическую чистоту, равную 99% (ее) или выше.
Стадию (b) можно проводить в смеси органического растворителя и воды или в смеси полярного растворителя и неполярного растворителя для получения (S)-(-)-амлодипина камзилата в гидратной или ангидридной форме в зависимости от использованного растворителя.
Например, когда растворитель для реакции представляет собой смесь воды и органического растворителя, смешивающегося с водой, например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил или ацетон, предпочтительно изопропанол, (S)-(-)-амлодипина камзилат получается в гидратной форме, в которой одна молекула (S)-(-)-амлодипина камзилата окружена одной-двумя молекулами Н2О. В частности, (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрат имеет содержание влаги от 4 до 6%, и (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрат имеет содержание влаги от 5 до 6%.
Смесь органического растворителя и воды может иметь смесевое соотношение от 1:1 до 1:30 (об./об.), предпочтительно от 1:5 до 1:15 (об./об.).
Когда растворитель для реакции представляет собой смесь полярного растворителя (например, метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и их смесь) и неполярного растворителя (например, гексан, гептан и их смесь), получается (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрид. Такая ангидридная форма превращается в гидратную форму, когда она абсорбирует влагу из атмосферы.
В данном изобретении реакционный растворитель может применяться в количестве от 5 до 50 мл, предпочтительно от 10 до 30 мл в расчете на 1,0 г свободного основания (S)-(-)-амлодипина.
Кроме того, стадию (b) можно выполнять при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно от 10 до 30°С, в течение 2-24 часов.
(S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат, полученный таким образом, имеет определенную рентгенограмму, которая отличается от рентгенограмм известных солей (S)-(-)-амлодипина, как показано на фиг.1-3.
(S)-(-)-амлодипина камзилат может быть превращен в аморфную форму обычным способом, таким как осаждение растворителем, сушка вымораживанием и распылительная сушка.
Кроме того, из (S)-(-)-амлодипина камзилата или его гидрата может быть изготовлена препаративная форма вместе с традиционным антигипертензивным средством (например, диуретиком, АСЕ ингибитором, блокатором кальциевых каналов и блокатором рецептора ангиотензина), а также с обычным антигиперлипидемическим средством (например, ловастатином, симвастатином, аторвастатином, росурвастатином и флувастатином).
В соответствии с этим, в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая заявленный (S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат в качестве активного ингредиента.
Фармацевтическую композицию можно вводить разными путями, включающими пероральное и парентеральное введение, и изготавливать препаративную форму с использованием обычных фармацевтически приемлемых разбавителей или наполнителей, таких как наполнитель, сухой наполнитель, связующее вещество, смачивающие средства, дезинтегрирующие средства и поверхностно-активные вещества.
Твердые препаративные формы для перорального введения могут быть в форме таблетки, пилюли, порошка, гранулы или капсулы, которые могут содержать, по меньшей мере, один наполнитель, такой как крахмал, сахароза, лактоза или желатин, и смазывающее вещество, такое как стеарат магния и тальк.
Жидкая препаративная форма для перорального введения может быть в форме суспензии, раствора, эмульсии или сиропа, который может содержать разбавитель, такой как вода или парафиновое масло, и, по меньшей мере, один наполнитель, такой как смачивающее средство, подсластитель, вкусовая добавка и консерванты.
Препаративная форма для парентерального введения может быть в форме стерильного водного раствора, неводного раствора, суспензии, эмульсии, лиофилизированного продукта или суппозитория. Неводные растворы или суспензии могут содержать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло и инъецируемый сложный эфир, такой как этилолат. Суппозиторий можно приготовить с использованием основы, такой как витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло и глицериновый желатин.
Обычная суточная доза (S)-(-)-амлодипина камзилата или его гидрата может находиться в интервале от примерно 1,0 до 5,0 мг/кг массы тела, предпочтительно от 2,5 до 4,0 мг/кг массы тела, и может быть введена в разовой дозе или разделенными дозами.
Данное изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако следует понимать, что представленное описание не ограничивается определенными примерами.
Пример
Приготовление 1: Приготовление (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрат-моно-диметилсульфоксид сольвата
1,5 кг (R/S)-амлодипина растворяли в 7,5 л диметилсульфоксида, к которому медленно по каплям добавляли раствор 275,3 г D-(-)винной кислоты в 7,5 л диметилсульфоксида с перемешиванием при комнатной температуре. Полученную суспензию затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, и осажденное твердое вещество фильтровали, промывали 6,0 л диметилсульфоксида и 6,0 л ацетона, и сушили в теплом воздушном потоке при 40°С ночь, получая 771 г (выход: 37,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: 98,2% ее (обогащенного энантиомера)
Приготовление 2: Приготовление свободного основания (S)-(-)-амлодипина
770 г (S)-(-)-амлодипин-геми-D-тартрат-моно-диметилсульфоксид сольвата, полученного в приготовлении 1, добавляли к 7,7 л дихлорметана, к этой смеси медленно по каплям добавляли 8,6 л 2 Н раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Органический слой отделяли, промывали 7,7 л воды, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении, и к маслянистому остатку добавляли 1,5 л гексана с последующим выпариванием гексана для получения осадка. К осадившейся белой суспензии медленно добавляли 9 л гексана, и полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, фильтровали, промывали гексаном, и сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 525,8 г (выход: 93,9%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: 99,9% ее
Пример 1: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрата
300 г свободного основания (S)-(-)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, добавляли к смеси 900 мл изопропанола и 900 мл дистиллированной воды, и к данному содержимому добавляли 170,4 г (1S)-(+)-10-камфорсульфонофой кислоты, и полученную смесь нагревали для получения гомогенного раствора. К данному раствору добавляли 30,0 г активированного угля и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь фильтровали через целит и промывали 300 мл изопропанола и 300 мл дистиллированной воды. К фильтрату медленно добавляли 6,3 л дистиллированной воды, перемешивали при 20°С в течение 3 часов, и осадившееся твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали 600 мл смеси изопропанол-вода (1:5, об./об.), сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 414 г (выход: 88,0%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 4,4~4,6%
Т. пл.: 146,3~150,5°С
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,75 (с, 4Н), 7,45~6,09 (м, 4Н, ArH), 5,39 (с, 1H), 4,77 (кв, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,05 (кв, 2Н), 2,50~2,20 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,10~1,80 (м, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 1,38 (м, 1Н), 1,15 (т, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н).
Кристаллическое состояние полученного (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрата анализировали рентгеновской спектроскопией (фиг.1). Наблюдаемые основные пики при характеристических углах дифракции перечислены в таблице 1.
Таблица 1
2θ d I/I 0 2θ d I/I 0
4,2 21,2 100 17,6 5,0 31,4
7,8 11,4 45,9 19,5 4,6 87,1
8,3 10,7 66,3 20,2 4,4 62,7
11,3 7,8 53,3 20,4 4,3 55,2
11,9 7,4 80,3 20,7 4,3 57,2
12,5 7,1 36,3 21,3 4,2 44,9
12,9 6,9 46,7 24,4 3,7 48,0
16,7 5,7 54,6 25,6 3,5 53,5
17,3 5,1 51,9 26,2 3,4 46,9
2θ: угол дифракции
d: межплоскостное расстояние
I/I0(%): относительная интенсивность пика
Пример 2: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрида
5 г свободного основания (S)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, добавляли к 25 мл изопропанола, в котором были растворены 2,85 г (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты. К полученному раствору добавляли 99 мл метил-трет-бутилового эфира (МТВЕ) и 2 мл гексана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Образовавшееся твердое вещество фильтровали в атмосфере азота и сушили в вакууме, получая 6,4 г (выход: 81,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 0,3%
Т. пл.: 145,5~149,4°С
1Н-ЯМР данные были одинаковыми с 1Н-ЯМР данными в примере 1.
Кристаллическое состояние полученного (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата ангидрида анализировали рентгеновской спектроскопией (фиг.2). Наблюдаемые основные пики при характеристических углах дифракции перечислены в таблице 2.
Таблица 2
2θ d I/I 0 2θ d I/I 0
4,8 18,6 28,0 18,2 4,9 30,9
10,0 8,9 35,5 18,8 4,7 39,2
11,0 8,0 27,3 19,8 4,5 100
13,8 6,4 30,0 20,0 4,5 67,2
14,3 6,2 25,8 20,5 4,3 27,6
16,4 5,4 26,9 23,7 3,8 36,1
2θ: угол дифракции
d: межплоскостное расстояние
I/I0(%): относительная интенсивность пика
Пример 3: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрата
10 г свободного основания (S)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, добавляли к 20 мл изопропанола, в котором были полностью растворены 5,68 г (±)-камфорсульфоновой кислоты. В эту смесь медленно по каплям добавляли 200 мл дистиллированной воды. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем при 15°С в течение 2 часов и осадившееся твердое вещество фильтровали. Твердое вещество промывали 25 мл смеси изопропанол-вода (1:10, об./об.), сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 13,7 г (выход: 87,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 5,4%
Т. пл.: 140,2~142,6°C
1Н-ЯМР данные были одинаковыми с 1Н-ЯМР данными в примере 1.
Кристаллическое состояние полученного гидрата (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата анализировали рентгеновской спектроскопией (фиг.3). Наблюдаемые основные пики при характеристических углах дифракции перечислены в таблице 3.
Таблица 3
2θ d I/I 0 2θ d I/I 0
3,1 28,6 100 15,7 5,6 48,2
4,7 19,0 32,5 16,3 5,5 50,8
5,5 16,2 76,6 17,4 5,1 43,3
9,3 9,6 79,7 19,0 4,7 69,4
11,4 7,8 61,0 20,0 4,4 63,9
12,9 6,9 68,1 20,2 4,4 47,3
13,0 6,8 46,1 21,0 4,2 41,1
15,2 5,8 44,6 25,8 3,5 68,9
2θ: угол дифракции
d: межплоскостное расстояние
I/I0(%): относительная интенсивность пика
Ссылочный пример 1: Приготовление (S)-(-)-амлодипина (R)-камзилата
10 г свободного основания (S)-амлодипина, полученного в приготовлении 2, и 5,68 г (R)-камфорсульфоновой кислоты растворяли в 20 мл изопропанола, к которому медленно добавляли по каплям 200 мл дистиллированной воды. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали до 15°С и еще перемешивали в течение 1 часа. Осадившееся твердое вещество фильтровали, промывали 25 мл смеси изопропанол-вода (1:10, об./об.), сушили в теплом воздушном потоке при 40°С, получая 9,77 г (выход: 62,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Оптическая чистота: >99,9% ее
Содержание влаги: 3,2%
Экспериментальный пример 1: Оценка фотостабильности
Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, должна удовлетворять требуемой стабильности против влажности, температуры и света. В случае лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, в частности, его фотостабильность является важной, так как его обычно назначают вместе с другими лекарственными средствами для продолжительного лечения в запечатанном в бумаге виде, что обычно подвергается воздействию света в течение долгого периода времени. Соответственно, фотостабильность солей (S)-(-)-амлодипина очень важна.
В связи с этим были определены фотостабильности солей (S)-(-)-амлодипина, полученных в примерах 1-3 и ссылочном примере 1, и сравнены с фотостабильностями известного (S)-(-)-амлодипина безилата (РСТ публикация WO 2006/043148) и (S)-(-)-амлодипина никотината дигидрата (корейский патент №515294).
100 мг каждой из вышеприведенных 6 солей помещали соответственно в 6 тест-пробирок для приготовления 36 образцов (6 образцов на соль), и их подвергали воздействию солнечного света в течение 36 часов. Затем образцы каждой соли забирали с 6-часовыми интервалами и хранили в холодном и темном месте. Спустя 36 часов каждый образец разбавляли смесью 20 мМ буферный раствор ацетата аммония (рН=5,0)-ацетонитрил (1:1, об./об.) и анализировали с помощью ВЭЖХ при следующих условиях:
- колонка: симметрия С8 (4,6 мм × 100 мм, 3,5 мкм, вода, US);
- элюент: 1 л раствора 7 г моногидрата перхлорной кислоты и 1,74 г моногидрофосфата калия в очищенной воде, который устанавливали до рН 2,8 добавлением фосфорной кислоты.
Результаты показаны на фиг.4 и в таблице 4.
Таблица 4
Соль (S)-(-)-амлодипина Чистота (площадь, %)
Начальная 6 часов 12 часов 18 часов 24 часа 30 часов 36 часов
Безилат 99,8 99,9 99,4 98,5 96,4 94,4 93,4
Никотината дигидрат 99,8 99,6 99,0 98,3 98,3 98,2 97,9
(R)-Камзилат из ссыл. пр. 1 99,8 99,9 99,7 99,0 98,1 96,2 94,8
(±)-10-Камзилата гидрат из пр. 3 99,8 99,9 99,8 99,7 99,6 99,4 99,3
(1S)-(+)-10-Камзилата ангидрид из пр. 2 99,9 99,9 99,9 99,9 99,8 99,7 99,7
(1S)-(+)-10-Камзилата гидрат из пр. 1 99,9 99,9 99,9 99,8 99,8 99,7 99,7
Как показано на фиг.4 и в таблице 4, (S)-(-)-амлодипина (±)-10-камзилата гидрат, а также (S)-(-)-амлодипина (1S)-(+)-10-камзилата гидрат или ангидрид данного изобретения являются высокоустойчивыми, даже когда подвержены воздействию солнечного света в течение 36 часов. В частности, (1S)-(+)-10-камзилатная соль проявляет более высокую фотостабильность по сравнению с (±)-10-камзилатной солью. Однако (S)-(-)-амлодипин (R)-камзилат претерпевал примерно 5% разложение, и известный (S)-(-)-амлодипина безилат и (S)-(-)-амлодипина никотината дигидрат - примерно 7% и 2% разложение, соответственно, спустя 36 часов.
Кроме того, (S)-(-)-амлодипина безилат и (S)-(-)-амлодипина (R)-камзилат претерпевали изменение в цвете на их поверхности от не совсем белого до коричневого, и они становились частично расплавленными.
Вышеприведенные результаты означают, что (S)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат имеет повышенную фотостабильность по сравнению с известным (S)-(-)-амлодипина безилатом и (S)-(-)-амлодипина никотината дигидратом.
Экспериментальный пример 2: Оценка растворимости
Фармацевтически приемлемый активный ингредиент имеет растворимость в воде не меньше чем 1 мг/мл при рН 1 до 7,5, особенно при значении рН крови, равном примерно 7,4. В соответствии с этим были измерены растворимости и рН величина в точках насыщения амлодипинкамзилатных солей, полученных в примерах 1 и 3 и ссылочном примере 1, и сравнены с теми же величинами амлодипина безилата (Korean Patent Publication No. 1995-7228), амлодипина гентизата (Korean Patent Publication No. 2005-61317) и кристаллического амлодипина камзилата (WO 2002/079158 A1). Измерение выполняли согласно процедуре, описанной в корейской фармакопее, которая включает стадии растворения каждого соединения в дистиллированной воде до насыщения, анализ насыщенного раствора жидкостной хроматографией и измерение растворенного количества каждого соединения в расчете на количество свободного основания амлодипина. Результаты показаны в таблице 5.
Таблица 5
Соль (S)-(-)-амлодипина 12,5 мг/мл 25,0 мг/мл 50,0 мг/мл Среднее
Безилат 2,63 2,63 2,61 2,62
Гентизат 1,03 1,03 1,02 1,03
(1S)-(+)-10-Камзилата гидрат из пр. 1 2,72 2,73 2,73 2,72
(R)-Камзилат из ссыл. пр. 1 3,93 3,93 3,94 3,93
(±)-10-Камзилата гидрат из пр. 3 3,42 3,51 3,67 3,54
Кристаллический (R/S)-амлодипина (S)-камзилат 1,02 1,04 1,02 1,03
Как показано в таблице 5, растворимость (S)-(-)-амлодипина камзилата выше, чем растворимость амлодипина безилата, и, в частности, она в 2,6 раза выше, чем известной гентизатной соли или кристаллического амлодипина камзилата.
Несмотря на то, что данное изобретение описано относительно определенных вариантов осуществления, следует признать, что специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения в изобретении, которые также попадают в объем изобретения, столь же определенного как приложенная формула изобретения.

Claims (8)

1. (S)-(-)-Амлодипина камзилат формулы (I)
Figure 00000005

где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту.
2. (S)-(-)-Амлодипина камзилат по п.1, где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту и его порошковая рентгенограмма показывает главные пики при угле 2θ, 4,8±0,2, 10,0±0,2, 11,0±0,2, 13,8±0,2, 14,3±0,2, 16,4±0,2, 18,2±0,2, 18,8±0,2, 19,8±0,2, 20,0±0,2, 20,5±0,2 и 23,7±0,2.
3. (S)-(-)-Амлодипина камзилат по п.1, который представляет собой аморфную форму, имеющий т.п. 88°С.
4. (S)-(-)-Амлодипина камзилата гидрат формулы (II)
Figure 00000006

где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту или (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и n равно 1-2.
5. (S)-(-)-Амлодипина камзилата гидрат по п.4, где камфорсульфоновая кислота представляет собой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту и его порошковая рентгенограмма показывает главные пики при угле 2θ, 4,2±0,2, 7,8±0,2, 8,3±0,2, 11,3±0,2, 11,9±0,2, 12,5±0,2, 12,9±0,2, 16,7±0,2, 17,3±0,2, 17,6±0,2, 19,5±0,2, 20,2±0,2, 20,4±0,2, 20,7±0,2, 21,3±0,2, 24,4±0,2, 25,6±0,2 и 26,2±0,2.
6. (S)-(-)-Амлодипина камзилата гидрат по п.4, в котором камфорсульфоновая кислота представляет собой (±)-10-камфорсульфоновую кислоту и его порошковая рентгенограмма показывает главные пики при угле 2θ, 3,1±0,2, 4,7±0,2, 5,5±0,2, 9,3±0,2, 11,4±0,2, 12,9±0,2, 13,0±0,2, 15,2±0,2, 15,7±0,2, 16,3±0,2, 17,4±0,2, 19,0±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 21,0±0,2 и 25,8±0,2.
7. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая (S)-(-)-амлодипина камзилат по п.1 или (S)-(-)-амлодипина камзилата гидрат по п.4 в качестве активного ингредиента.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где сердечно-сосудистое заболевание представляет собой стенокардию, гипертензию или застойную кардиоплегию.
RU2009106073/04A 2006-07-21 2007-07-16 (s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их RU2403241C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2006-0068401 2006-07-21
KR1020060068401A KR100913791B1 (ko) 2006-07-21 2006-07-21 (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009106073A RU2009106073A (ru) 2010-08-27
RU2403241C1 true RU2403241C1 (ru) 2010-11-10

Family

ID=38956963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009106073/04A RU2403241C1 (ru) 2006-07-21 2007-07-16 (s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090326234A1 (ru)
EP (1) EP2044022A1 (ru)
JP (1) JP2009544695A (ru)
KR (1) KR100913791B1 (ru)
CN (1) CN101495451B (ru)
AR (1) AR062009A1 (ru)
AU (1) AU2007276038B2 (ru)
BR (1) BRPI0714313A2 (ru)
CA (1) CA2658384C (ru)
EC (1) ECSP089024A (ru)
IL (1) IL196318A0 (ru)
MX (1) MX2009000454A (ru)
MY (1) MY152884A (ru)
NO (1) NO20090819L (ru)
NZ (1) NZ574006A (ru)
RU (1) RU2403241C1 (ru)
UA (1) UA93724C2 (ru)
WO (1) WO2008010659A1 (ru)
ZA (1) ZA200900231B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
KR102521227B1 (ko) * 2018-09-12 2023-04-13 후지필름 가부시키가이샤 약액, 기판의 처리 방법
CN110882249B (zh) 2019-11-08 2021-04-30 北京吾为尔创科技有限公司 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405833D0 (en) * 1994-03-24 1994-05-11 Pfizer Ltd Separation of the enantiomers of amlodipine
WO2002079518A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A method for genotyping individuals for multiple snps
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
CN1152013C (zh) * 2001-11-22 2004-06-02 张喜田 一类左旋氨氯地平盐的水合物及其制剂
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
BRPI0407038A (pt) * 2003-01-27 2006-01-17 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Camsilato de amlodipina amorfo estável, processo para a preparação do mesmo e composição para administração oral deste
KR100841409B1 (ko) * 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
WO2006043148A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for producing enantiomer of amlodipine in high optical purity
GB0502509D0 (en) * 2005-02-07 2005-03-16 Pfizer Ltd Novel salt form of a dopamine agonist

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP089024A (es) 2009-01-30
CA2658384A1 (en) 2008-01-24
MX2009000454A (es) 2009-01-28
EP2044022A1 (en) 2009-04-08
CA2658384C (en) 2012-01-17
RU2009106073A (ru) 2010-08-27
UA93724C2 (ru) 2011-03-10
AU2007276038B2 (en) 2011-06-16
CN101495451A (zh) 2009-07-29
NO20090819L (no) 2009-02-20
MY152884A (en) 2014-11-28
IL196318A0 (en) 2009-09-22
AU2007276038A1 (en) 2008-01-24
WO2008010659A1 (en) 2008-01-24
KR100913791B1 (ko) 2009-08-26
KR20080008752A (ko) 2008-01-24
JP2009544695A (ja) 2009-12-17
ZA200900231B (en) 2010-04-28
NZ574006A (en) 2010-09-30
US20090326234A1 (en) 2009-12-31
CN101495451B (zh) 2012-07-25
AR062009A1 (es) 2008-08-10
BRPI0714313A2 (pt) 2013-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100543614B1 (ko) 4-페닐피페리딘 화합물
RU2241701C1 (ru) Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
JPH0331715B2 (ru)
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
RU2403241C1 (ru) (s)-(-)-амлодипина камзилат или его гидрат и фармацевтическая композиция, включающая их
US6479525B2 (en) Aspartate derivative of amlodipine
JP4319491B2 (ja) アムロジピンの有機酸塩
EP1309557B1 (en) Amlodipine hemimaleate
CA2433193C (en) Amide derivative of amlodipine
EP1587792B1 (en) Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof
JP2005538103A (ja) アムロジピンの有機酸塩
KR100496436B1 (ko) 암로디핀의 유기산염
AU2001100438A4 (en) Aspartate derivative of amlodipine
CZ12615U1 (cs) Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
KR20040025549A (ko) 결정형의 암로디핀 유기산염
CZ12565U1 (cs) Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130717