CAMSILATO DE (S) - (-) -AMLODIPINA O HIDRATO DEL MISMO Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE LO CONTIENE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un camsilato de (S)-(-)-amlodipina o un hidrato del mismo que tiene buena fotoestabilidad y alta solubilidad y a una composición farmacéutica que lo comprende. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amlodipina, nombre genérico del dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- ( 2-aminoetoxi-metil ) -4- (2-clorofenil) -6-metil-l, 4-dihidro-3, 5-piridina, es un bloqueador del canal de calcio de largo plazo útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como angina de pecho, hipertensión y cardioplegia congestiva. Como se muestra abajo, la amlodipina existe en forma de dos enantiómeros que tienen un carbono quiral en posición 4.
(R) - ( +) -amlodipina (S) - (-) -amlodipina La (R) -( + ) -amlodipina y la (S) -(-) -amlodipina tienen funciones farmacológicas diferentes entre ellas. Por ejemplo, la (R) -(+) -amlodipina a pesar de su falta de actividad
bloqueadora de los canales de calcio es un inhibidor potente de la migración de células de músculo liso, lo que es útil para prevenir la arterosclerosis y la restenosis. La (S)-(-)-amlodipina tiene una actividad reductora de la presión sanguínea superior a la (R) -(+) -amlodipina (Véase Publicación PCT No. WO 1995/05822) : su actividad es 2 veces mayor que la actividad de (R/S) -amlodipina (Véase J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702) . La amlodipina en forma de una base libre presenta baja estabilidad. Por consiguiente, se administra preferentemente en forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Con relación a este aspecto, se han desarrollado varias sales de adición de ácido de (S) -(-) -amlodipina . La publicación PCT WO 2006/043148 divulga hemipentahidrato de besilato de (S) -(-) -amlodipina y dihidrato de besilato de (S) -(-) -amlodipina pero no menciona sus propiedades farmacológicas, físicas o químicas específicas. La publicación de solicitud de patente coreana No. 2005-37498 divulga que el dihidrato de besilato de (S) -(-) -amlodipina tiene una solubilidad mejorada en agua y una alta bioactividad. Sin embargo, esta sal presenta una fotoestabilidad baja cuando está expuesta a la luz del sol. La patente coreana No. 515294 divulga dihidrato de nicotinato de (S) -(-) -amlodipina que tiene un buen efecto sobre la reducción de la presión sanguínea. Sin embargo, esta sal
presenta también una baja fote-estabilidad cuando se expone a la luz solar. La publicación de solicitud de patente coreana No. 2005-61317 divulga gentisato de (S) - (-) -amlodipina que tiene una fotoestabilidad superior en comparación con el besilato de (S) -(-) -amlodipina. Sin embargo, esta sal tiene una baja solubilidad en agua (su solubilidad en agua destilada es aproximadamente 1 mg/ml) , lo que no es adecuado para uso farmacéutico . Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar una sal novedosa de (S) -(-) -amlodipina que tiene fotoestabilidad y solubilidad mejoradas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto primario de la presente invención proporcionar una sal de adición de ácido novedosa de (S) -(-) -amlodipina que tiene fotoestabilidad y solubilidad mejoradas. De conformidad con un aspecto de la presente invención, se proporciona un camsilato de ( S )-(-) -amlodipina de la fórmula (I) :
en donde el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico .
La presente invención ofrece también un hidrato de camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la fórmula (II):
forsulfónico
en donde el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10-canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico y n es 1 a 2. La presente invención ofrece además una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que comprende el camsilato de (S)-(-)-amlodipina o el hidrato del mismo como un ingrediente activo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los objetos y características anteriores y otros objetos y características de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención tomada en combinación con los siguientes dibujos adjuntos que muestran respectivamente lo siguiente: Figura 1: un escaneo de difracción de rayos X del hidrato de (1S) - (+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina, Figura 2: un escaneo de difracción de rayos X del anhídrido de ( 1S) -(+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención; Figura 3: un escaneo de difracción de rayos X del hidrato de
(±) -10-camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la presente invención; y Figura : una gráfica que muestra la degradación dependiente del tiempo de las sales de ( S) -amlodipina cuando están expuestas a la luz solar. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención puede prepararse mediante los pasos siguientes: (a) resolver el racemato de amlodipina en base libre de (S) -(-) -amlodipina y (b) hacer reaccionar la base libre de (S) -(-) -amlodipina con ácido canforsulfónico en un solvente, como se muestra en el Esquema de Reacción 1. Esquema de Reacción 1
en donde, el ácido canforsulfónico es ácido (lS)-(+)-10 canforsulfónico o ácido (±) -10-canforsulfónico; y n es 1 a 2 En el esquema de reacción 1, el paso (a) puede efectuarse
través del método divulgado en la publicación PCT WO 95/25722 para obtener una base libre de (S) - (-) -amlodipina que tiene una pureza óptica del 99% (ee) o más. El paso (b) puede efectuarse en una mezcla de un solvente orgánico y agua, o una mezcla de un solvente polar y un solvente no polar, para obtener camsilato de (S)-(-)-amlodipina en forma de hidrato o anhídrido según el solvente utilizado . Por ejemplo, cuando el solvente de la reacción es una mezcla de agua y un solvente orgánico miscible con agua, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo y acetona, preferentemente isopropanol, se produce camsilato de (S)-(-)-amlodipina en una forma de hidrato en donde una molécula de camsilato de (S) -(-) -amlodipina está coordinada con una o dos moléculas de H20. En particular, el hidrato de (lS)-(+)-10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina tiene un contenido de humedad de 4 a 6 por ciento, y el hidrato de (±) -10-camsilato de (S)-(-) -amlodipina tiene un contenido de humedad de 5 a 6 por ciento . La mezcla de solvente orgánico y agua puede tener una proporción de mezcla de 1:1 a 1:30 (v/v) , preferentemente de 1:5 a 1: 15 (v/v) . Cuando el solvente de la reacción es una mezcla de un solvente polar (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, acetona, éter dietílico, éter t-butílico de
metilo y una mezcla de ellos, y un solvente no polar (por ejemplo hexano, heptano y una mezcla de ellos), se produce anhídrido de (1S) - (+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina . Dicha forma de anhídrido se convierte en una forma de hidrato cuando absorbe humedad de la atmósfera. En la presente invención, el solvente de la reacción puede utilizarse en una cantidad de 5 a 50 mi, preferentemente de 10 a 30 mi con base en 1.0 g de base libre de (S)-(-)-amlodipina . Asimismo, el paso (b) puede efectuarse a una temperatura de 0 a 50 °C, preferentemente de 10 a 30 °C, durante 2 a 24 horas. El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo preparado de esa manera tiene un patrón de difracción de rayos X específico que es diferente de lo que se observa en las sales de (S) -(-) -amlodipina conocidas, como se muestra en la Figura 1 a 3. El camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención puede convertirse en una forma amorfa a través de un método convencional, por ejemplo precipitación en solvente, liofilización y secado por rociado. Además, el camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo puede formularse conjuntamente con un agente anti-hipertensivo convencional (por ejemplo, diurético, inhibidor de la ECA, bloqueador de los canales del calcio, y bloqueador de receptor de
angiotensina) , así como un agente anti-hiperlipidémico convencional (por ejemplo lovastatina, simvastatina, atorvastatina, rosurvastatina y fluvastatina) . Por consiguiente, la presente invención ofrece una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que comprende el camsilato de (S)-(-)-amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo como ingrediente activo. La composición farmacéutica puede administrarse por varias vías incluyendo aplicación oral y parenteral, y puede formularse mediante la utilización de diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales tales como rellenadores, extendedores, aglomerantes, agentes humectantes, agentes de desintegración y surfactantes. La formulación sólida para administración oral puede tener la forma de una tableta, pildora, polvo, gránulo o cápsula, que puede comprender por lo menos un excipiente como por ejemplo almidón, sucrosa, lactosa y gelatina, y lubricante como por ejemplo estearato de magnesio y talco. La formulación líquida para administración oral puede tener la forma de una suspensión, solución, emulsión o jarabe, que puede comprender un diluyente, como por ejemplo, agua y parafina líquida, y por lo menos un excipiente como por ejemplo un agente humectante, edulcorante, saborizante y conservadores .
La formulación para administración parenteral puede tener la forma de una solución acuosa estéril, solución no acuosa, suspensión, emulsión, producto liofilizado o supositorio. La solución no acuosa o suspensión puede comprender propilenglicol , polietilenglicol, aceite vegetal como por ejemplo aceite de oliva asi como éster inyectable como por ejemplo etilolato. El supositorio puede prepararse mediante la utilización de una base, como por ejemplo witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina y gelatina de glicerol. Una dosis diaria típica del camsilato de (S) - (-) -amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo puede estar dentro de un rango desde aproximadamente 1.0 a 5.0 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 2.5 a 4.0 mg/kg de peso corporal, y puede administrarse en una dosis única o bien en dosis divididas. La presente invención se describirá con detalles adicionales con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la presente invención no se limita a los Ejemplos específicos. EJEMPLO Preparación 1: Preparación de solvato de sulfóxido de (S)-(-)
-amlodipina-hemi-D-tartrato-monodimetilo Se disolvió 1.5 kg de (R/S) -amlodipina en 7.5 litros de sulfóxido de dimetilo, al cual se agregó lentamente gota a
gota con agitación a temperatura ambiente una solución de 275.3 gramos de ácido D- (-) -tartárico en 7.5 litros de sulfóxido de dimetilo. La pasta resultante fue agitada adicionalmente a temperatura ambiente durante 12 horas, y el sólido precipitado fue filtrado, lavado con 6.0 litros de sulfóxido de dimetilo y 6.0 litros de acetona, y secada bajo flujo de aire caliente a 40°C durante la noche para obtener 771 g (rendimiento: 37.4%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: 98.2% ee Preparación 2: Preparación de base libre de S- (-) -amlodipina Se agregaron 770.0 g de solvato de sulfóxido de S-(-)-amlodipina-hemi-D-tartrato-mono-dimetilo obtenido en la Preparación 1 a 7.7 litros de diclorometano, al cual se agregó lentamente, gota a gota 8.6 litros de una solución de hidróxido de sodio 2N, y el producto resultante fue agitado a temperatura ambiente durante 40 minutos. La capa orgánica fue separada, lavada con 7.7 litros de agua, secada en sulfato de sodio anhidro y filtrada. Se removió diclorometano bajo presión reducida y se agregó 1.5 litros de hexano al residuo aceitoso, seguido por evaporación de hexano para obtener un precipitado. A la pasta blanca precipitada, se agregó lentamente 9 litros de hexano y el producto resultante fue agitado a temperatura ambiente durante 4 horas, filtrado, lavado con hexano, y secado bajo un flujo de aire caliente a
40°C, para obtener 525.8 g (rendimiento: 93.9%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: 99.9% ee Ejemplo 1: Preparación de hidrato de (1S) - (+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina Se agregaron 300 g de base libre de (S) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 a una mezcla de 900ml de isopropanol y 900ml de agua destilada, y se agregaron 170.4 g de ácido (1S) - (+) -10-canforsulfónico ahí, y la mezcla resultante fue calentada para obtener una solución homogénea. A esta solución se agregaron 30.0 g de carbón activado y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue después filtrada a través de Celite y lavada con 300ml de isopropanol y 300ml de agua destilada. Se agregaron lentamente 6.3 litros de agua destilada al filtrado, se agitó a 20°C durante 3 horas y el sólido precipitado fue filtrado. El sólido fue lavado con 600ml de una mezcla de isopropanol-agua (1:5, v/v) , secado bajo un flujo de aire caliente a 40°C, para obtener 414 g (rendimiento: 88.0%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica : >99.9% ee Contenido de humedad: 4.4-4.6% Punto de fusión: 146.3-150.5°C ^- MROOO Hz, CDCL3)6(ppm) :7.75(s,4H) , 7.45-6.09 (m, 4H, ArH) ,5.39(s,lH) ,
4.77(q,2H), 4.03(m,2H), 3.85(m,2H), 3.58(s,3H), 3.35(m,2H), 3.05(q,2H), 2.50-2.20 (m, 2H) , 2.38(s,3H), 2.10-1.80 (m, 3H) , 1.75(m, 1H) , 1.38(m,lH), 1.15(t,3H), 1.00(s,3H), 0.80(s,3H) El estado cristalino del hidrato de (1S) -(+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina obtenido fue analizado por espectroscopia de difracción de rayos X (Figura 1) . Los picos principales observados a ángulos de difracción característicos se listan en la Tabla 1. Tabla 1
Ejemplo 2: Preparación de anhídrido de ( 1S) -(+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina Se agregaron 5 g de base libre de (S) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 a 25ml de isopropanol, en donde se disolvió 2.85 g de ácido ( 1S) - (+) -10-canforsulfónico . A la solución resultante se agregaron 99ml de éter- -butílico de metilo (MTBE) y 2ml de hexano y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El sólido resultante fue filtrado bajo una atmósfera de nitrógeno y secado en vació, para obtener 6.4 g (rendimiento: 81.5%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: >99.9% ee Contenido de humedad: 0.3% Temperatura de fusión: 145.5-149.4 °C Los datos de 1H-NMR fueron los mismos que en el caso del Ejemplo 1. El estado cristalino del anhídrido de (1S) - (+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina obtenido fue analizado por espectroscopia de difracción de rayos X (Figura 2) . Los picos principales observados a ángulos de difracción característicos se listan en la Tabla 2. Tabla 2
Ejemplo 3: Preparación de hidrato de (+) -10-camsilato de S- (-) -amlodipina Se agregaron 10 g de base libre de (S) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 a 20ml de isopropanol, en donde se disolvió
completamente 5.68 g de ácido (±) -canforsulfónico . A esto se agregaron lentamente 200ml de agua destilada, gota a gota. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y después a 15°C durante 2 horas, y el sólido precipitado fue filtrado. El sólido fue lavado con 25ml de una mezcla de isopropanol-agua (1:10, v/v) , secado bajo un flujo de aire caliente a 40°C, para obtener 13.7 g (rendimiento: 87.4%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: >99.9% ee Contenido de humedad: 5.4% Temperatura de fusión: 140.2-142.6°C Los datos de ^"H-NMR fueron los mismos que en el caso del Ejemplo 1. El estado cristalino del hidrato de (±) -10-camsilato de S-(-) -amlodipina obtenido fue analizado por espectroscopia de difracción de rayos X (Figura 3). Los picos principales observados a ángulos de difracción característicos se listan en la Tabla 3. Tabla 3
2T d I/Io 2T d I/Io
3.1 28.6 100 15.7 5.6 48.2
4.7 19.0 32.5 16.3 5.5 50.8
.5 16.2 76.6 17.4 5.1 43.3
9.3 9.6 79.7 19.0 4.7 69.4
11.4 7.8 61.0 20.0 4.4 63.9
12.9 6.9 68.1 20.2 4.4 47.3
13.0 6.8 46.1 21.0 4.2 41.1
.2 5.8 44.6 25.8 3.5 68.9
2T: Ángulo de Difracción d: Espaciado Interplanar I/IQ: Intensidad Relativa de Pico
Ejemplo de Referencia 1: Preparación de (R) -camsilato de S- (-) -amlodipina Se disolvieron 10 g de base libre de (S ) -amlodipina obtenida en la Preparación 2 y 5.68 g de ácido (R) -canforsulfónico en 20ml de isopropanol, a lo cual se agregó lentamente, gota a gota 200ml de agua destilada. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, enfriada a 15°C, y agitada adicionalmente durante 1 hora. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con 25ml de una mezcla de isopropanol-agua (1:10, v/v) , y secado bajo un flujo de aire caliente a 40°C, para obtener 9.77 g (rendimiento: 62.3%) del compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. Pureza óptica: >99.9% ee Contenido de humedad: 3.2% Ejemplo Experimental 1: Prueba de Fotoestabilidad Una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente activo debe cumplir con estabilidad requerida contra humedad temperatura y luz. En el caso de un fármaco para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, en particular, su fotoestabilidad es importante puesto que se prescribe generalmente conjuntamente con otros
fármacos para medicación de largo plazo en un estado sellado en papel, que está habitualmente expuesto a la luz durante un periodo prolongado de tiempo. Por consiguiente, la fotoestabilidad de las sales de (S) - (-) -amlodipina es muy importante. Con relación a este aspecto, las fotoestabilidades de las sales de (S) -(-) -amlodipina obtenidas en los Ejemplos 1 a 3 y Ejemplo de Referencia 1 fueron medidas y comparadas con las fotoestabilidades de besilato de (S) -(-) -amlodipina (Publicación PCT No. O 2006/043148) e dihidrato de (S)-(-)-amlodipina (Patente Coreana No. 515294) conocidos. 100 mg en cada caso de las 6 sales mencionadas arriba fueron colocados respectivamente en 6 tubos de ensayo para preparar un total de 36 muestras (6 muestras por sal), y estuvieron expuestas a la luz del sol durante 36 horas. Después, se tomaron muestras de cada sal a intervalos de 6 horas y se almacenaron en un lugar fresco y oscuro. Después de 36 horas, cada muestra fue diluida con una mezcla de una solución de amortiguador de acetato de amonio 20mM (pH=5.0) acetonitrilo (1:1, v/v) y analizada por HPLC en las condiciones siguientes: - Columna: Simetría C8 (4.6mmxl00mm, 3.5µp?, Agua, EUA) - Eluyente: 1 litro de una solución de 7g de monohidrato de ácido perclórico y 1.74g de monohidrogenfosfato de potasio en agua purificada, que fue ajustada a pH 2.8 mediante adición
ácido fosfórico Los resultados se muestran en la Figura 4 y Tabla 4. Tabla 4
Como se muestra en la Figura 4 y Tabla 4, el hidrato de (±)-10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina asi como el hidrato de (1S) - (+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina o anhídrido de (1S) -(+) -10-camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención son altamente estables aún cuando están expuestos a la luz solar durante 36 horas. En particular, la sal de (1S)- (+) -10-camsilato presenta una fotoestabilidad superior en comparación a la sal de (±) -10-camsilato . Sin embargo, el (R) -camsilato de (S) -(-) -amlodipina ha ido sometido a una
degradación de aproximadamente 5% y el besilato de (S)-(-)-amlodipina y dihidrato de nicotinato de (S) -(-) -amlodipina conocidos han sido sometidos a una degradación de aproximadamente 7% y 2% respectivamente, después de 36 horas. Asi mismo, el besilato de (S) -(-) -amlodipina y el (R)-camsilato de (S) -(-) -amlodipina han sido sometidos a un cambio de color en su superficie desde blancuzco a café, y se volvieron parcialmente derretidos. Los resultados arriba sugieren que el camsilato de (S)-(-)-amlodipina de la presente invención o un hidrato del mismo presenta una fotoestabilidad mejorada en comparación el besilato de (S) -(-) -amlodipina y el dihidrato de nicotinato de (S) -(-) -amlodipina conocidos. Ejemplo Experimental 2: Prueba de Solubilidad Un ingrediente activo farmacéuticamente aceptable tiene preferentemente una solubilidad en agua no inferior a 1 mg/ml a pH 1 a 7.5, particularmente al valor de pH sanguíneo de aproximadamente 7.4. Por consiguiente, las solubilidades y valor de pH en los puntos de saturación de las sales de camsilato de amlodipina obtenidas en los Ejemplos 1 y 3 y en el Ejemplo de Referencia 1 donde son medidas y comparadas con los datos obtenidos a partir del besilato de amlodipina (Publicación de Patente Coreana No. 1995-7228) y gentisato de amlodipina (Publicación de Solicitud de Patente Coreana No. 2005-61317) y camsilato de amlodipina cristalino (WO
2002/079158 Al) . La medición fue efectuada de conformidad con el procedimiento descrito en la Farmacopea Coreana que comprende los pasos de disolver cada compuesto en agua destilada hasta saturación, analizar la cantidad disuelta de cada compuesto con base en la cantidad de base libre de amlodipina. Los resultados se muestran en la Tabla 5. Tabla 5
Como se muestra en la Tabla 5, la solubilidad del camsilato de (S) -(-) -amlodipina de la presente invención es mayor que la solubilidad del besilato de amlodipina, y en particular, es 2.6 veces mayor que en el caso de la sal de gentisato o camsilato de amlodipina cristalino conocidos. Mientras se ha descrito la presente invención con relación a
las modalidades especificas se reconocerá que varias modificaciones y cambios pueden ser efectuados por las personas con conocimientos en la materia a la cual pertenece en dicha invención dentro del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.