CN101495451B - (s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有良好耐光性和高溶解度的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物，以及包含(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物的药物组合物，其可有效用于治疗心血管疾病。

Description

(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物及包含其的药物组合物
发明领域
本发明涉及(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物(其具有良好的耐光性和高溶解度)，以及包含(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物的药物组合物。
发明背景
氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸酯的通用名)是用于治疗心血管疾病例如心绞痛、高血压和充血性心脏停搏的长期钙通道阻滞剂。
如下文所示，氨氯地平以在4-位具有手性碳的两种对映异构体形式存在。
     (R)-(+)-氨氯地平                      (S)-(-)-氨氯地平
(R)-(+)-氨氯地平和(S)-(-)-氨氯地平具有彼此不同的药理学功能。例如，尽管(R)-(+)-氨氯地平缺乏钙通道阻滞剂活性，但它是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂，其具有预防动脉硬化(arterosclerosis)和再狭窄的用途。(S)-(-)-氨氯地平具有优于(R)-(+)-氨氯地平的降血压活性(参见PCT公布WO 1995/05822)：它的活性比(R/S)-氨氯地平的高2倍(参见J.Med.Chem.1986，29，1696-1702)。
游离碱形式的氨氯地平显示低稳定性。因此，它优选以药学可接受的酸加成盐的形式给药。在这点上，已开发了(S)-(-)-氨氯地平的不同的酸加成盐。
PCT公布WO 2006/043148公开了(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二倍半水合物(hemipentahydrate)和(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物，但没有提及其特定的药理学性质、物理性质或化学性质。
韩国专利申请公布2005-37498公开了(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物具有改善的水溶性和高生物活性。然而，当暴露于日光时，该盐具有差的耐光性。韩国专利515294公开了对降血压具有良好效应的(S)-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物。然而，当暴露于日光时，该盐具有差的耐光性。
韩国专利申请2005-61317公开了(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐，其具有优于(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐的耐光性。然而，该盐具有弱水溶性(在蒸馏水中它的溶解度为约1mg/ml)，其不适于制药用途。
因此，需要开发具有改善的耐光性和溶解度的(S)-(-)-氨氯地平的新的盐。
发明概述
本发明的首要目的是提供具有改善的耐光性和溶解度的(S)-(-)-氨氯地平的新的酸加成盐。
根据本发明的一方面，提供了式(I)的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐：
其中，樟脑磺酸为(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或(±)-10-樟脑磺酸。
本发明还提供式(II)的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐水合物：
Figure G2007800277402D00022
其中，樟脑磺酸为(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或(±)-10-樟脑磺酸；且n为1-2。
本发明还提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物。
附图简述
从结合下述附图的下述描述，本发明的上述和其他目的及特征会变得显而易见，下述附图分别显示：
图1：本发明的(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物的X射线衍射扫描；
图2：本发明的(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸酸盐无水物的X射线衍射扫描；
图3：本发明的(S)-(-)-氨氯地平(±)-10-樟脑磺酸盐水合物的X射线衍射扫描；和
图4：显示当暴露于日光时(S)-氨氯地平盐的时间依赖性降解的曲线。
发明详述
如反应路线1中所示，可通过(a)拆分氨氯地平外消旋物为(S)-(-)-氨氯地平游离碱和(b)在溶剂中将(S)-(-)-氨氯地平游离碱与樟脑磺酸反应来制备本发明的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐。
反应路线1
Figure G2007800277402D00031
其中，樟脑磺酸为(1S)-(+)-10-樟脑磺酸或(±)-10-樟脑磺酸；且n为1-2。
在反应路线1中，步骤(a)可通过PCT公布WO 95/25722中公开的方法进行以得到具有99％(ee)或更高的旋光纯度的(S)-(-)-氨氯地平游离碱。
步骤(b)可在有机溶剂和水的混合物，或者极性溶剂和非极性溶剂的混合物中进行，根据使用的溶剂，得到水合物或无水物形式的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐。
例如，当反应溶剂为水和与水混溶的有机溶剂(如：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮，优选异丙醇)时，制备的是水合物形式的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐，其中一个(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐分子与一至两个H2O分子配位。特别地，(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物具有4-6％的含水量，且(S)-(-)-氨氯地平(±)-10-樟脑磺酸盐水合物具有5-6％的含水量。
有机溶剂和水的混合物可具有1∶1至1∶30(v/v)，优选1∶5至1∶15(v/v)的混合比率。
当反应溶剂是极性溶剂(如：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、二乙醚、甲基叔丁基醚及其混合物)和非极性溶剂(如：己烷、庚烷及其混合物)的混合物时，制备的是(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐无水物。当这样的无水物形式从大气吸收水分时，它转化为水合物形式。
在本发明中，基于1.0g(S)-(-)-氨氯地平游离碱，可使用5-50ml，优选10-30ml的量的反应溶剂。
也可在0-50℃，优选10-30℃的温度，持续2-24小时进行步骤(b)。
因此，本发明的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐或其水合物具有特别的X射线衍射图，如图1-3中所示，其不同于已知的(S)-(-)-氨氯地平盐的那些X射线衍射图。
本发明的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐可通过常规方法例如溶剂沉淀、冷冻干燥和喷雾干燥被转化为无定形形式。
此外，本发明的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐或其水合物可与常规的抗高血压药(如：利尿剂、ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和血管紧张素受体阻滞剂)，以及常规的抗高血脂药(如：洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀(rosurvastatin)、氟伐他汀)一起配制。
因此，本发明提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物。
所述药物组合物可通过不同途径包括口服和肠胃外施用进行给药，并可使用常规的药学可接受的稀释剂或赋形剂例如填充剂、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂和表面活性剂进行配制。
用于口服给药的固体剂型可为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂的形式，其可包含至少一种赋形剂例如淀粉、蔗糖、乳糖和明胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁和滑石。
用于口服给药的液体剂型可为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，其可包含例如水和液体石蜡的稀释剂，以及至少一种例如湿润剂、甜味剂、香料和防腐剂的赋形剂。
用于肠胃外给药的剂型可为无菌水溶液剂、非水溶液剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥产品或栓剂。所述非水溶液剂或混悬剂可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的酯例如油酸乙酯(ethylolate)。所述栓剂可通过使用基质例如半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、月桂精脂和甘油明胶进行制备。
本发明的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐或其水合物的典型日剂量可在约1.0-5.0mg/kg体重的范围变化，优选2.5-4.0mg/kg体重，且可按单次剂量或分份剂量给药。
参考下述实施例，将进一步详细描述本发明。然而，要理解不是通过特定实施例来限制本发明。
实施例
制备1：S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-二甲亚砜溶剂合物的制备
将1.5kg(R/S)-氨氯地平溶解在7.51二甲亚砜中，在室温下伴随搅拌向其中缓慢滴加275.3g D-(-)-酒石酸在7.51二甲亚砜中的溶液。将得到的浆料在室温继续搅拌12小时，并过滤沉淀的固体，用6.01二甲亚砜和6.01丙酮洗涤，并在40℃的热气流下干燥过夜，以得到771g(收率：37.4％)为白色固体形式的标题化合物。
旋光纯度：98.2％ee
制备2：S-(-)-氨氯地平游离碱的制备
将制备1中得到的770.0g S-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸盐-单-二甲亚砜溶剂合物加至7.71二氯甲烷中，向其中缓慢滴加8.61的2N氢氧化钠溶液，并在室温将生成物搅拌40分钟。分离有机层，用7.71水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。减压除去二氯甲烷，并向油性残余物中加入1.51己烷，接着蒸发己烷以得到沉淀物。向该沉淀的白色浆料中缓慢加入91己烷，并将生成物在室温搅拌4小时、过滤、用己烷洗涤，并在40℃的热气流下干燥，以得到525.8g(收率：93.9％)为白色固体形式的标题化合物。
旋光纯度：99.9％ee
实施例1：S-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物的制备
将制备2中得到的300g(S)-氨氯地平游离碱加至900ml异丙醇和900ml蒸馏水的混合物中，并向其中加入170.4g(1S)-(+)-10-樟脑磺酸，将得到的化合物暖至得到均相溶液。向该溶液中加入30.0g活性炭，并在室温搅拌1小时。接着将混合物通过硅藻土过滤并用300ml异丙醇和300ml蒸馏水洗涤。向滤液中缓慢加入6.31蒸馏水，在20℃搅拌3小时，并过滤沉淀的固体。用600ml异丙醇-水混合物(1∶5，v/v)洗涤固体，在40℃的热气流下干燥，以得到414g(收率：88.0％)为白色固体形式的标题化合物。
旋光纯度：＞99.9％ee
含水量：4.4～4.6％
M.P.：146.3～150.5℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.75(s，4H)，7.45～6.09(m，4H，ArH)，5.39(s，1H)，4.77(q，2H)，4.03(m，2H)，3.85(m，2H)，3.58(s，3H)，3.35(m，2H)，3.05(q，2H)，2.50～2.20(m，2H)，2.38(s，3H)，2.10～1.80(m，3H)，1.75(m，1H)，1.38(m，1H)，1.15(t，3H)，1.00(s，3H)，0.80(s，3H)
通过X射线衍射光谱学分析得到的S-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物的晶态(图1)。表1中列出了在特征衍射角观察到的主峰。
表1
实施例2：S-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐无水物的制备
将5g制备2中得到的(S)-氨氯地平游离碱加至25ml异丙醇中，其中溶解了2.85g(1S)-(+)-10-樟脑磺酸。向得到的溶液中加入99ml甲基叔丁基醚(MTBE)和2ml己烷，并在室温搅拌2小时。在氮气氛下过滤得到的固体并真空干燥，以得到6.4g(收率：81.5％)为白色固体形式的标题化合物。
旋光纯度：＞99.9％ee
含水量：0.3％
M.P.：145.5～149.4℃
1H-NMR数据与实施例1中的相同。
通过X射线衍射光谱学分析得到的S-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐无水物的晶态(图2)。表2中列出了在特征衍射角观察到的主峰。
表2
Figure G2007800277402D00071
实施例3：S-(-)-氧氯地平(±)-10-樟脑磺酸盐水合物的制备
将制备2中得到的10g(S)-氨氯地平游离碱加至20ml异丙醇中，其中完全溶解了5.68g(±)-樟脑磺酸。向其中缓慢滴加200ml蒸馏水。将得到的溶液在室温搅拌3小时并接着在15℃搅拌2小时，过滤沉淀的固体。用25ml异丙醇-水混合物(1∶10，v/v)洗涤固体，在40℃的热气流下干燥，以得到13.7g(收率：87.4％)为白色固体形式的标题化合物。
旋光纯度：＞99.9％ee
含水量：5.4％
M.P.：140.2～142.6℃
1H-NMR数据与实施例1中的相同。
通过X射线衍射光谱学分析得到的S-(-)-氨氯地平(±)-10-樟脑磺酸盐水合物的晶态(图3)。表3中列出了在特征衍射角观察到的主峰。
表3
参比例1：S-(-)-氨氯地平(R)-樟脑磺酸盐的制备
将制备2得到的10g(S)-氨氯地平游离碱和5.68g(R)-樟脑磺酸溶于20ml异丙醇中，向其中缓慢滴加200ml蒸馏水。将得到的溶液在室温搅拌过夜，冷却至15℃并再搅拌1小时。过滤沉淀的固体，用25ml异丙醇-水混合物(1∶10，v/v)洗涤并在40℃的热气流下干燥，以得到9.77g(收率：62.3％)为白色固体形式的标题化合物。
旋光纯度：＞99.9％ee
含水量：3.2％
实验例1：耐光性测试
包含活性成分的药物制剂必须符合抗湿度、温度和光所需的稳定性。在用于治疗心血管疾病例如高血压的情况中，其耐光性特别重要，因为通常在纸密封的状态下与另一药物一起开处方用于长期药物治疗，这经常长时期地暴露于光。因此，(S)-(-)-氨氯地平盐的耐光性非常重要。
在这点上，测量实施例1-3和参比例1中得到的(S)-(-)-氨氯地平盐的耐光性并与那些已知的(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐(PCT公布WO 2006/043148)和(s)-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物(韩国专利515294)相比较。
将100mg上述6种盐各自分别置于6个试管中以制备总共36份样品(每种盐6个样品)，并将它们暴露于日光36小时。接着，将每种盐的样品按6小时的间隔取出并储存于冷暗处。36小时后，用20mM乙酸铵缓冲液(pH＝5.0)-乙腈混合物(1∶1，v/v)洗涤各份样品，并在下述条件下通过HPLC进行分析：
-柱：Symmetry C8(4.6mm×100mm，3.5μm，水，美国)
-洗脱液：7g高氯酸一水合物和1.74g磷酸氢钾在纯水中的11溶液，通过加入磷酸将其调节至pH 2.8。
结果示于图4和表4中。
表4
Figure G2007800277402D00091
如图4和表4中所示，即使当持续36小时暴露于日光时，本发明的(S)-(-)-氨氯地平(±)-10-樟脑磺酸盐水合物和(S)-(-)-氨氯地平(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物或无水物仍高度稳定。特别地，(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐显示优于(±)-10-樟脑磺酸盐的耐光性。然而，在36小时后，(S)-(-)-氨氯地平(R)-樟脑磺酸盐已经历约5％降解，且已知的(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐和(S)-(-)-氨氯地平烟酸二水合物分别经历约7％和2％降解。
而且，(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐和(S)-(-)-氨氯地平(R)-樟脑磺酸盐已经历它们的表面从灰白色到棕色的颜色变化，且它们变得部分熔化。
上述结果提示，与已知的(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐和(S)-(-)-氨氯地平烟酸二水合物相比，本发明的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物具有改善的耐光性。
实验例2：溶解度测试
药学可接受的活性成分在水中在pH 1-7.5，特别是在约7.4的血液pH值下优选具有不少于1mg/ml的溶解度。因此，测量从实施例1和3以及参比例1得到的氨氯地平樟脑磺酸盐在饱和点的溶解度和pH值，并与氨氯地平苯磺酸盐(韩国专利公布1995-7228)、氨氯地平龙胆酸盐(韩国专利申请公布2005-61317)和结晶的氨氯地平樟脑磺酸盐(WO 2002/079158 A1)的进行比较。根据韩国药典中描述的操作进行测量，其包括下述步骤：将各化合物溶解在蒸馏水中至饱和，用液相色谱法分析该饱和溶液并基于氨氯地平游离碱的量测量每种化合物溶解的量。结果示于表5中。
表5
  (S)-(-)-氨氯地平盐   12.5mg/ml   25.0mg/ml   50.0mg/ml   平均值
  苯磺酸盐   2.63   2.63   2.61   2.62
  龙胆酸盐   1.03   1.03   1.02   1.03
  实施例1的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物   2.72   2.73   2.73   2.72
  参比例1的(R)-樟脑磺酸盐   3.93   3.93   3.94   3.93
  实施例3的(±)-10-樟脑磺酸盐水合物   3.42   3.51   3.67   3.54
  结晶的(R/S)-氨氯地平(S)-樟脑磺酸盐   1.02   1.04   1.02   1.03
如表5中所示，本发明的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐的溶解度高于氨氯地平苯磺酸盐的，且特别地，它比已知的龙胆酸盐或结晶的氨氯地平樟脑磺酸盐高2.6倍。
尽管本发明已对具体实施方案进行了描述，但应认识到本领域技术人员对本发明可进行的多种修饰和改变也落入本发明的范围内，只要如附随的权利要求所定义。

Claims (3)

1.式(I)的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐无水物：
Figure FSB00000693911700011
其中樟脑磺酸为(1S)-(+)-10-樟脑磺酸且其X射线粉末衍射光谱在4.8±0.2，10.0±0.2，11.0±0.2，13.8±0.2，14.3±0.2，16.4±0.2，18.2±0.2，18.8±0.2，19.8±0.2，20.0±0.2，20.5±0.2和23.7±0.2的2θ角显示主要峰。
2.用于治疗心血管疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐无水物。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述心血管疾病为心绞痛、高血压或充血性心脏停搏。
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