KR20050025397A

KR20050025397A - 신규한 암로디핀 염 및 그의 제조방법

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Publication number: KR20050025397A
Application number: KR1020030062443A
Authority: KR
Inventors: 김동연; 김재근; 조대진; 이공열; 김홍엽; 우석훈; 이선애
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 2003-09-08
Filing date: 2003-09-08
Publication date: 2005-03-14

Abstract

본 발명은 신규한 다수의 암로디핀 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 암로디핀을 다수의 산과 반응시킴으로써 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 부착성 등의 물리화학적 성질이 우수한, 결정성 산부가염인 화학식 1의 신규한 암로디핀 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 암로디핀 신규 염들은 기존의 암로디핀 산부가염에 비하여 독성이 낮으면서 약학적으로 안정하여 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

[화학식 1]

R은 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산, 프탈산이다.

Description

신규한 암로디핀 염 및 그의 제조방법{Noble Amlodipine Salts and Method for Preparing The Same}

본 발명은 신규한 암로디핀 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 화학식 2의 암로디핀을 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 염을 반응시켜 제조함으로써 용해도, 안정성, 비흡습성 및 정제 부착성 등의 물리화학적 성질이 우수한 산부가염인 화학식 1의 신규한 암로디핀 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

[화학식 1]

R은 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 메톡시 아세트산, 말산, 프탈산이다.

[화학식 2]

상기 화학식 2로 표시되는 암로디핀은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제 (calcium-channel blocker)이며 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.

암로디핀 및 그의 염은 특허청구된 신규의 1,4-디하이드로피리딘 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나로서 유럽 특허등록번호 제89167호에 처음으로 보고되었다. 특히, 약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 이중 상이한 염들 중에서 말리에이트가 특히 바람직한 것으로 개시되어 있다.

약학적인 용도로 사용되는 경우 암로디핀은 유리 염기형태 (free base)인 것이 유용하나 무정형으로써 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 염형태로 가장 적합하게 투여된다.

한편, 대한민국 특허공고번호 제95-6710호에는 상기한 목적에 부합되기 위해서는 약제학적으로 허용 가능한 염의 조건으로서 (1) 우수한 용해도; (2) 우수한 안전성; (3) 비흡습성; 및 (4) 정제 제형으로서의 가공성과 같은 네 가지 물리화학적 기준을 충족시켜야 한다고 기술하고 있다.

따라서 상기 전술한 산부가염들 다수는 무정형 형태를 보이기 때문에 낮은 순도, 대량생산의 어려움 및 상기 4가지 기준을 모두 만족시키지 못하는 어려움이 있다.

이러한 문제점을 극복하기 위하여, 대한민국 특허공고번호 제95-7228호에는 높은 용해도를 가지면서도 우수한 안정성을 나타내는 산부가염으로 벤젠 설포네이트 염 (이하 '베실레이트 염 (besylate)'이라 약칭함)이 제시되어 있다.

그러나, 상기 암로디핀 베실레이트 염은 암로디핀의 제조과정에서 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산이 아닌 독성이 있는 화합물인 벤젠 설폰산을 사용하기 때문에 그 안정성에 문제가 제기되어 왔다.

대한민국 특허공고번호 제02-0076561에서는 암로디핀 베실레이트의 안정성을 해결하기 위한 암로디핀 유도체(암로디핀 켐실레이트)를 개시한 바 있다. 그러나 벤젠 설폰산에 비하여 비교적 독성이 낮은 산들을 광범위로 조사하고, 이들을 이용하여 독성이 낮으면서 약제학적으로 허용 가능한 염의 물리화학적 조건을 모두 충족시키는 다수의 신규한 암로디핀의 결정성 산부가염에 대한 확장된 연구가 진행된 결과가 나오지 못하고 있다.

이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써,

본 발명의 목적은 독성이 낮으면서 약제학적으로 허용 가능한 염들을 이용하여 물리화학적 조건을 충족시키는 암로디핀의 신규한 결정성 산부가염 및 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

상기 목적 및 기타 목적들은 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 암로디핀 염들은 화학식 2의 암로디핀에 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나의 염을 반응시켜 화학식 1의 구조를 갖는 암로디핀 염을 제공한다.

[화학식 1]

R은 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 선택되는 하나의 염이다.

[화학식 2]

또한 본 발명은 용매 중에서 상기 화학식 2의 암로디핀을 말론산, 이타콘산, 2-티오펜카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 염이 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용되며 반응온도가 -10 내지 50℃ 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 암로디핀 염의 제조방법을 제공한다.

또한 본 발명은 상기 암로디핀 염들을 유효성분으로 하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 제조방법은 1) 암로디핀을 유기용매에 용해시키고 반응액을 냉각시키는 단계; 2) 산을 유기용매에 용해시킨 후 상기 반응액에 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 3) 상기 혼합물을 교반하여 얻은 고체를 여과, 세척 및 건조시켜 결정성 산부가염을 형성하는 단계로 구성된다.

본 발명의 제조방법에 따른 암로디핀의 산부가염은 화학식 2의 암로디핀 용액 내에 산을 첨가하여 제조하거나 화학식 2의 암로디핀을 제조하는 반응용액 내에 산을 부가하여 제조된다.

상기 제조방법을 단계별로 자세히 설명하면, 단계 1의 반응액 내 암로디핀의 농도는 결정화를 효율적으로 촉진하기 위하여 3 내지 60 중량% 사용하는 것이 바람직하고, 10 내지 30 중량% 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

단계 2의 산은 바람직하게는 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.3 당량 사용될 수 있다.

단계 1 및 2의 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 초산에틸 또는 메틸렌 클로라이드이 사용될 수 있다.

단계 3의 결정성 산부가염의 형성은 바람직하게는 -10 내지 50℃ 온도범위에서, 더욱 바람직하게는 0 내지 25℃ 온도범위에서 이루어지는 것을 특징으로 한다.

[화학식 2]

본 발명의 제조방법은 암로디핀의 신규한 산부가염을 제조함에 있어서 기존에 약제학적 제형의 제조에 가장 적합하다고 알려진 암로디핀 베실레이트 염이 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산이 아닌 벤젠 설폰산을 사용하여 독성을 나타내게 되는 문제점을 극복하기 위하여 벤젠 설폰산에 비하여 독성이 낮은 산으로서 하기 표1에 나타나는 산들을 선택하여 사용하였다.

물질	투여경로	대상동물	투여량
벤젠 설폰산	경구	쥐(rat)	LD₅₀890㎕/kg
말론산	경구	쥐(rat)	LD₅₀1310㎎/kg
글루타르산	경구	쥐(rat)	LD₅₀2750㎎/kg
세바신산	경구	쥐(rat)	LD₅₀3400㎎/kg
소르빈산	경구	쥐(rat)	LD₅₀7360㎎/kg
말산	경구	쥐(rat)	LD₅₀1600㎎/kg
프탈산	경구	쥐(rat)	LD₅₀7900㎎/kg
이타콘산	경구	쥐(rat)	LD₅₀2000㎎/kg
2-티오펜카르복실산	피하	생쥐(mouse)	LD₅₀1670㎎/kg

표 1에 나타난 바와 같이, 사용된 산의 LD₅₀ 값에 대해 동일한 종에 대한 데이터를 비교한 결과 본 발명에서 사용한 산은 매우 낮은 독성을 나타냄을 확인하였다.

화학식 1의 암로디핀 신규 염은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.

즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.

비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

화학식 1의 암로디핀 염들의 유효용량은 1.0 내지 10.0 ㎎/㎏이고, 바람직하기로는 5.0 내지 8.0 ㎎/㎏이며, 하루 1회 투여될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

암로디핀 말로네이트 염의 제조

말론산 1.22g (0.012 mol)을 초산에틸 15㎖에 용해시키고 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 초산에틸 20㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고, 초산에틸 25㎖로 세척하고 건조시켜 흰색 결정의 표제화합물 5.34g 을 얻었다.

m.p: 175℃ 내지 178℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.42(s, 1H), 7.35 내지 7.13(m, 4H, ArH), 5.30(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d., 2H), 3.96(q, 2H), 3.65(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.05(t, 3H)

[실시예 2]

암로디핀 이타코네이트 염의 제조

이타콘산 1.75g (0.012 mol)을 에탄올 19.5 ㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃ 로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 에탄올 30 ㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 5.73g 을 얻었다.

m.p: 167 내지 171℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.42(s, 1H), 7.35 내지 7.13(m, 4H, ArH), 5.67(s, 1H), 5.29(s, 1H), 5.25(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d.,2H), 3.96(q, 2H), 3.65(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.10(s, 2H), 3.08(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.05(t, 3H)

[실시예 3]

암로디핀 글루타레이트 염의 제조

글루타르산 1.77g (0.013 mol)을 메틸렌클로라이드 19.5㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 메틸렌클로라이드 30㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 5.8g 을 얻었다.

m.p: 101 내지 105℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.42(s, 1H), 7.35 내지 7.13(m, 4H, ArH), 5.29(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d.,2H), 3.96(q, 2H), 3.65(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.94(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.15(t, 4H), 1.71-1.63(m, 2H), 1.05(t, 3H)

[실시예 4]

암로디핀 세바케이트 염의 제조

세바신산 2.43g(0.012 mol)을 에탄올 19.5㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 에탄올 30㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 6.53g 을 얻었다.

m.p: 144 내지 145℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.42(s, 1H), 7.35 내지 7.13(m, 4H, ArH), 5.29(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d.,2H), 3.96(q, 2H), 3.52(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.10(s, 2H), 2.8(m, 2H), 2.31(s,3H), 2.11(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.22(m, 4H), 1.05(t, 3H)

[실시예 5]

암로디핀 소르베이트 염의 제조

소르빈산 1.34g(0.012 mol)을 에탄올 19.5 ㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 에탄올 30 ㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 5.33g 을 얻었다.

m.p: 125 내지 127℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 8.42(s, 1H), 7.35 내지 7.13(m, 4H, ArH), 6.9(m, 1H), 6.19(m, 1H), 6.07(m, 1H), 5.7(s, 1H), 5.67(s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d.,2H), 3.96(q, 2H), 3.55(m, 2H), 3.50(s, 3H), 2.88(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.78(d, 3H), 1.05(t, 3H)

[실시예 6]

암로디핀 2-티오펜 카르복실레이트 염의 제조

2-티오펜 카르복실산 1.73g (0.012 mol)을 메탄올 15㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 메탄올 30㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 6.03g 을 얻었다.

m.p: 144 내지 146℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.42(s, 1H), 7.48(m, 1H), 7.35 내지 7.13(m, 5H, ArH), 6.97(m, 1H), 5.29(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d.,2H), 3.96(q, 2H), 3.65(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.05(t, 3H)

[실시예 7]

암로디핀 말산염의 제조

말산 1.6g(0.012 mol)을 초산에틸 19.5㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 초산에틸 30 ㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 4.78g 을 얻었다.

m.p: 171 내지 173℃

[실시예 8]

암로디핀 프탈레이트 염의 제조

프탈산 1.99g (0.012 mol)을 이소프로판올 25㎖에 용해시킨 후 반응액을 10℃로 냉각시켰다. 암로디핀 염기 5g (0.012 mol)을 이소프로판올 40㎖에 용해 상기 반응액에 서서히 첨가하였다. 상기 실시예 1과 유사한 공정을 수행하여 흰색 결정의 표제화합물 6.13g 을 얻었다.

m.p: 211 내지 213℃

1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.16(s, 2H), 7.5(m, 2H), 7.35 내지 7.13(m, 4H, ArH), 5.29(s, 1H), 4.73 내지 4.55(d. d.,2H), 3.96(q, 2H), 3.65(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.05(t, 3H)

[실험예] 상기 실시예 1 내지 9에 대하여 용해도, 안정성, 비흡수성 및 정제의 비교 부착성 시험을 수행하였고 이를 기존의 암로디핀 베실레이트 염(대한민국 특허공고번호 제95-7228호)과 비교하였다.

[실험예 1]

용해도 시험

일반적으로 pH 1 내지 7.5에서 1 ㎎/㎖ 이상의 용해도가 권장된다. 구체적으로, 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라 각각의 화합물을 증류수에 포화되도록 용해시킨 후 상기 용액을 액체크로마토그라피로 분석하여 암로디핀 염기 (free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

염	용해도 (㎎/㎖)
암로디핀 베실레이트	1.39
실시예1	1.56
실시예2	1.47
실시예3	1.47
실시예4	1.57

상기 표 2에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 1 내지 4들은 기존의 암로디핀 베실레이트 염과 비교할 때 포화시의 용해도에서 우수한 값을 보여주었으며 실시예 5 내지 8에 대하여도 실험결과를 상기 표 2에 기재하지 않았으나 유사한 결과를 보여주었다.

[실험예 2]

안정성 시험

화학적 안정성을 고려할 때, 고체상태의 우수한 안정성은 정제 및 캅셀제에 매우 중요한 한편, 용액 내에서의 우수한 안정성은 수성 주사제에 필요하다. 이에 따라 상기 실시예들에 대하여 시간 경과에 따른 안정성을 측정하여 기존의 암로디핀 베실레이트 염과 비교하였다.

각각의 화합물을 40℃, 습도 대기 (약 75%)에서 보관한 지 1주, 2주, 3주 및 4주 후에 활성물질의 초기 값에 대한 잔사율을 액체 크로마토그라피로 측정하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

염	초기	1주	2주	3주	4주
암로디핀 베실레이트	1	0.996	0.994	0.995	0.992
실시예1	1	1	1	1	0.995
실시예2	1	1	1	0.998	0.994
실시예3	1	1	1	1	0.995
실시예4	1	1	1	1	1
실시예5	1	1	1	1	1

상기 표 3에서 알 수 있듯이, 실시예 1 및 3 내지 5들은 3주까지 전혀 분해되지 않고 안정하게 존재한 반면, 암로디핀 베실레이트 염은 1주 경과 후부터 조금씩 분해되는 결과를 보여주어 본 발명의 암로디핀 염들이 약제학적 제형의 제조에 있어 기존의 암로디핀 베실레이트 염 보다 안정한 것을 확인하였으며, 실시예 6 내지 8에 대하여도 실험결과를 상기 표 3에 기재하지 않았으나 유사한 결과를 보여주었다.

[실험예 3]

비흡습성 시험

약제 함량이 높은 고체상태에서 수분이 흡수된 필름은 가수분해 및 화학적 분해에 대한 인자로서 작용할 수 있으므로 안정한 제형을 위해서는 비흡습성 염을 만드는 것이 바람직하다.

각각의 염을 75% 상대습도 하의 40℃에서 24시간 노출시킨 경우의 수분을 측정하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

염	초기수분	습도75%, 40℃,1일후 수분(%)
암로디핀 베실레이트	0.05	0.05
실시예1	0.05	0.05
실시예2	0.04	0.04
실시예3	0.04	0.04
실시예4	0.05	0.05
실시예5	0.05	0.05

상기 표 4에서 알 수 있듯이, 이 실시예 1 내지 5들과 기존의 암로디핀 베실레이트 염 모두 어떠한 수분도 흡수하지 않는 비흡습성 염임을 확인하였으며, 실시예 6 내지 8에 대하여도 실험결과를 상기 표 4에 기재하지 않았으나 유사한 결과를 보여주었다.

[실험예 4]

정제의 비교 부착성 시험

본 발명의 암로디핀 신규염의 부착성을 측정하여 기존의 암로디핀 베실레이트 염과 비교하였다.

실험은 대한민국 특허등록번호 제95-0007228호에 기재된 것과 동일하게 정제를 만들어 정제펀치에 점착된 물질을 메탄올을 사용하여 추출한 후 그 양을 액체크로마토그래피로 측정하여 수행하였다. 이로부터 얻은 값들을 플롯팅 (plotting)한 후 작성된 선의 기울기로부터 평균값을 계산하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

	타정량(개)	50	100	150	220	250	300
정제 부착량 (㎍)	암로디핀 베실레이트	32.9	60.6	102.7	183.8	235.1	242.7
	실시예1	32.7	61.2	100.8	181.7	234.3	242.1
	실시예2	31.9	60.6	101.9	182.8	235.2	243.1
	실시예3	32.7	60.3	101.9	183.4	234.6	242.9
	실시예4	32.4	59.8	102.4	183.2	234.3	242.7
	실시예5	32.8	60.1	102.7	183.3	235.1	242.6

상기 표 5에서 알 수 있듯이, 실시예 1 내지 5들은 기존의 암로디핀 염과 거의 동일한 정제 부착량을 나타냄으로써 탁월한 점착방지 특성을 가짐을 확인하였고, 실시예 6 내지 8에 대하여도 실험결과를 상기 표 5에 기재하지 않았으나 유사한 결과를 보여주었다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 암로디핀 염들은 약제학적 제형의 제조에 적합한 결정성 산부가염으로서, 기존의 벤젠 설폰산을 사용하여 제조되는 암로디핀 베실레이트 염에 비하여 비교적 독성이 낮은 산들을 사용하면서도 암로디핀 베실레이트 염과 동일한 물리화학적 기준을 충족시키므로 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

상기에서 본 발명은 기재된 구체적인 예들를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims

화학식 2의 암로디핀에 있어서,

상기 암로디핀에 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 하나의 염을 반응시켜 화학식 1의 구조를 갖는 암로디핀 염.

[화학식 1]

R은 말론산, 이타콘산, 2-티오펜 카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 선택되는 하나의 염이다.

[화학식 2]
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 말론산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 이타콘산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 2-티오펜 카르복실산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 글루타르산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 세바신산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 소르빈산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 말산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
제 1항에 있어서,

상기 화학식 2에 반응하는 염이 프탈산인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1의 암로디핀 염.
용매 중에서 상기 화학식 2의 암로디핀을 말론산, 이타콘산, 2-티오펜카르복실산, 글루타르산, 세바신산, 소르빈산, 메톡시 아세트산, 말산 및 프탈산으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 염이 암로디핀에 대해 0.1 내지 5.0 당량 사용되며 반응온도가 -10 내지 50℃ 온도범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 암로디핀 염의 제조방법.
제 1항 내지 10항의 암로디핀 염들을 유효성분으로 하는 심장 혈관계 질환 치료용 약학적 조성물.