KR20080035067A - 암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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영진약품공업주식회사
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Abstract

본 발명은 보다 우수한 용해도 및 생체 이용율을 나타내는 암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 암로디핀 염산염의 신규 결정형은 8.5, 13.4, 22.5, 23.5 및 26.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
암로디핀 염산염, 결정형, 용해도, 생체 이용율, 고혈압

Description

암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를 포함하는 약학적 조성물{NOVEL CRYSTALLINE FORM OF AMLODIPINE HYDROCHLORIDE, ITS PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRSING IT}
도 1은 실시예 1에 따른 암로디핀 염산염의 결정형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 도면이고,
도 2는 실시예 1에 따른 암로디핀 염산염의 결정형에 대한 특징적인 DSC 열분석도이고,
도 3은 실시예 1에 따른 암로디핀 염산염의 결정형에 대한 IR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 1에 따른 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 각각 실험 동물에 경구 투여한 후, 시간의 경과에 따라 혈중 농도 변화를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형에 대한 분말 X-선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 각각 실험 동물에 경구 투여한 후, 시간의 경과에 따라 혈중 농도 변화 를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7a는 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형의 HPLC 데이터를 나타내는 도면이고, 도 7b 및 도 7c는 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 각각 50℃ 및 75℃에서 2 주간 보관한 후의 HPLC 데이터를 나타내는 도면이다.
도 8은 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형 내에 포함된 염소 함량을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
본 발명은 우수한 용해도 및 생체 이용율을 나타내는 암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006075023412-PAT00001
상기 화학식 1로 표시되는 암로디핀[3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트]은 인체 내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로서, 각종 심혈관계 질환 등의 심장 질환 이나 고혈압 치료에 유용한 물질이다.
그런데, 상기 암로디핀은 무정형을 가질 뿐만 아니라 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용가능한 산과의 염의 형태로 제조되어 투여되고 있다.
예를 들어, 유럽 특허 공개 공보 제 89167 호에는 암로디핀의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트염, 말리에이트염, 푸마레이트염, 락테이트염, 타르트레이트염, 시트레이트염 및 글루코네이트염 등이 개시되어 있고, 이들 염 중에서 말레이트염을 가장 바람직한 약제학적 형태로 기재하고 있다.
그러나, 상기 암로디핀 말리에이트염은 용해도가 그리 높지 않아서 활성 성분, 즉, 암로디핀의 생체 이용율이 떨어질 뿐 아니라, 안정성이 떨어져 약학적 조성물 내에서 쉽게 분해되는 문제점이 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 대한민국 특허 공고 공보 제 1995-7228 호에서는 암로디핀 베실레이트염을 개시한 바 있다. 이러한 암로디핀 베실레이트염은 상기 암로디핀 말리에이트염에 비해 우수한 안정성을 나타낼 뿐만 아니라, 공지된 암로디핀의 다른 염에 비해 다수의 장점을 지님에 따라 우수한 제형 특성을 갖는 약학적 조성물의 제조에 적합한 것으로 알려져 있다.
그러나, 이러함 암로디핀 베실레이트염 역시 비교적 낮은 용해도를 나타내기 때문에, 이를 포함한 약학적 조성물을 투여하면 암로디핀의 생체 이용율이 떨어지는 문제점이 있다.
이러한 문제점 때문에, 보다 높은 용해도를 나타내어 체내에서 암로디핀의 생체 이용율을 보다 향상시킬 수 있으면서도, 상기 암로디핀 베실레이트염과 동등하거나 그 이상의 제형 특성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 가능케 하는 암로디핀의 신규염 또는 그 결정형이 계속적으로 요구되고 있다.
이에 본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하여, 보다 높은 용해도를 나타내어 체내에서 암로디핀의 생체 이용율을 보다 향상시킬 수 있는 암로디핀 염산염의 신규 결정형을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 암로디핀 염산염의 신규 결정형의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 암로디핀 염산염의 신규 결정형을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 8.5, 13.4, 22.5, 23.5 및 26.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 암로디핀 염산염의 결정형을 제공한다. 바람직하게는, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 7.7, 8.5, 10.8, 13.4, 18.3, 22.5, 23.5, 24.0, 26.1 및 27.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 7.7, 8.5, 10.8, 13.0, 13.4, 14.5, 15.4, 17.1, 18.3, 21.2, 22.5, 23.5, 24.0, 24.6, 26.1, 27.1, 28.3, 28.9, 29.3, 30.7 및 31.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것일 수 있다. 또한, 가장 바람직하게는, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 도 1 또는 도 5에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것일 수 있다.
후술할 시험예에서 보다 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명자들은 분말 X선 회절 패턴 분석을 통하여, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 신규 결정형(도 1 및 도 5의 분말 X선 회절 패턴 참조)이 종래에 전혀 개시된 바 없는 신규한 결정형을 갖는다는 사실을 확인하였다.
또한, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 신규 결정형은 열 성질에 의해서도 확인될 수 있다. 예를 들어, 도 2의 DSC 열분석도를 참조하면, 10℃/분에서 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 신규 결정형은 134.56℃에서 선명한 흡열 피크를 나타낸다. 이는 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 신규 결정형이 특정한 단일 결정형을 띄고 있음을 의미한다.
그리고, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 신규 결정형은 IR 스펙트럼을 통해서도 확인될 수 있다. 도 3의 IR 스펙트럼을 참조하면, 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 신규 결정형은 종래에 개시된 어떠한 암로디핀의 염 또는 이의 결정형과도 구별되는 IR 스펙트럼을 나타내며, 이에 따라 종래에 전혀 개시된 바 없는 신규한 결정형을 띈다는 사실이 확인된다.
한편, 다형성 또는 무정형을 띄는 화합물들의 생물학적 또는 약학적 활성은, 특정 결정형을 띄는 동일 화합물들과 동일 또는 동등하다는 사실이 당업자에게 자명하게 널리 알려져 있다. 그런데, 암로디핀과 약학적으로 허용되는 이의 염, 특히, 유럽 특허 공개 공보 제 89167 호에 개시된 암로디핀 염산염이 각종 심혈관계 질환 등의 심장 질환이나 고혈압 치료에 유용한 약학적 활성을 나타낸다는 사실이 당업자에게 자명하게 알려져 있다. 따라서, 상기 유럽 특허 공개 공보 제 89167 호에 개시된 암로디핀 염산염과 결정 형태만이 상이한 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형 역시, 상기 유럽 특허 공개 공보 제 89167 호에 개시된 암로디핀 염산염과 마찬가지로 심장 질환 또는 고혈압의 치료에 유용한 약학적 활성을 나타낸다는 사실이 당업자에게 자명하게 확인될 수 있다.
또한, 후술할 시험예를 통해서 더욱 구체적으로 설명하겠지만, 본 발명자들의 실험 결과, 놀랍게도, 상술한 바와 같은 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 암로디핀 베실레이트염을 포함하여 종래에 개시된 어떠한 암로디핀의 염에 비해서도 높은 용해도를 나타내며, 이에 따라, 암로디핀의 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있음이 밝혀졌다. 보다 구체적으로, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 종래에 주로 사용되던 암로디핀 베실레이트염에 비해서 최대 약 200배에 가까운 용해도를 나타내며, 이러한 높은 용해도 때문에 상기 암로디핀 베실레이트염을 사용한 경우에 비해 암로디핀의 생체 이용율이 크게 향상된다는 사실이 확인되었다.
또한, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 pH, 흡습성 또는 안정성 등의 측면에서도 상기 암로디핀 베실레이트염과 동등하거나 그 이상의 장점을 가짐으로서, 우수한 제형 특성을 갖는 약학적 조성물의 제조를 가능케 함이 밝혀졌다.
그러므로, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 활성 성분으로 사용하면, 암로디핀의 생체 이용율을 크게 향상시킬 수 있으면서도 여러 가지 면에서 우수한 제형 특성을 나타내는 심장 질환 또는 고혈압의 치료용 약제를 제공할 수 있음이 명백하다.
한편, 본 발명은 또한 a) 암로디핀의 최대 pKa보다 작은 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과, b) 암로디핀을 반응시키는 단계를 포함하는 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
이러한 제조 방법과 관련하여, WO 97/07112 호(1997. 2. 27. 공개)에는 유리 아민 화합물과, 이러한 유리 아민 화합물의 최대 pKa보다 작은 pKa를 갖는 아민산염 모이티를 가진 도우너 화합물을 반응시켜, 상기 유리 아민 화합물의 산 부가염을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 위 WO 97/07112 호를 참조하면, 이러한 반응 결과, 상기 도우너 화합물의 산 모이티가 상기 유리 아민 화합물로 전환되어 상기 유리 화합물의 산 부가염이 제조되며, 이러한 반응 과정에서, 유기 용매의 극성을 조절함으로서, 상기 유리 화합물의 산 부가염을 특정 결정형으로 결정화시킬 수 있다.
다만, 위 WO 97/07112 호는 암로디핀 염산염 또는 이의 결정형을 제조하기 위해 이러한 제조 방법을 사용할 수 있다는 사실을 전혀 개시 또는 예상하지 못하 고 있다.
본 발명에서는 상기 WO 97/07112 호에 개시된 산 모이티 전환 반응을 응용하여 암로디핀 염산염의 결정형을 제조하며, 이러한 제조 과정에서 적절한 극성을 갖춘 유기 용매, 예를 들어, 히드록시계 용매, 니트로알칸계 용매, 아세토니트릴 용매, 아세테이트계 용매, 에테르계 용매, 염화알칸계 용매 및 케톤계 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 유기 용매를 사용함으로서, 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 제조한다.
이 때, 상기 본 발명에 의한 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법에서는, b) 암로디핀을 a) 암로디핀의 최대 pKa보다 작은 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과 반응시키게 되는데, 본 발명자들의 측정 결과, 상기 b) 암로디핀의 최대 pKa는 약 8.6인 것으로 확인되었다.
따라서, 상기 a) 암로디핀의 최대 pKa보다 작은 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물로는, 약 8.6 보다 작은 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 이러한 아민계 화합물과 염산(또는 염화수소)의 혼합물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 약 8.6 보다 작은 pKa를 갖는 피리딘계 화합물, 퀴놀린계 화합물 및 아닐린계 화합물 등의 한정되지 않는 아민계 화합물의 염산염 또는 이러한 아민계 화합물과 염산(또는 염화수소)의 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 a) 암로디핀의 최대 pKa보다 작은 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물로서, 트리알린아민의 염산염, 피리딘의 염산염, 트리알린아민 및 염산의 혼합물 또는 피리딘 및 염산의 혼합물을 사용 할 수 있다.
한편, 상기 본 발명에 의한 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법은, 상기 a) 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과 b) 암로디핀의 반응 단계 후에, 이러한 반응 결과물을 교반하여 상기 암로디핀의 염산염의 결정화를 촉진하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 화학적으로 높은 안정성을 나타내므로, 상기 a) 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과 b) 암로디핀의 반응 단계를 진행하는 것만으로도 간단히 제조될 수 있으나, 상기 반응 결과물을 교반하는 단계를 더 진행하면, 상기 암로디핀 염산염의 결정화를 더욱 촉진하여 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 더욱 단시간 내에 고수율, 고순도로 제조할 수 있다.
그리고, 상기 본 발명에 의한 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법에서는, 상기 a) 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과 b) 암로디핀의 반응 과정에서, 극성을 적절히 조절하여 암로디핀 염산염의 결정화를 일으킴으로서, 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 제조한다. 따라서, 이러한 반응 과정에서 적절한 극성을 갖는 상기 소정의 유기 용매를 사용하고 있는데, 예를 들어, 이러한 유기 용매로서 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 메톡시메탄올, 에톡시메탄올, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 니트로메탄, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세토아세테이트, 에틸아세토아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 염화메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 아세톤으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 유기 용매를 사용함이 바람직하다. 또한, 이러한 유기 용매 중에서도, 에톡시에탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 클로로포름, 사염화탄소 또는 아세톤이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다. 이러한 유기 용매를 사용함으로서, 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 더욱 고순도, 고수율로 제조할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 제조 방법에 따르면, a) 소정의 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과 b) 암로디핀을 반응시키는 매우 간단한 제조 방법을 통해 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 특정 결정형을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 또한, 약학적 유효량의 암로디핀 염산염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하되, 상기 암로디핀 염산염은 실질적으로 순수한 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형으로 이루어져 있는 약학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 상기 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 암로디핀 염산염은 상기 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 90% 이상의 결정 순도로 포함하고 있는 것이다.
이러한 약학적 조성물은 암로디핀의 생체 이용율이 크게 향상될 뿐 아니라, pH, 흡습성 또는 안정성 등의 측면에서도 우수한 제형 특성을 나타낼 수 있다. 따라서, 이러한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 심장 질환 또는 고혈압의 치료를 위한 약학적 조성물로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 경구, 비경구, 흡입 분무, 코, 질, 직장, 혀밑, 국부 등의 임의의 투여 경로를 통해 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 따라 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유하는 적절한 투여량 단위 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 각 단위 제형의 구성 및 제조 방법은 상기 투여 경로 및 단위 제형의 종류에 따른 당업자에게 자명한 구성에 따르므로, 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
또한, 상기 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 트로키, 로젠쉬, 수성 또는 유성 현탁액, 분산용 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구 복용에 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 경우, 상기 본 발명의 약학적 조성물은 경구용 약학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
그리고, 이러한 본 발명의 경구용 약학적 조성물은 각 제형의 형태에 따라 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 미세 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 비활성 희석제; 옥수수 녹말, 또는 알긴산과 같은 과립제 또는 붕해제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
또한, 이외에도 각 제형의 형태에 따라 당업자에게 자명하게 사용되던 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 본 발명의 경구용 약학적 조성물에 사용될 수 있으며, 그 제조 방법 역시 각 제형의 형태에 따른 당업자에게 자명한 제조 방법에 따른다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다.
실시예 1 : 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형 제조
먼저, 2.0 M 염산의 디에틸에테르 용액(200ml, 0.40mol)을 디에틸 에테르(100ml)에 녹인 후, 트리알릴아민(50.0g, 0.36mol)을 서서히 적가하고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 반응 용액으로부터 용매를 제거하고, 오일 형태의 트리알릴아민 염산염 57.8g(수율 : 92.5%)을 얻었다.
IR(cm-1) 2972, 2617, 2376, 2301, 1458, 1423, 1350, 1047, 997
암로디핀 (1.0g, 2.45mmol)을 아세토니트릴(8ml)에 녹이고, 이와 별도로, 상기 트리알릴아민 염산염 (0.43g, 2.45mmol)을 아세토니트릴(2ml)에 녹인 후,이를 상기 암로디핀 용액에 서서히 적가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 1.02g(수율 : 93.5%)을 얻었다.
IR(cm-1) 3292, 3150, 2745, 1670, 1485, 1431, 1290, 1207, 1159, 1043, 1016
실시예 2 : 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형 제조
먼저, 실시예 1과 유사한 방법으로 피리딘 염산염을 제조하였다.
이어서, 실온에서 교반하면서 암로디핀 (1.0g, 2.45mmol)을 아세토니트릴(7ml)에 완전히 녹였다. 이와 별도로, 상기 피리딘 염산염 (0.425g, 3.69mmol)을 아세토니트릴(2ml)에 녹인 후,이를 상기 암로디핀 용액에 서서히 적가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 30ml의 아세토니트릴로 세척하고 50℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 1.03g(수율 : 94.4%)을 얻었다.
IR(cm-1) 3292, 3150, 2745, 1670, 1485, 1431, 1290, 1207, 1159, 1043, 1016
시험예 1 : 암로디핀 염산염의 결정형 확인
한국 화학 연구소에 의뢰하여, 상기 실시예 1에서 제조된 암로디핀 염산염에 대한 DSC 열분석도, 분말 X선 회절 패턴 및 IR 스펙트럼을 측정하는 한편, 실시예 2에서 제조된 암로디핀 염산염에 대한 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 암로디핀 염산염의 결정형에 대한 DSC 열분석도(도 2), 분말 X선 회절 패턴(도 1) 및 IR 스펙트럼(도 3)을 도 1 내지 도 3에 도시하였으며, 실시예 2에서 제조된 암로디핀 염산염의 결정형에 대한 분말 X선 회절 패턴을 도 5에 도시하였다.
참고로, 상기 DSC 열분석도, 분말 X선 회절 패턴 및 IR 스펙트럼을 각각 측정하기 위해, TA instrument 2910 DSC(DSC 열분석 장치), Bruker D/8 Discover X-ray Diffractometer with GADDS(분말 X선 회절 분석 장치) 및 SensIR Technology TravelIR II(IR 분석 장치)의 분석 장치를 각각 사용하였다.
이러한 측정 결과, 상기 실시예 1 및 2의 암로디핀 염산염의 결정형, 즉, 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형의 분말 X선 회절 패턴(도 1 및 도 5)에서는, 기본적으로 8.5, 13.4, 22.5, 23.5 및 26.1° ±0.2°의 2θ에서 현저히 강한 특징적인 피크가 나타남이 확인되었다.
또한, 상기 실시예 1의 암로디핀 염산염의 결정형의 DSC 열분석도(도 2)에서는 134.56℃에서 선명한 흡열 피크가 나타남이 확인되었다.
그리고, 상기 실시예 1의 암로디핀 염산염의 결정형(도 3)은 IR 스펙트럼에 있어서도, 종래에 개시된 어떠한 암로디핀의 염 또는 이의 결정형과도 구별됨이 확인되었다.
상술한 측정 결과를 통해, 상기 실시예 1 및 4의 암로디핀 염산염의 결정형, 즉, 본 발명에 따른 암로디핀 염산염의 결정형이, 종래에 개시된 어떠한 암로디핀의 염 또는 이의 결정형과도 전혀 다른 결정 형태를 띈다는 사실을 확인하였다.
시험예 2 : 용해도 비교 시험
일반적으로, 활성 성분의 양호한 생체 이용율을 얻기 위하여, 활성 성분의 양호한 수성 용해도가 필요하다는 사실이 알려져 있다. 이에 실시예 1 및 2에서 제조된 암로디핀 염산염의 결정형의 수성 용해도와 포화시의 pH를 측정하고 이를 종래에 공지된 다양한 암로디핀의 염과 비교하여 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
암로디핀의 염 용해도(mg/ml) 포화시의 pH
암로디핀 토실레이트염 0.9 5.9
암로디핀 말리에이트염 4.5 4.8
암로디핀 살리실레이트염 1.0 7.0
암로디핀 베실레이트염 4.6 6.6
암로디핀 숙시네이트염 4.4 4.9
암로디핀 메실레이트염 25 3.1
암로디핀 아세테이트염 50 6.6
암로디핀 염산염 (유럽특허공개공보 제89167호) 50 3.5
암로디핀 염산염의 결정형 (실시예 1 및 2) 1000 6.64
상기 표 1을 참조하면, 실시예 1 및 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 이미 공지된 암로디핀의 다른 염과 비교하여 현저히 우수한 수성 용해도 특성을 나타내는 것으로 확인된다. 이에 따라, 상기 실시예 1 및 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 공지된 암로디핀의 다른 염에 비해 활성 성분, 즉, 암로디핀의 생체 이용율을 현저히 향상시킬 수 있는 것으로 예측된다.
또한, 활성 성분의 포화시의 pH는 혈액의 pH에 가까운 중성 pH일수록 유리한 것으로 알려져 있다. 이렇게 포화시의 pH가 중성 pH로 됨으로서, 생체 내에서 쉽게 혼화 가능하고 용해도가 감소되지 않으면서도 필요한 pH 범위로 쉽게 완충화시킬 수 있다.
그런데, 상기 표 1을 참조하면, 실시예 1 및 2의 암로디핀 염산염의 결정형은 포화시의 pH가 6.64로서 혈액에 가까운 거의 중성의 pH로 되므로, 이를 이용해 제조되는 약학 조성물은 양호한 pH의 측면에서 바람직한 제형 특성을 나타낼 수 있는 것으로 확인된다.
시험예 3 : 생체 이용율 비교 시험
먼저, 실시예 1의 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 각각 투여한 경우, 암로디핀의 생체 이용율을 다음과 같은 방법으로 비교 시험하였다.
① 실험 동물
체중 280∼300g 사이의 Sprague-Dawley(SD) 종 수컷 흰쥐를 오리엔트(주)에서 구입하여 1 주일 이상의 순화기간을 거쳐 시험에 사용하였고, 각 시험군 당 동물 수는 6 마리로 하였다.
② 약물 투여
실험 동물을 시험 전 24시간 동안 절식시킨 후, 실시예 1에서 제조된 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 각각 실험 동물의 체중 1kg 당 순수한 암로디핀의 20mg에 해당하는 용량으로 경구 투여하였다. 이때, PEG 400과 0.5% 메틸셀룰로오스를 5:95의 중량비로 혼합한 부형제에 각각의 활성 성분을 현탁시켜 경구 투여하였다.
③ 채혈 및 분석
상술한 방법으로 각각의 활성 성분 암로디핀 염체를 경구 투여한 후, 혈액으로 흡수된 혈장 내 암로디핀의 농도를 측정하기 위하여 다음과 같이 수행하였다. 투여 후 일정 시간 간격으로 SD 쥐의 경동맥에 미리 삽입시켜 놓은 폴리에틸렌 카테타로 매회 150 ㎕의 혈액을 채취하고 150 ㎕의 헤파린 식염수를 보충하여 주었다. 채취한 혈액은 5 분간 원심 분리하여 혈장을 얻은 후, 농도 분석시까지 -20 ℃의 온도에서 냉동 보관하였다. 이후, 위 혈장 시료를 이하와 같이 처리하였다. 먼저, 혈장 50㎕를 튜브에 취하고, 아세토니트릴로 희석한 내부 표준 물질 티로프라미드(250ng/mL) 10㎕와 0.4M 수산화나트륨 용액 100 ㎕를 가하였다. 그 결과물에 메틸-t-부틸 에테르 1ml를 가하고 5분간 진탕한 다음, 10000rpm에서 5 분간 원심 분리하고 나서, 상층액 0.9mL을 새로운 튜브에 넣고 원심 증발기에서 건조하였다. 여기에 이동상(아세토니트릴 : 메탄올 : 0.2% 포름산 = 5 : 55 : 40, v/v/v %) 40㎕를 가하여 진탕한 다음 10㎕를 고성능 액체크로마토그래피-이중질량분석기(LC-MS/MS)로 정량하였다.
액체크로마토그래피 조건은 다음과 같다.
컬럼은 Atlantis C18(5㎛, 2.1 ㅧ 100 ㎜, Waters Co, USA), 이동상은 아세토니트릴 : 메탄올 : 0.2% 포름산 = 5 : 55 : 40(v/v/v %)의 부피비로 하였으며, 유속은 0.2 ml/min, 주입량은 10 ㎕, 컬럼 온도는 40℃로 하였다.
질량분석장치의 파라미터는 다음 조건으로 사용하였다.
- 이온화법 : 전자분무이온화 모드
- 질량분석 모드 : MRM (multiple reaction mode) 모드
- 콘(cone)전압 : 암로디핀 15V, 티로프라미드 42V
- 충돌에너지 : 암로디핀 12eV, 티로프라미드 24eV
- 이온소스온도 : 120℃
- 용매기화온도 : 350℃
각각의 활성 성분, 즉, 실시예 1의 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 순수한 암로디핀의 20mg/kg에 해당하는 용량으로 실험 동물에 경구 투여한 후, 시간의 경과에 따라 혈중 농도 변화를 측정한 결과 그래프를 도 4에 도시하였다. 또한, 이들의 약물 동태학적 파라미터를 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
약물 동태학적 파라미터 암로디핀 염산염의 결정형 (실시예 1) 암로디핀 베실레이트염
혈중농도곡선하면적 (nghr/mL) 1923.69±388.92 993.41±212.87
최고혈중농도(ng/mL) 141.47±28.57 86.83±4.34
최고혈중농도도달시간 (hr) 5.17±5.43 2.00±1.58
주) 평균±표준편차값을 나타낸 것이다
도 1 및 표 2를 참고하면, 실시예 1에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 투여하면 종래의 암로디핀 베실레이트염을 투여한 경우에 비해, 혈중 농도 곡선 하면적이 1.9배 이상으로 증가되어 활성 성분, 즉, 암로디핀의 혈액 내 유효량 및 이에 따른 생체 이용율이 현저히 증가됨이 확인된다.
다음으로, 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 각각 투여한 경우, 암로디핀의 생체 이용율을 다음과 같은 방법으로 비교 시험하였다.
① 실험 동물
임상적으로 특별한 질병의 징후가 없는 건강한, 8 개월 된 수컷 비이글견(beagle dog) 10 마리를 (주)우정비에스씨에서 구입하여 1 주일 이상의 순화기간을 거쳐 시험에 사용하였고, 각 시험군 당 동물 수는 5 마리로 하였다.
② 약물 투여
실험 동물을 22℃에서 키우면서 시험 전 16시간 동안 절식시킨 후, 실시예 2에서 제조된 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 각각 실험 동물의 체중 1kg 당 순수한 암로디핀의 2mg에 해당하는 2.178 mg(암로디핀 염산염의 결정형) 및 2.774 mg(암로디핀 베실레이트염)의 양으로 젤라틴 캡슐에 충전하여 경구 투여하였다.
③ 채혈 및 분석
상술한 방법으로 각각의 활성 성분 암로디핀 염체를 경구 투여한 후, 혈액으로 흡수된 혈장 내 암로디핀의 농도를 측정하기 위하여 다음과 같이 수행하였다. 투여 직전과 투여 후 일정 시간 간격(투여 후 각각 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96 및 120 시간 경과시)으로 비이글견 앞다리의 요측피정맥으로부터 헤파린 처리한 주사기로 1mL의 혈액을 채취하고 즉시 4℃에서 12000rpm으로 약 3 분간 원심 분리하여 혈장을 얻은 후, 농도 분석시까지 -20 ℃의 온도에서 냉동 보관하였다. 이후, 위 혈장 시료를 이하와 같이 처리하였다. 먼저, 혈장 100㎕를 튜브에 취하고, 아세토니트릴로 희석한 내부 표준 물질 티로프라미드(250ng/mL) 10㎕와 0.4M 수산화나트륨 용액 100 ㎕를 가하였다. 그 결과물에 메틸-t-부틸 에테르 1ml를 가하고 5분간 진탕한 다음, 10000rpm에서 5 분간 원심 분리하고 나서, 상층액 0.9mL을 새로운 튜브에 넣고 원심 증발기에서 건조하였다. 여기에 이동상(아세토니트릴 : 메탄올 : 0.2% 포름산 = 5 : 55 : 40, v/v/v %) 40㎕를 가하여 진탕한 다음 10㎕를 고성능 액체크로마토그래피-이중질량분석기(LC-MS/MS)로 정량하였다.
액체크로마토그래피 조건 및 질량분석장치의 파라미터는 상술한 실시예 1에 대한 시험의 경우와 동일하였다.
각각의 활성 성분, 즉, 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형과 종래의 암로디핀 베실레이트염을 소정의 용량으로 실험 동물에 경구 투여한 후, 시간의 경과에 따라 혈중 농도 변화를 측정한 결과 그래프를 도 6에 도시하였다. 또한, 이들의 약물 동태학적 파라미터를 다음 표 3에 나타내었다.
[표 3]
약물 동태학적 파라미터 암로디핀 염산염의 결정형 (실시예 2) 암로디핀 베실레이트염
혈중농도곡선하면적 (nghr/mL) 5159.916±1518.765 3397.193±1007.370
최고혈중농도 (ng/mL) 203.780±57.925 143.782±39.728
최고혈중농도도달시간 (hr) 5.100±3.170 5.600±2.608
주) 평균±표준편차값을 나타낸 것이다
도 6 및 표 3을 참고하면, 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 투여하면, 종래의 암로디핀 베실레이트염보다 작은 용량을 투여한 경우에 비해서도, 혈중 농도 곡선 하면적이 1.4배 이상으로 증가되어 활성 성분, 즉, 암로디핀의 혈액 내 유효량 및 이에 따른 생체 이용율이 현저히 증가됨이 확인된다.
시험예 4 : 기타 제형 특성 비교 시험
안정한 제형을 제조하기 위해서는, 비흡습성의 염을 제조하는 것이 중요한 것으로 알려져 있다. 이는 흡수된 수분이 활성 성분의 가수 분해 또는 화학적 분해의 요인으로 작용할 수 있기 때문이다. 이에 실시예 2에서 제조된 암로디핀 염산염의 결정형의 흡습성을 측정하고 이를 종래에 공지된 암로디핀 베실레이트염과 비교하였다.
먼저, 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형 16.783g을 밀폐된 용기에 저장하면서, 시간의 경과에 따라 무게 변화를 측정하였다. 실온에서 1주 경과 후에 16.7856g으로 측정되었고, 2주 경과 후에 16.7860g으로 측정되었으며, 4주 경과 후에 16.7853g으로 측정되었다.
또한, 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형 15.0697g을 개방된 용기에 저장하면서, 시간의 경과에 따라 무게 변화를 측정하였다. 실온에서 1주 경과 후에 15.0710g으로 측정되었고, 2주 경과 후에 15.0704g으로 측정되었으며, 4주 경과 후 에 15.0720g으로 측정되었다.
다음으로, 종래의 암로디핀 베실레이트염의 16.9493g을 마찬가지 방법으로 밀폐된 용기에 저장하면서 시간의 경과에 따라 무게 변화를 측정한 결과, 실온에서 1주 경과 후에 16.9494g으로 측정되었고, 2주 경과 후에 16.9495g으로 측정되었으며, 4주 경과 후에 16.9494g으로 측정되었다.
또한, 암로디핀 베실레이트염 15.2188g을 개방된 용기에 저장하면서 시간의 경과에 따라 무게 변화를 측정한 결과, 실온에서 1주 경과 후에 15.2190g으로 측정되었고, 2주 경과 후에 15.2193g으로 측정되었으며, 4주 경과 후에 15.2193g으로 측정되었다.
상술한 시험 결과를 참조하면, 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 암로디핀 베실레이트염과 동등한 정도로 비흡습성을 띄는 것으로 확인된다.
고체 상태에서의 우수한 안정성이 정제 및 캅셀제에 매우 중요한 한편, 용액중에서의 우수한 안정성이 수성 주사제에 필요한 것으로 알려져 있다.
이에 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형의 화학적 안정성을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형 10mg을 혼합 말토덱스트린 40mg 및 만니톨 160ml의 분말 비히클 200mg에서 혼합하였다. 이 혼합물을 50℃ 및 75℃에서 2 주 동안 봉인된 바이알 내에 보관하였다. 활성 성분 및 그 분해 생성물을 메탄올 및 클로로포름(메탄올 : 클로로포름 = 50 : 50)으로 추출하고 이를 HPLC 분석을 위 해 제공하였다.
도 7a에 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형의 HPLC 데이터를 도시하였고, 도 7b 및 도 7c에는 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형을 각각 50℃ 및 75℃에서 2 주간 보관한 후의 HPLC 데이터를 도시하였다.
상기 보관 전(도 7a)과 보관 후(도 7b 및 도 7c)의 HPLC 데이터에서 각각 나타난 피크의 개수, 정체 시간(retention time) 및 피크의 절대 면적 비율을 서로 비교하였다. 그 결과, 보관 전(도 7a)의 HPLC 데이터에서는 4개의 피크가 나타났으나, 보관 후(도 7b 및 도 7c)의 HPLC 데이터에서는 3개의 피크가 나타났다. 다만, 상기 도 7a 내지 도 7c의 HPLC 데이터에서 각각 나타난 피크 중에서 2개의 피크는 정체 시간 및 피크의 절대 면적 비율이 서로 동일하였으며, 이들 2개의 피크는 활성 성분, 즉, 암로디핀 염산염의 결정형에 기인한 것으로 확인되었다. 그런데, 도 7a 내지 도 7c의 HPLC 데이터에서 이들 2개의 피크의 절대 면적 비율은 공히 99.5-100%로 확인되었다.
이로서, 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 비교적 높은 온도(50℃ 및 75℃)에서 장기간 보관하더라도, 실질적으로 활성 성분, 즉, 암로디핀 염산염의 결정형의 화학적 분해가 나타나지 않음이 확인되었으며, 이에 따라, 상기 암로디핀 염산염의 결정형이 화학적으로 매우 높은 안정성을 나타냄이 확인되었다.
암로디핀 염산염에 암로디핀과 동일 몰수의 염산이 결합되는지 여부는 암로 디핀 염산염 자체의 안정성에 매우 중요한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 이는 염산 잔여물의 존재 여부가 암로디핀 염산염의 흡습성, 화학적 분해 여부 및 변색 여부에 영향을 미치기 때문이다.
이에 실시예 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형 내에 포함된 염소 함량을 측정하고, 그 결과를 도 8에 도시하였다.
도 8을 참조하면, 상기 염소 함량의 측정에서 정체 시간(retention time)은 1.77, 농도는 3.43, 면적은 198432, 높이는 55921이었다. 그리고, 상기 측정 결과, 염소가 7.43% 포함된 것으로 측정되었고, 상기 염소의 이론 함량은 7.96%이었다. 즉, 이러한 측정 결과를 통하여, 상기 실시예 2의 암로디핀 염산염의 결정형에서는, 암로디핀과 거의 동일한 몰수의 염산이 결합하고 있음이 확인된다.
상술한 바와 같이, 실시예 1 및 2에 따른 암로디핀 염산염의 결정형은 종래에 사용되던 암로디핀 베실레이트염에 비해 현저히 우수한 용해도 및 암로디핀의 생체 이용율을 나타내는 동시에, 종래에 약학적 조성물로 제조되어 가장 우수한 제형 특성을 나타내는 것으로 알려진 암로디핀 베실레이트염과 비교하더라도, 이와 동등하거나 그 이상의 제형 특성을 나타내는 약학적 조성물의 제조를 가능케 하는 것으로 확인되었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 종래에 사용되던 암로디핀의 약학적 염 또는 이의 결정형에 비해 용해도 및 암로디핀의 생체 이용율이 크게 향상되면서도, 우수한 제형 특성을 나타내는 약학적 조성물의 제조를 가능케 하는 암로디핀 염산염의 신규 결정형을 제공할 수 있다.
따라서, 상기 암로디핀 염산염의 신규 결정형을 사용하여, 활성 성분의 함량 대비 효과가 매우 높고, pH, 흡습성 및 안정성 등의 측면에서 우수한 제형 특성을 나타내는 약학적 조성물 및 심장 질환 또는 고혈압 치료용 약제를 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. 8.5, 13.4, 22.5, 23.5 및 26.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 암로디핀 염산염의 결정형.
  2. 제 1 항에 있어서, 7.7, 8.5, 10.8, 13.4, 18.3, 22.5, 23.5, 24.0, 26.1 및 27.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 암로디핀 염산염의 결정형.
  3. 제 1 항에 있어서, 7.7, 8.5, 10.8, 13.0, 13.4, 14.5, 15.4, 17.1, 18.3, 21.2, 22.5, 23.5, 24.0, 24.6, 26.1, 27.1, 28.3, 28.9, 29.3, 30.7 및 31.1° ±0.2°의 2θ에서 피크를 나타내는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 암로디핀 염산염의 결정형.
  4. 제 1 항에 있어서, 도 1 또는 도 5에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는 암로디핀 염산염의 결정형.
  5. a) 암로디핀의 최대 pKa보다 작은 pKa를 갖는 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과, b) 암로디핀을 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 의한 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 아민계 화합물은 피리딘 또는 트리알릴아민인 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 a) 아민계 화합물의 염산염 또는 아민계 화합물 및 염산의 혼합물과, b) 암로디핀의 반응 단계는, 히드록시계 용매, 니트로알칸계 용매, 아세토니트릴 용매, 아세테이트계 용매, 에테르계 용매, 염화알칸계 용매 및 케톤계 용매로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 유기 용매 하에서 진행되는 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 유기 용매는 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 메톡시메탄올, 에톡시메탄올, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 니트로메탄, 아세토니트릴, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세토아세테이트, 에틸 아세토아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 염화메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 아세톤으로 이루어진 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 유기 용매인 암로디핀 염산염의 결정형의 제조 방법.
  9. 약학적 유효량의 암로디핀 염산염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하되, 상기 암로디핀 염산염은 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 의한 암로디핀 염산염의 결정형을 90% 이상의 결정 순도로 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 심장 질환 또는 고혈압의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약학적 조성물.
KR1020060101194A 2006-10-18 2006-10-18 암로디핀 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물 KR20080035067A (ko)

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