CN102292085B - 包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的包含氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐的固体药物组合物，其甚至在低pH条件下也表现出氨氯地平和氯沙坦的高溶出速率和提高的保存稳定性。

Description

包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗心血管疾病的包含氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐的固体药物组合物及其制备方法。
背景技术
在高血压的治疗中，为了降低并发症例如冠心病和诸如中风、心力衰竭和心肌梗塞的心血管疾病的风险，将血压持续保持在正常范围内比简单地降低血压本身更重要。因此，抗高血压药剂应对高血压的长期治疗有效。另外，使用具有不同药理学作用的两种或多种药物的联合的高级疗法使得有可能提高预防或治疗效力，同时降低由长期给药单一药物引起的副作用。
重要的抗高血压药物包括利尿剂、交感神经阻滞剂和血管扩张剂。血管扩张剂是被最广泛地处方的抗高血压药物，并且根据它们的药理学作用可以分为几类，包括ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂和钙通道阻断剂。
氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯的通用名。目前以Novasc(商标)销售氨氯地平苯磺酸盐。氨氯地平是长效钙通道阻断剂，其可用于治疗心血管疾病例如心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。
氯沙坦是2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名，其公开于美国专利5,608,075、5,138,069和5,153,197。氯沙坦钾可作为Cozaar(商标)商购得到。氯沙坦阻断血管紧张素II和其受体的相互作用，并且主要用于治疗高血压、心力衰竭、缺血性外周循环障碍、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病神经病变以及青光眼，并且还用于预防心肌梗塞后心力衰竭的进展。
本发明人已发现包含具有不同药理学活性的氨氯地平和氯沙坦的组合制剂可用于预防或治疗心血管疾病，并且已开发了具有优化的物理和化学性质的氨氯地平-氯沙坦组合组合物。
发明概述
因此，本发明的目的在于提供包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物，其甚至在低pH条件下也表现出氨氯地平和氯沙坦的高溶出速率以及提高的保存稳定性。
根据本发明的一方面，提供了用于预防或治疗心血管疾病的固体药物组合物，其包含氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐。优选地，本发明的组合物包含相互分开的形式的氨氯地平和氯沙坦，更优选包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦。另外，控制氯沙坦的量导致本发明的组合物中氨氯地平和氯沙坦的优化的溶出速率。
附图简述
当与附图结合在一起时，从下文本发明的描述会显而易见本发明的上述目的和其他目的以及特征，所述附图分别显示：
图1：所观察到的实施例1和比较例1制备的片剂以及Amodipin(商标)片剂在0.01NHCl(pH 2.0)中的氨氯地平溶出速率(试验例1)；
图2：所观察到的实施例1-4制备的片剂在0.01N HCl(pH 2.0)中的氨氯地平溶出速率(试验例2)；
图3：所观察到的实施例1、3和7以及比较例1和2制备的片剂在人工胃液(pH 1.2)和0.01N HCl(pH 2.0)中的氨氯地平溶出速率(试验例3)；
图4：所观察到的实施例4-6以及比较例2制备的片剂在0.01N HCl(pH2.0)中的氨氯地平溶出速率(试验例4)；
图5：所观察到的实施例1、3和7、比较例1和2制备的片剂以及Cozaar(商标)片剂在人工胃液(pH 1.2)和0.01N HCl(pH 2.0)中的氯沙坦溶出速率(试验例5)。
发明详述
包含氨氯地平和氯沙坦的本发明固体药物组合物甚至在低pH下也表现出高溶出速率，由此达到与常规的单一制剂相比提高的对心血管疾病的预防或治疗效力，同时使所述两种药物的副作用最小化。
用于本发明的氨氯地平可以是各种形式的药学可接受的盐之一。所述氨氯地平的药学可接受的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐以及樟脑磺酸盐。在这些盐中，优选氨氯地平苯磺酸盐和樟脑磺酸盐，并且更优选氨氯地平樟脑磺酸盐。而且，用于本发明的氨氯地平可以是氨氯地平外消旋物和S-氨氯地平。
用于本发明的氯沙坦可以是各种形式的药学可接受的盐之一。可用于本发明的优选的氯沙坦的药学可接受的盐是氯沙坦钾。
在本发明的组合物中，可以对应于1∶2.5-1∶20，优选1∶5-1∶10的重量比的量使用氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐。
本发明的组合物能够提供提高的对心血管疾病的预防或治疗效力，所述心血管疾病是例如心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、深静脉、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。
当通过将氨氯地平和氯沙坦简单混合来制备这两种药物的组合制剂时，不利地出现了氯沙坦凝胶化。氯沙坦易溶于纯化水或在相对高的pH(例如pH 6.8)下很好地释放，但是由于其凝胶化所以在低pH(例如pH 2.0或pH 1.2)下释放非常缓慢。就Cozaar(商标)这种可商购的氯沙坦制剂而言，在1.2-2.0的pH下，在30分钟内氯沙坦的溶出速率低于其30％。在氨氯地平和氯沙坦的组合制剂中，由于氯沙坦的凝胶化，氨氯地平可能被封锁在该制剂内。
另外，通过将氨氯地平和氯沙坦简单地混合制备的组合制剂具有很差的保存稳定性，归因于氨氯地平、氯沙坦和赋形剂之间的不利的化学反应。
为了克服上述问题诸如氯沙坦凝胶化和稳定性降低，必须通过物理上将氨氯地平和氯沙坦分开来制备氨氯地平和氯沙坦的组合制剂。
作为物理上将氨氯地平和氯沙坦分开以制备所述组合制剂的一个实施方案，双层片剂可以通过以下来制备：将分开的氨氯地平颗粒制成片剂，将所述片剂与包含氯沙坦的混合物混合，并且将所得混合物制成双层片剂。然而，该方法具有几种问题，因为它需要专门的双层片剂压片机，频繁出现成倍的质量偏差，并且由于压片速度降低使生产率降低。因此，需要进行研究以开发可通过一般的压片机制备的药物组合物及其制备方法。
本发明还在其范围内包括氨氯地平和氯沙坦的组合制剂，其中通过物理将氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐分开并将它们分别制粒，将这两种药物之间的接触最小化。因此，优选地，本发明提供包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物。
根据本发明的一个实施方案，可通过包括以下步骤的方法制备其中颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦相互分开的氨氯地平-氯沙坦组合制剂：(1)将氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐分别制粒以获得各自分开的颗粒；以及(2)将所述颗粒混合。通过上述方法制备的本发明的组合制剂不存在稳定性降低的问题，原因是：由于氨氯地平和氯沙坦颗粒的比表面积减小和每种药物被所用的赋形剂包围，混合所述颗粒将这两种药物之间的接触范围最小化。通过该方法制备的实施例1-7的组合制剂与比较例1的组合制剂(其为通过简单混合氨氯地平和氯沙坦获得的片剂)相比，表现出增加的氨氯地平溶出速率(参见图1)，并且还表现出氨氯地平高稳定性(参见表2)。
本发明的组合物可在各自的氨氯地平和氯沙坦颗粒中包含药学可接受的载体或赋形剂。所述药学可接受的载体或赋形剂可包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、柠檬酸钠、磷酸钙、甘油、淀粉、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和交聚维酮)以及制粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶以及阿拉伯胶)。而且，本发明的组合物可另包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
尽管如此，所述包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物还涉及氯沙坦由于其凝胶化而在低pH条件下变得释放不令人满意的风险。预期该问题会显著引起对所述制剂的生物利用度的不利作用，因为当口服给药时该制剂首先暴露于具有低pH值的酸性胃液中。因此，鉴于健康成人的胃的pH为1.0-3.5并且在摄入食物后氯沙坦的Cmax降低约10％，所以需要努力开发在胃的正常pH范围即pH 1.0-3.5内能表现出高氯沙坦溶出速率的制剂。
本发明人已发现氨氯地平和氯沙坦的溶出速率主要取决于氯沙坦的用量，特别是在低pH下。因此，本发明还在其范围内包括表现出优化的氨氯地平和氯沙坦溶出速率的含特定量的氯沙坦的固体药物组合物。
在属于健康成人的胃的pH范围的1.0-2.0的pH值下表现出氨氯地平和氯沙坦的高溶出速率的包含氨氯地平和氯沙坦的本发明组合物，包含以所述组合物总重计，优选3-25重量％，更优选5-22.3重量％的量的氯沙坦。当所述氯沙坦的量为25重量％或更少时，低pH下氨氯地平和氯沙坦的溶出速率均增加。具体而言，在包含25重量％或更少的量的氯沙坦的组合制剂中的氨氯地平甚至在低pH条件下也可以非常好地释放，特别是此类制剂能够满足氨氯地平的溶出标准，即在pH 1.0～2.0下，在30分钟内其80％或更多(参见图2-4)。另外，包含25重量％或更少的量的氯沙坦的组合制剂与常规的单一氯沙坦制剂Cozaar(商标)片剂相比，在低pH条件下表现出显著高的氯沙坦溶出速率(参见图5)。因此，预期本发明的组合制剂能够显示出显著高的氨氯地平和氯沙坦的生物利用度。同时，当氯沙坦的量低于3重量％时，所述制剂的总体尺寸太大，这降低了患者依从性。
根据本发明的另一个实施方案，本发明还在其范围内包括这样的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，并且包含以所述组合物总重计，约3-25重量％的量的氯沙坦。
另外，本发明提供这样的固体药物组合物，其包含颗粒形式的氯沙坦的，其中通过75μm筛的细粒的百分数低于50％，优选低于25％，更优选低于10％。
就这方面，本发明人已发现，除了氯沙坦的整体用量外，氨氯地平和氯沙坦的溶出速率还显著地取决于氯沙坦颗粒的粒度，特别是在低pH下。更具体而言，他们已发现，降低所述氯沙坦颗粒中细粒的部分比引起氨氯地平和氯沙坦溶出速率的提高。
因此，根据本发明的又一实施方案，本发明还在其范围内包括这样的固体药物组合物，其包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦，其中在氯沙坦颗粒部分中，通过75μm筛的细粒的百分数低于50％。
本发明的组合物还可以包含稳定剂诸如抗氧化剂，所述抗氧化剂的作用是增强氨氯地平的稳定性，防止在混合过程中与其他药学可接受的赋形剂发生不利反应，以及防止随着时间的推移光或潮湿使氨氯地平降解(deformation)。用于本发明中的抗氧化剂的代表性实例包括丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbylpalmitic acid)、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠以及它们的混合物。在上述抗氧化剂中，本发明中最优选丁羟甲苯。
根据本发明又一实施方案，本发明还在其范围内包括制备包含相互分开的颗粒形式的氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将氯沙坦或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂的混合物制粒并且干燥以获得氯沙坦颗粒；
b)将氨氯地平或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂的混合物制粒并且干燥以获得氨氯地平颗粒；以及
c)将步骤a)获得的氯沙坦颗粒与步骤b)获得的氨氯地平颗粒混合。
在步骤a)或b)的制粒过程中，可使用常规的湿法制粒或干法制粒技术。
可以片剂、胶囊剂或多颗粒剂的形式通过各种口服给药途径(包括口腔、口和舌下)给药本发明的组合物。然而，应理解，本发明的组合物的给药途径应由负责的医生根据患者的症状和要求确定。
可优选将本发明的组合物制成片剂形式。优选地，从本发明的组合物获得的此类片剂可以具有外包衣层，并且所述包衣层可由能够形成薄膜包衣的任何一种常规高分子化合物组成。应将所述包衣的量减少至最低以方便给药并提高生产效率，并且它可以是以所述制剂的总重计约1-10重量％，优选约3-5重量％。可根据任何一种常规的片剂包衣方法进行该包衣。通过上述方法制备的具有上述组合物的片剂在常规保存条件下非常稳定并且可避光防潮。
以下实施例意图进一步举例说明本发明而不限制其范围。
实施例1：制备组合片剂-(I)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 50.0mg
微晶纤维素 175.0mg
交聚维酮 12.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 3.0mg
-包衣部分-
使用辊压机(roller compactor)将氯沙坦颗粒部分的成份干法制粒以制备具有20重量％或更少的量的通过75μm筛的细粒的氯沙坦颗粒。使用65.0mg/片的纯化水将氨氯地平颗粒部分的成份湿法制粒，过筛，并且干燥以制备具有指定量的所述成份的氨氯地平颗粒。用搅拌机将氨氯地平颗粒部分与氯沙坦颗粒部分混合30分钟。然后，根据对应的量向其中加入硬脂酸镁润滑剂并混合5分钟。将所得混合物制成片剂，并且用具有指定量的包衣部分成份的包衣组合物将制得的片剂包衣以获得组合片剂。该组合片剂包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量对应除包衣部分外的片剂重量的约12.5％。
实施例2：制备组合片剂-(II)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾钾 50.0mg
磷酸二氢钠 175.0mg
交聚维酮 12.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 3.0mg
除了在各氯沙坦和氨氯地平颗粒部分中使用磷酸二氢钙代替微晶纤维素之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。该组合片剂包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量对应除包衣部分外的片剂重量的约12.5％。
实施例3：制备组合片剂-(III)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 50.0mg
微晶纤维素 175.0mg
交聚维酮 12.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 3.0mg
-包衣部分-
除了使用各两倍量的氨氯地平和丁羟甲苯之外，通过重复实施例1的操作制备组合片剂。该组合片剂包含10mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量对应除包衣部分外的片剂重量的约12.3％。
实施例4：制备组合片剂-(IV)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 100.0mg
微晶纤维素 350.0mg
交聚维酮 24.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 5.0mg
-包衣部分-
除了使用两倍量的氯沙坦颗粒部分的各成分和5mg硬脂酸镁之外，通过重复实施例3的操作制备组合片剂。该组合片剂包含10mg氨氯地平和100mg氯沙坦，其中氯沙坦的量对应除包衣外的片剂重量的约15.5％。
实施例5：制备组合片剂-(V)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 50.0mg
微晶纤维素 25.0mg
交聚维酮 12.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 3.0mg
-包衣部分-
除了使用上文所述的指定量的成份之外，通过重复实施例1的操作制备包含约20％片剂重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的组合片剂。
实施例6：制备组合片剂-(VI)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 50.0mg
微晶纤维素 350.0mg
交聚维酮 24.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 5.0mg
-包衣部分-
除了使用上文所述的指定量的成份之外，通过重复实施例1的操作制备包含约8.5％片剂重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的组合片剂。
实施例7：制备组合片剂-(VII)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 50.0mg
交聚维酮 12.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 3.0mg
-包衣部分-
除了使用上文所述的指定量的成份之外，通过重复实施例1的操作制备包含约22.2％片剂重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的组合片剂。
比较例1：制备包含氨氯地平和氯沙坦的简单混合物的直接压制片剂
-混合的部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 2.0mg
根据对应的量将所有成分混合，并且将所得混合物制成直接压制片剂。该直接压制片剂包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦，其中氯沙坦的量对应于约16.8％片剂重量。
比较例2：制备组合片剂-(VIII)
-氯沙坦颗粒部分-
氯沙坦钾 100.0mg
微晶纤维素 38.0mg
交聚维酮 12.0mg
-氨氯地平颗粒部分-
-润滑剂-
硬脂酸镁 3.0mg
-包衣部分-
除了使用上文所述的指定量的成份之外，通过重复实施例1的操作制备包含约32.0％片剂重量(除包衣部分外)的量的氯沙坦的组合片剂。
下文中，在表1中示出实施例1-7以及比较例1和2的制剂的性质。
表1
试验例1：氨氯地平的溶出试验
在下列条件下分别对在实施例1中获得的包含5mg氨氯地平和50mg氯沙坦的组合片剂、在比较例1中获得的包含氯沙坦和氨氯地平混合物的直接压制片剂以及作为氨氯地平樟脑磺酸盐制剂的Amodipin(商标)进行药物溶出试验。
-试验条件-
流出液：500ml 0.01 N HCl(pH 2.0)
溶出试验系统：USP桨法，75rpm
温度：37℃
-分析条件-
柱子：填充了用于5μm液相色谱法的十八烷基硅烷化的硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)
流动相：甲醇和0.03M磷酸二氢钾的混合物(600∶400，v/v)
检测器：紫外分光光度计(350nm)
流速：1.5ml/min
进样体积：20μl
-溶出速率标准-
第30分钟时大于80％
-结果-
如图1所示，根据实施例1通过使用分开的氨氯地平和氯沙坦颗粒制备的组合片剂表现出的氨氯地平溶出速率是比较例1中获得的直接压制片剂的两倍或更多倍高。而且，比较例1制备的片剂的溶出速率不满足所要求的标准，而实施例1的片剂的溶出速率满足该标准。
试验例2：实施例1-4的制剂的氨氯地平溶出试验
在与试验例1相同的试验和分析条件下分别对实施例1-4的组合片剂进行药物溶出试验。
-结果-
由图3可以看出，实施例2-4获得的组合片剂表现出高且稳定的氨氯地平溶出速率，与实施例1的片剂在0.01N HCl(pH 2.0)下的氨氯地平溶出速率相似。从该结果验证了组合片剂表现出高且稳定的氨氯地平溶出速率，与赋形剂的种类、氨氯地平或氯沙坦颗粒部分的量无关，只要组合片剂中氯沙坦的重量百分数不超过合适的水平。
试验例3：实施例1、3和7以及比较例1和2的制剂的氨氯地平溶出试验
在与试验例1相同的试验和分析条件下分别对实施例1、3和7以及比较例1和2制备的片剂进行药物溶出试验。
-试验条件-
流出液：900ml人工胃液(pH 1.2)或0.01N HCl(pH 2.0)
溶出试验系统：USP桨法，50rpm
温度：37℃
-结果-
上述溶出试验系统(USP桨法，50rpm)最常用于评价口服制剂的药物溶出速率，并且所使用的流出液(人工胃液(pH 1.2)或0.01N HCl(pH2.0))具有与胃肠道相似的pH。
如图3所示，在实施例1、3和7中获得的组合片剂表现出比在比较例1和2中获得的片剂更高的氨氯地平溶出速率。该结果表明在低pH(pH1.2和pH2)下，包含分开的氯沙坦和氨氯地平颗粒并且包含25重量％或更少的量的氯沙坦的制剂在第30分钟时的溶出速率为80％或更多，满足了所述标准。
试验例4：实施例4-6以及比较例2的制剂的氨氯地平溶出试验
在与试验例1相同的试验和分析条件下分别对实施例4-6以及比较例2获得的组合片剂进行药物溶出试验。
-结果-
如图4所示，实施例4-6获得的组合片剂在第30分钟时的溶出速率是80％或更多，与试验例3的结果相同。
试验例5：实施例1、3和7以及比较例1和2的制剂的氯沙坦溶出试验
在下列条件下分别对实施例1、3和7、比较例1和2获得的片剂以及Cozzar(商标)进行药物溶出试验。
-试验条件-
流出液：900ml人工胃液(pH 1.2)或0.01N HCl(pH 2.0)
溶出试验系统：USP桨法，50rpm
温度：37℃
-分析条件-
柱子：填充了用于5μm液相色谱法的十八烷基硅烷化的硅胶的不锈钢柱(内径：4.6mm，长度：15cm)
流动相：
流动相A-磷酸盐缓冲液∶乙腈(850∶150，v/v)
流动相B-乙腈
浓度梯度系统
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
检测器：紫外分光光度计(250nm)
流速：1.5ml/min
进样体积：10μl
-结果-
上述溶出试验系统(USP桨法，50rpm)最常用于评价口服制剂的药物溶出速率，并且所使用的流出液(人工胃液(pH 1.2)或0.01N HCl(pH2.0))具有与胃肠道相似的pH。
如图5所示，在实施例1、3和7中获得的组合片剂表现出比在比较例1和2中获得的片剂以及单一氯沙坦制剂Cozaar(商标)更高的氯沙坦溶出速率。
试验例6：氨氯地平稳定性试验
在以下条件下对在实施例1中获得的使用分开的氨氯地平和氯沙坦的颗粒制备的组合片剂以及在比较例1中获得的直接压制片剂进行稳定性试验。
温育条件：HDPE瓶在40℃/75％相对湿度下
温育时间：0、1、2、4和6个月
试验对象：氨氯地平
分析条件：实施例1的分析条件。
结果显示于表2。
表2
制剂 0 1个月 2个月 4个月 6个月
实施例1 100.0％ 99.9％ 99.6％ 99.8％ 99.5％
比较例1 100.2％ 97.8％ 94.9％ 90.3％ 85.7％
如图2所示，在实施例1中获得的组合片剂表现出比在比较例1中获得的直接压制片剂更高的氨氯地平稳定性。
尽管参考上述具体实施方案描述了本发明，但是应理解，本领域技术人员可对本发明进行各种修改和变化，这些修改和变化也落入由所附的权利要求所定义的本发明范围内。

Claims (7)

1.用于预防或治疗心血管疾病的固体药物组合物，其包含氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐，
其中氨氯地平或其药学可接受的盐和氯沙坦或其药学可接受的盐均为相互分开的颗粒形式，
所述组合物包含以所述组合物的总重计，3-25重量％的量的氯沙坦或其药学可接受的盐，
所述组合物包含颗粒形式的氯沙坦或其药学可接受的盐，其中通过75μm筛的细粒的百分数低于50％，并且
在1.0-2.0的pH下，在30分钟内氨氯地平的溶出速率是80％或更大。
2.权利要求1的组合物，其包含以所述组合物的总重计，5-22.3重量％的量的氯沙坦或其药学可接受的盐。
3.权利要求1的组合物，其包含颗粒形式的氯沙坦或其药学可接受的盐，其中通过75μm筛的细粒的百分数低于25％。
4.权利要求3的组合物，其包含颗粒形式的氯沙坦或其药学可接受的盐，其中通过75μm筛的细粒的百分数低于10％。
5.权利要求1的组合物，其中所述氨氯地平的药学可接受的盐是氨氯地平樟脑磺酸盐。
6.权利要求1的组合物，其中所述心血管疾病选自心绞痛、高血压、动脉血管痉挛、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。
7.制备权利要求1的固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将氯沙坦或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂的混合物制粒并且干燥以获得氯沙坦颗粒；
b)将氨氯地平或其药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂的混合物制粒并且干燥以获得氨氯地平颗粒；以及
c)将步骤a)中获得的氯沙坦颗粒与步骤b)中获得的氨氯地平颗粒混合。
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