CN101269043A

CN101269043A - 盐酸尼卡地平缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101269043A
Application number: CNA2008101118452A
Authority: CN
Inventors: 彭晓云; 曲韵智; 任鲁华
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明公开了一种用于治疗原发性高血压，脑血管疾病如脑动脉硬化症、脑血栓形成及脑溢血后遗症，冠心病及各种类型心绞痛的药物制剂，特别涉及以盐酸尼卡地平为原料制备而成的一种口服缓释制剂。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸尼卡地平缓释滴丸。本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。

Description

盐酸尼卡地平缓释滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗原发性高血压，脑血管疾病如脑动脉硬化症、脑血栓形成及脑溢血后遗症，冠心病及各种类型心绞痛的药物制剂，特别涉及以盐酸尼卡地平为原料制备而成的一种口服缓释药物制剂。

背景技术

本品为钙通道阻滞剂(慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，可抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度。本品具有高度的血管选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用。2.动物实验中本品扩张冠状血管平滑肌。本品可增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐受量，减少心绞痛发作频率。3.本品降低人体外周血管阻力，使血压下降，可降低轻、中度高血压患者的收缩压与舒张压，但是不改变血压的昼夜节律变化。此作用在高血压患者大于正常血压者，降压时有反射性心率加快和心肌收缩性增强。4.本品增加心脏射血分数及心排血量，左室舒张末压改变不多。5.可短暂增加尿钠排泄。6.本品阻滞慢钙通道而不影响快钠通道。麻醉狗实验表明本品扩张冠状动脉并增加局部心肌血流量，但不影响房室传导。致癌、致突变和生殖毒性大鼠分别每日给尼卡地平5、15或45mg/kg，两年后的结果表明，甲状腺增生和瘤形成(滤泡状腺瘤/肿瘤)随剂量的增加而增加。对大鼠的研究显示这些结果与尼卡地平诱导的血浆甲状腺素(T4)水平降低有关，伴随血浆促甲状腺素(TSH)水平的升高。TSH的缓慢增加可引起甲状腺高度兴奋。饮食缺碘的大鼠给尼卡地平一个月，出现甲状腺增生，可通过补充T4防止该现象。小鼠每日给尼卡地平100mg/kg，18个月后未发现任何组织的瘤形成和甲状腺改变。狗每日给尼卡地平25mg/kg，1年后未见甲状腺病理改变；未发现尼卡地平影响人的甲状腺功能(血浆T4和TSH)。在对微生物指示菌进行的生殖毒性试验、小鼠和仓鼠的微核试验或仓鼠的姐妹染色单体交换试验中均未发现尼卡地平有致突变作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未见生殖能力损伤。用于治疗原发性高血压，脑血管疾病如脑动脉硬化症、脑血栓形成及脑溢血后遗症，冠心病及各种类型心绞痛。

目前，上市的盐酸尼卡地平仅有片剂和胶囊剂，而片剂及胶囊剂等口服制剂存在着吸收缓慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特殊病症时的减量服用等缺点。并无任何缓释制剂见诸报道。

固体分散体(solid dispersion，SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度。SD可进一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即难溶性载体制得的SD，能延缓或控制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同时为制备缓释制剂开辟了一条新途径(唐春发.水飞蓟素缓释滴丸的研制及其体外释放特性.中国药师2005年第8卷第4期第273页)。

利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔融法等技术制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过程和成本角度考虑，缓释滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较：滴丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液体的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。

以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的盐酸尼卡地平缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使盐酸尼卡地平本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸尼卡地平缓释滴丸制剂。本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸。

【主要成分】

原料药：，盐酸尼卡地平，

别名：硝苯苄胺啶，佩尔地平

英文名Nicardipine Hydrochloride

通用名：盐酸尼卡地平

化学名：2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羟酸，3-[β-(N-苄基-N-甲氨基)]乙酯-5-甲酯基酸盐

分子式：C₂₆H₂₉N₃O₆·HCL

分子量：515.99

【制备方法】

1.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸由10-40％盐酸尼卡地平和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。

2.上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。

4.上述组分中，所述的稳定剂由维生素E组成。

5.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。

8.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～10℃。

有益效果

本品为钙通道阻滞剂(慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，可抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度。本品具有高度的血管选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用。2.动物实验中本品扩张冠状血管平滑肌。本品可增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐受量，减少心绞痛发作频率。3.本品降低人体外周血管阻力，使血压下降，可降低轻、中度高血压患者的收缩压与舒张压，但是不改变血压的昼夜节律变化。此作用在高血压患者大于正常血压者，降压时有反射性心率加快和心肌收缩性增强。4.本品增加心脏射血分数及心排血量，左室舒张末压改变不多。5.可短暂增加尿钠排泄。6.本品阻滞慢钙通道而不影响快钠通道。麻醉狗实验表明本品扩张冠状动脉并增加局部心肌血流量，但不影响房室传导。致癌、致突变和生殖毒性大鼠分别每日给尼卡地平5、15或45mg/kg，两年后的结果表明，甲状腺增生和瘤形成(滤泡状腺瘤/肿瘤)随剂量的增加而增加。对大鼠的研究显示这些结果与尼卡地平诱导的血浆甲状腺素(T4)水平降低有关，伴随血浆促甲状腺素(TSH)水平的升高。TSH的缓慢增加可引起甲状腺高度兴奋。饮食缺碘的大鼠给尼卡地平一个月，出现甲状腺增生，可通过补充T4防止该现象。小鼠每日给尼卡地平100mg/kg，18个月后未发现任何组织的瘤形成和甲状腺改变。狗每日给尼卡地平25mg/kg，1年后未见甲状腺病理改变；未发现尼卡地平影响人的甲状腺功能(血浆T4和TSH)。在对微生物指示菌进行的生殖毒性试验、小鼠和仓鼠的微核试验或仓鼠的姐妹染色单体交换试验中均未发现尼卡地平有致突变作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未见生殖能力损伤。用于治疗原发性高血压，脑血管疾病如脑动脉硬化症、脑血栓形成及脑溢血后遗症，冠心病及各种类型心绞痛。然而，目前国内外还尚无盐酸尼卡地平的缓释制剂问世。

以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的盐酸尼卡地平缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使盐酸尼卡地平本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多、色泽变化，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸尼卡地平缓释滴丸制剂。本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了维生素E，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

具体实施方法

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 10％，PEG10000 10％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯17％，稳定剂维生素E 2％，原料盐酸尼卡地平10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为-4℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为33～59％，6小时累积释放百分率为62～87％，10小时累积释放百分率为71～96％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 10％，PEG6000 20％，PEG10000 30％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯8.5％，稳定剂维生素E 0.5％，原料盐酸尼卡地平20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为50％～69％，6小时累积释放百分率为71～92％，10小时累积释放百分率为82～96％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG6000 10％，PEG1000020％，硬脂酸10％，羟丙甲基纤维素7％，稳定剂维生素E 3％，原料盐酸尼卡地平40％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为36％～57％，6小时累积释放百分率为63～85％，10小时累积释放百分率为75～98％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG6000 15％，PEG1000030％，单硬脂酸甘油酯2％，羟丙甲基纤维素8％，稳定剂维生素E 5％，原料盐酸尼卡地平30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～58％，6h累积释放百分率为63～87％，10h累积释放百分率为74～97％，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 10％，PEG600030％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯3％，羟丙甲基纤维素10％，稳定剂维生素E 2％，原料盐酸尼卡地平30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为4℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～62％，6h累积释放百分率为66～89％，10h累积释放百分率为77～97％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 20％，PEG600020％，PEG10000 20％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯7％，稳定剂维生素E 2％，原料盐酸尼卡地平10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸尼卡地平，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～64％，6h累积释放百分率为71～91％，10h累积释放百分率为83～97％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

Claims

1.一种用于治疗原发性高血压，脑血管疾病如脑动脉硬化症、脑血栓形成及脑溢血后遗症，冠心病及各种类型心绞痛的盐酸尼卡地平缓释滴丸，按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸由盐酸尼卡地平和基质组成；组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的盐酸尼卡地平缓释滴丸由10～40％盐酸尼卡地平和60～90％的基质和0.5～5％稳定剂组成，基质包括40～80％亲水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。

2.如权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.如权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。

4.如权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释滴丸，其特征在于，所述的稳定剂由维生素E组成。

5.如权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释滴丸，其特征在于制备方法如下：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的盐酸帕罗西汀，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.如权利要求5所述盐酸尼卡地平缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.如权利要求5所述盐酸尼卡地平缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。

8.如权利要求5所述盐酸尼卡地平滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～10℃。