CN107260735A - 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物 - Google Patents

生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物。本发明首先提供了一种提高二氢吡啶类药物生物利用度的方法，该方法包括：将有效量的二氢吡啶类药物与抗氧化剂或金属离子络合剂联合使用；本发明还进一步提供了一种生物利用度提高的以二氢吡啶类药物为活性成分的药物组合物，其中包含抗氧化剂。所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂。

Description

生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
技术领域
本发明涉及二氢吡啶类药物组合物，尤其涉及生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物，属于二氢吡啶类药物制剂领域。
背景技术
二氢吡啶类药物包括非洛地平、硝苯地平、拉西地平、氨氯地平或乐卡地平是已知在高血压和冠心病的治疗中以及在其它应用中非常有效果的化合物。但是二氢吡啶类药物水溶性较低(溶解性差)，导致活性成分的生物利用度较低，不仅在医学领域的药物制剂上存在一定的困难，而且由于二氢吡啶类药物生物利用度低，导致其在临床应用上疗效不够理想，有待解决。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种提高二氢吡啶类药物生物利用度的方法；
本发明的目的之二是提供一种生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明首先发现具有氧化性的金属离子(如Fe3+)在酸性条件下、可将二氢吡啶类药物氧化；根据文献报道，在多数食物中多含有Fe3+，譬如，豆腐皮中Fe3+占总铁40％以上、紫菜中Fe3+占总铁60％以上，其中100g紫菜含30mg以上Fe3+；因此，病人在食用含有Fe3+食物后，服用小二氢吡啶类药物，食物中的Fe3+在酸性条件下(胃酸)可迅速将二氢吡啶类药物氧化，不仅失去药物原先应发挥的疗效，还可导致不良反应。
本发明进一步通过动物实验发现，灌服了维生素C的Beagle犬再灌服非洛地平片，用LC-MS/MS检测在不同的时间点采集血样中药物浓度；检测结果发现，相比没有灌服维生素C的正常组，在灌服非洛地平前增加维生素C能够有效的提高非洛地平的生物利用度；灌服了紫菜的Beagle犬再灌服非洛地平片，非洛地平的生物利用度明显下将。
由此，本发明首先提供了一种提高二氢吡啶类药物生物利用度的方法，该方法包括：将有效量的二氢吡啶类药物与抗氧化剂或金属离子络合剂联合使用；其中，所述的联合使用，可以是将二氢吡啶类药物与抗氧化剂或金属离子络合剂同时使用，也可是先使用抗氧化剂或金属离子络合剂，再使用二氢吡啶类药物。
其中，所述的二氢吡啶类药物包括但不限于非洛地平、硝苯地平、拉西地平、氨氯地平或乐卡地平中的任何一种；优先为非洛地平。
所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂等。例如，可以是抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯等衍生物、谷胱甘肽、维生素E、茶多酚、花青素、β-胡萝卜素、番茄红素、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、生育酚、枸橼酸、EDTA、还原糖葡萄糖或乳糖等。
本发明还进一步提供了一种生物利用度提高的以二氢吡啶类药物为活性成分的药物组合物，其中包含了抗氧化剂。
所述的二氢吡啶类药物包括但不限于非洛地平、硝苯地平、拉西地平、氨氯地平或乐卡地平中的任何一种；优先为非洛地平。
所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂等。例如，可以是抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯等衍生物、谷胱甘肽、维生素E、茶多酚、花青素、β-胡萝卜素、番茄红素、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、生育酚、枸橼酸、EDTA、还原糖葡萄糖或乳糖等。
所述药物组合物可以包括药学上可接受的盐或酯。
所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体或稀释剂。适宜在药物组合物中使用的载体、稀释剂和赋形剂是本领域所公知的。
所述药物组合物还可以进一步包括一种或多种试剂，所述试剂选自抗菌剂、张力调节剂或助乳化剂
所述助乳化剂可以选自：丙三醇(或甘油)、泊洛沙姆(poloxamers)、CremophorTM、泊洛沙胺(poloxamine)、硬脂酸聚氧乙烯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、琥珀酸生育酚PEG、胆酸、去氧胆酸、油酸或其药学上可接受的盐。
可以将本发明的药物组合物制成适宜的药物制剂，例如用于口服、舌下、鼻内、眼内、直肠、透皮、粘膜、局部或胃肠外给药的制剂。胃肠外给药可以包括皮内、皮下、肌内、静脉、腹腔、动脉内、髓内、心脏内、关节内(关节)、滑膜内(关节液区域)、颅内、脊柱内和鞘内(脊髓液)。任何适于胃肠外注射或输注药物制剂的装置均可以用于此类给药。例如，可以将药物组合物置于无菌预充式注射器中。
在一些其它实施方式中，根据本发明提供了所述药物的制备方法。所述制备方法可以包括将二氢吡啶化合物和药学上可接受的载体或稀释剂混合。所述制备方法还可以包括将二氢吡啶化合物与脂质、乳化剂和水混合。
优选地，所述二氢吡啶化合物是非洛地平或其药学上可接受的盐或酯。所述方法可以进一步包括加入一种或多种选自由抗菌剂、张力调节剂、抗氧化剂和助乳化剂组成的组的试剂；调节混合物的pH至约6.0-8.8，或将所述药物置于无菌预充式注射器中。
对于口服来说，通过结合活性化合物和本领域熟知的药用载体或赋型剂就可以很容易的制备相应的口服药物制剂，例如，可以制备成片剂、散剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、混悬剂等；
适当的载体或赋型剂可以是粘合剂、润湿剂、填充剂、稀释剂、崩解剂或助流剂等；还可以包括香料、去水剂、着色剂、甜味剂、包衣剂、防腐剂等。
例如，所述的稀释剂可以是碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨糖醇等；
所述的粘合剂可以是羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素或羧丙基甲基纤维素等；
所述的崩解剂可以是羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸等。
所述润湿剂可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠、淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉等)、滑石等；
所述助流剂可以是硅酸钙、淀粉、粉末状纤维素等。
附图说明
图1为LC-MS/MS测定不同时间点的各组犬血浆中平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实验例1
选择健康Beagle犬12条，随机分成三组，每组4只，分别为饲喂正常组、紫菜(含Fe3+离子)组和维生素C组。试验期间，Beagle犬禁食过夜不断水(喂去离子水)至少12h，采集静脉血，分离血浆，作为0h的血药浓度样品。然后开始按照实验分组喂食，正常组犬不喂食物、紫菜组犬灌服100ml紫菜汤，维生素C组犬灌服维生素C片0.1g(1片，0.1g/片)。30min后，每条犬分别灌服非洛地平片5mg(2片，2.5mg/片)。给药后，分别在15min，0.5h，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，4h，5h，6h，8h，10h，12h，24h，48h采集血样，置于含EDTA抗凝管中，3000r/min离心10min，取血浆，-20℃保存待测。用LC-MS/MS测其血浆中药物浓度。
检测结果见表1和图1。
表1 LC-MS/MS测定不同时间点的各组犬血浆中药物浓度
注：ND表示未测到或者低于定量下限而无法定量
根据表1和图1的检测结果可见，在使用非洛地平时联合使用维生素C能够有效提高非洛地平的生物利用度。

Claims (10)

1.一种提高二氢吡啶类药物生物利用度的方法，该方法包括：将有效量的二氢吡啶类药物与抗氧化剂联合使用。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的联合使用是将二氢吡啶类药物与抗氧化剂同时使用，或者是先使用抗氧化剂，再使用二氢吡啶类药物。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的二氢吡啶类药物包括但不限于非洛地平、硝苯地平、拉西地平、氨氯地平或乐卡地平中的任何一种。
4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂中的任何一种。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽、维生素E、茶多酚、花青素、β-胡萝卜素、番茄红素、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、叔丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、枸橼酸、EDTA、还原糖葡萄糖或乳糖中的任何一种或一种以上按照任意比例组成的混合物。
6.一种生物利用度提高的以二氢吡啶类药物为活性成分的药物组合物，其特征在于，含有抗氧化剂。
7.按照权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的二氢吡啶类药物包括但不限于非洛地平、硝苯地平、拉西地平、氨氯地平或乐卡地平中的任何一种。
8.按照权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗氧化剂包括但不限于自由基吸收剂、金属离子螯合剂、氧清除剂、过氧化物分解剂或酶抗氧化剂中的任何一种。
9.按照权利要求6或8所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、异抗坏血酸、异抗坏血酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽、维生素E、茶多酚、花青素、β-胡萝卜素、番茄红素、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸抗坏血酸棕榈酸钠、叔丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚、枸橼酸、EDTA、还原糖葡萄糖或乳糖中的任何一种或一种以上按照任意比例组成的混合物。
10.按照权利要求6-8任何一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的盐或酯；所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载体或赋型剂。
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