JP5466716B2 - アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物 - Google Patents

アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP5466716B2
JP5466716B2 JP2011547763A JP2011547763A JP5466716B2 JP 5466716 B2 JP5466716 B2 JP 5466716B2 JP 2011547763 A JP2011547763 A JP 2011547763A JP 2011547763 A JP2011547763 A JP 2011547763A JP 5466716 B2 JP5466716 B2 JP 5466716B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amlodipine
losartan
disintegrant
tablet
starch glycolate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011547763A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012515770A (ja
Inventor
ジョンス ウ
ジェヒョン パク
ヨンイル キム
キョンス キム
ホテク イム
ジヒョン イム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hanmi Science Co Ltd
Hanmi Holdings Co Ltd
Original Assignee
Hanmi Science Co Ltd
Hanmi Holdings Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42306870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5466716(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hanmi Science Co Ltd, Hanmi Holdings Co Ltd filed Critical Hanmi Science Co Ltd
Publication of JP2012515770A publication Critical patent/JP2012515770A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5466716B2 publication Critical patent/JP5466716B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、低いｐＨ条件下でも、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）とロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）の、高くて安定した溶出率を維持することのできる、アムロジピン及びロサルタンを含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物に関するものである。
脳卒中、心不全、心筋梗塞などの冠状動脈疾患及び心血管疾患のような合併症の危険を減らす高血圧の治療において、単に血圧水準自体を低下させることよりも血圧を一定基準上の正常範囲内に維持することがより重要である。それ故に、高血圧治療剤は、高血圧の長期に亘って効果的でなければならない。さらに、異なる薬理学的活性を持つ二つ以上の薬物の組み合わせを用いる先進治療法は、予防または治療効果を向上させることができ、単一薬物の長期服用により生じる副作用を減少させることができる。
主な高血圧治療薬物として、利尿剤、交感神経抑制剤及び血管拡張剤が挙げられる。血管拡張剤は最も広範囲で処方される高血圧治療薬として薬理学的作用に応じてＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素、ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤及びカルシウムチャンネル遮断剤を含む複数の群に分かれる。
アムロジピンは、−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチル５−メチルの一般名である。アムロジピンベシル酸塩は、現在、ノルバスク（Ｎｏｒｖａｓｃ）という商品名で販売されている。アムロジピンは、長期的に作用するカルシウムチャンネル遮断剤であって、狭心症、高血圧及びうっ血性心臓麻痺のような心血管疾患の治療に有用である。
ロサルタンは、２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールの一般名であり、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３等に記載されている。ロサルタンカリウムは、現在、コザール（Ｃｏｚａａｒ）という商品名で販売されている。ロサルタンは、主に、アンジオテンシンＩＩとその受容体との相互作用を遮断して、高血圧、心不全、虚血性末梢循環障害、心筋虚血(狭心症)、糖尿病性神経障害及び緑内障を治療し、かつ、心筋梗塞後心不全の進行を予防することに用いられる。
本発明者らは異なる薬理学的活性を有するアムロジピン及びロサルタンの複合製剤が高血圧の治療に有効であることを見出し、このような複合製剤に対する研究に集中した。
しかし、アムロジピン及びロサルタンの両薬物を単純混合して複合製剤を製造する場合、ロサルタンのゲル化（ｇｅｌａｔｉｏｎ）という不都合が生じる。ロサルタンは、精製水に溶解しやすく比較的高いｐＨ（例えば、ｐＨ６．８）において容易に溶出するが、低いｐＨ（例えば、ｐＨ２．０又は、ｐＨ１．２）では、ゲル化によって溶出が非常に遅い。市販されているロサルタン製剤のコザール（Ｃｏｚａａｒ；商品名）が用いられる場合、ｐＨ１．２〜ｐＨ２．０の範囲において初期３０分間で溶出されたロサルタンの量は、３０％に至らない。また、このようなアムロジピン及びロサルタンの複合製剤において、アムロジピンはロサルタンのゲル中に閉じ込められる可能性もある。
一般に、経口投与された製剤は、低いｐＨを持っている胃にて崩壊および溶出するため、製剤中の活性成分が低いｐＨにて低い溶出率を持つ場合、活性成分の生体利用率は深刻に低下し得る。
また、正常成人の胃内ｐＨが１．０乃至３．５の範囲において大きく変動し、食後ロサルタンのＣｍａｘ が約１０％程減少するということから考えてみると、このような胃内ｐＨの変動に対して比較的一定の溶出率が維持できるアムロジピン−ロサルタン製剤に対する開発が必要である。
米国特許第５，６０８，０７５号 米国特許第５，１３８，０６９号 米国特許第５，１５３，１９７号
従って、本発明の目的は、低いｐＨ条件下でもアムロジピン及びロサルタンの高く安定した溶出率を示す等、ｐＨの変化による活性成分の溶出率変化を最小限に示すアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物を提供することである。
前記目的を達成するために本発明は、活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用の固形薬剤学的組成物を提供する。
本発明によるアムロジピン及びロサルタンの複合剤組成物は、ｐＨの変化による溶解性の変化が小さいので、低いｐＨにおいても高い溶出率を示すメリットを持つ。
図１は、実施例３、４及び比較例１、５で製造された錠剤、及びコザール（商品名）錠に対して測定された人工胃液（ｐＨ１．２）中のロサルタン溶出率を示すグラフである。 図２は、実施例３、４及び比較例１、５で製造された錠剤、及びコザール（商品名）錠に対して測定された０．０１ＮＨＣｌ液（ｐＨ ２．０）中のロサルタン溶出率を示すグラフである。
本発明の前記の目的及び特徴は、添付の図面を参照しながら以下の詳細な説明で明らかになる。
本発明による固形薬剤学的組成物は、アムロジピンおよびロサルタン活性成分、並びに、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンの中から選ばれる２種以上の特定崩壊剤を含むことによって、錠剤の成型化の際十分な構造強度を示しながらも広範囲のｐHにおいて高いアムロジピン及びロサルタンの溶出率を示す。
本発明に用いられるロサルタンは、薬剤学的に許容される多様な形態の塩であってもよい。一実施形態において、ロサルタンの薬剤学的に許容可能な塩はロサルタンカリウムである。
一実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、単位剤形(固体投与形態)を基準に約１０ｍｇ乃至約５００ｍｇ範囲の量で用いられる。別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約２５ｍｇ乃至約２５０ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約５０ｍｇ乃至約２００ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、ロサルタンカリウムは通常、約５０ｍｇ乃至約１００ｍｇ範囲の量で用いられる。
本発明に用いられるアムロジピンは、薬剤学的に許容される多様な形態の塩であってもよい。アムロジピンの薬剤学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ベシル酸塩及びカンシル酸塩が挙げられるが、これらに制限されるものではない。一実施形態において、アムロジピンの薬剤学的に許容可能な塩は、アムロジピンベシル酸塩またはアムロジピンカンシル酸塩である。また、本発明に用いられるアムロジピンはアムロジピンラセミ体、またはＳ-アムロジピンであってもよい。
一実施形態において、アムロジピンは通常、単位剤形(固体投与形態)を基準に約１．２５ｍｇ乃至約２０ｍｇ範囲の量で用いられる。別の実施形態において、アムロジピンは通常、約１．８７５ｍｇ乃至約１５ｍｇ範囲の量で用いられる。また別の実施形態において、アムロジピンは通常、約２．５ｍｇ乃至約１０ｍｇ範囲の量で用いられる。また、別の実施形態において、アムロジピンは通常、約５ｍｇ乃至約１０ｍｇ範囲の量で用いられる。上記記載のアムロジピンの量は、当該固体投与形態に存在する遊離アムロジピンの量のことを指す。
本発明の組成物は、目的とするアムロジピン−ロサルタンの複合固体投与成型に適する、薬剤学的に許容可能な賦形剤を含んでいるが、中でも特に、特徴的に特定賦形剤を含む。これに関して、本発明者らは、用いられる崩壊剤の種類及び数によって、特に低いｐＨにおいてアムロジピンとロサルタンの溶出率が大きく異なってくることを見出した。よって、本発明は最適の溶出率を示すことのできる崩壊剤の特定種類と数を有する固形薬剤学的組成物を提供する。
消化液の中で、固形組成物の崩壊を促して組成物に含入された活性成分の溶出率を向上させる機能を果たす物質のことを「崩壊剤」と称する。ただ、崩壊剤を過剰に用いると、製造、包装、輸送又は保管する工程の間、製剤が、その固形製剤の形状を維持できるほどの高い強度を示すことができなくなる。つまり、望まない構造的な変形を起こさずに固形製剤、特に錠剤の溶解性を向上させるために適切な種類の崩壊剤を適宜の量で用いることは極めて重要である。
一実施形態において、本発明に用いられる崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群において選ばれる2種以上の成分の混合物である。別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンの混合物である。また別の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムの混合物である。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約２．５重量％乃至約３０重量％の量で用いることができる。また別の実施形態において、崩壊剤は、組成物の総重量を基準に約５重量％乃至約１５重量％の量で用いることができる。
本発明者らは、前述の３つの成分中2種以上の成分の組み合わせが、アムロジピン−ロサルタン複合製剤の好ましい構造的強度と溶出の態様をもたらすことを見出した。さらに、前述のようなこれらの技術を通して本発明は、崩壊剤の総使用量の減少を達成することによって打錠能を向上させることができる。デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはクロスポビドンを単独で用いる場合には、過量に使用する場合でも、ロサルタンのゲル化に起因する溶出の遅延が効率的に抑制できず、不十分な圧縮力及び高い摩損度によって、経口投与剤形に成型化することがしばしば難しい。
薬剤学的に許容可能な賦形剤は、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、グリシン、でんぷん及びこれらの混合物のような希釈剤を含むことができる。一実施形態において、希釈剤は、組成物の総重量を基準に約１５重量％乃至約９０重量％範囲の量で用いことができる。また別の実施形態において、希釈剤は、組成物の総重量を基準に約３０重量％乃至約７０重量％範囲の量で用いことができる。
上記希釈剤の外にも、薬剤学的に許容可能な賦形剤は、安定化剤、結合剤及び滑沢剤を含むことができる。
一実施形態において、本発明に用いられる安定化剤は、抗酸化剤であってもよい。抗酸化剤の使用は、ブレンディング工程の間、他の薬剤学的に許容可能な賦形剤との望ましくない反応、及び熱または水分による経時的変形に対して活性成分の安定性を向上させることによって、アムロジピン−ロサルタン複合製剤の安定性を大幅に増加させる。
本発明に用いられる抗酸化剤の具体例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ピロ亜硫酸ナトリウム及びこれらの混合物が挙げられる。一実施形態において、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
本発明に用いられる結合剤の具体例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール(ポリエチレングリコール)、ハードシリカ、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体、リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明に用いられる滑沢剤の具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩、タルク、コロイドシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素添加された植物性オーイル、高融点ワックス、グリセリン脂肪酸エステル、グリセロールジベヘネート（GLYCEROL DIBEHENATE）及びこれらの混合物が挙げられる。
アムロジピン及びロサルタンを含む本発明の組成物は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞のような心血管疾患に対して優れた予防または治療効果を提供することができる。
本発明の組成物は、経口、口腔及び舌下を含む多様な経口投与の経路を介して錠剤、カプセルまたは多重粒子の形態で投与することができる。一実施形態において、本発明の組成物は、錠剤の形態に製剤され経口投与してもよい。本発明の組成物は、構成成分を混合後、一緒に打錠することによって、錠剤の形状に成型し易くすることができる。
一実施形態において、本発明の組成物から得られたこのような錠剤は、外部のコーティング層を持ってもよい。この場合、錠剤は適切な硬度を持つべきであって、すなわち、任意の外部コーティング層の形成前の測定時に５ｋｐ乃至３０ｋｐ範囲の平均硬度を持たなければならない。
このコーティング層は、フィルムコーティングが形成可能な通常の高分子化合物からなってもよい。このコーティングの含量は、投与の容易さ及び製造効率のため最小限に減少されるべきであって、製剤の総重量に対して約１重量%乃至１０重量%の範囲であってもよい。また、別の実施形態おいて、このコーティングの含量は、製剤の総重量に対して約３重量%乃至５重量%の範囲であってもよい。
以下、本発明を下記実施例に基づいて詳しく説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものだけてあって、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。
（実施例）
実施例１：複合錠剤の製造−（Ｉ）
−混合部−
ロサルタンカリウム １００．０ｍｇ
カンシル酸アムロジピン ７．８４ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）
微結晶セルロース ２５０．０ｍｇ
マンニトール ６３．１６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０ｍｇ
クロスポビドン １５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
−滑沢剤−
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
ロサルタンカリウム、カンシル酸アムロジピン、微結晶セルロース、マンニトール、
デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンおよびポリビニルピロリドンを、それぞれ♯２０メッシュを通過させてＶ型混合器で３０分間混合した。次いで、これにステアリン酸マグネシウム(滑沢剤)を適量添加し５分間混合して、得られた混合物をロータリ打錠器(セジョンパーマテク社、ＭＲＣ−４５)を用いて約２０ｋＮの圧縮力で打錠し、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇ複合錠剤を製造した。
このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、硬度測定器及び摩損度測定器（エルベカ（Ｅｒｗｅｋａ）社）を用いて(２５ｒｐｍ、１００回自由落下)測定すると、それぞれ１９．７ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例２：複合錠剤の製造−（ＩＩ）
１５ｍｇのクロスポビドンの代わりに、１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１８．５ｋｐ及び０．０％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例３：複合錠剤の製造−（ＩＩＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１５．３ｋｐ及び０．２％であり、これにって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例４：複合錠剤の製造−（ＩＶ）
１５ｍｇのクロスポビドンの代わりに２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いて、デンプングリコール酸ナトリウムを２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．５ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例５：複合錠剤の製造−（Ｖ）
１５ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いて、クロスポビドンを２５ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１７．１ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例６：複合錠剤の製造−（ＶＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ２５ｍｇの量で用いて、クロスカルメロースナトリウムを２５ｍｇの量で追加して用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１１．７ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例７：複合錠剤の製造−（ＶＩＩ）
デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンをそれぞれ４０ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１１．２ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
実施例８：複合錠剤の製造−（ＶＩＩＩ）
ロサルタンカリウムを５０ｍｇの量で用いたことを除いては、実施例１と同様の工程を行って、ロサルタン５０ｍｇ−アムロジピン５ｍｇの複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１６．９ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
比較例１： 複合錠剤の製造−（ＩＸ）
−混合部−
ロサルタンカリウム １００．０ｍｇ
カンシル酸アムロジピン ７．８４ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）
微結晶セルロース ２５０．０ｍｇ
マンニトール ６３．１６ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ４０．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５．０ｍｇ
−滑沢剤−
ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ
前記のような組成により、実施例１と同様の工程を行って、ロサルタン１００ｍｇ−アムロジピン５ｍｇの複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．３ｋｐ及び０．３％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
比較例２：複合錠剤の製造−（Ｘ）
デンプングリコール酸ナトリウムを８０ｍｇの量で用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ４．７ｋｐ及び１．２％であり、これによって錠剤の強度が不十分で、かつ、不良であることが分かる。
比較例３：複合錠剤の製造−（ＸＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１２．５ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
比較例４：複合錠剤の製造−（ＸＩＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、４０ｍｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１４．９ｋｐ及び０．２％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
比較例５：複合錠剤の製造−（ＸＩＩＩ）
４０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウムの代わりに、２５ｍｇのカルボキシメチルセルロースカルシウムと２５ｍｇのトウモロコシでんぷんの混合物を用いたことを除いては、比較例１と同様の工程を行って複合錠剤を製造した。このようにして得られた製剤の平均硬度と摩損度は、それぞれ１５．３ｋｐ及び０．１％であり、これによって錠剤の強度が良好であることが分かる。
以上実施例１乃至８及び比較例１乃至５から得られた製剤の組成及び物性(硬度と摩損度)を下記表１に示した。
Figure 0005466716
（ａ）ロサルタンカリウム
（ｂ）カンシル酸アムロジピン
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム
（ｄ）クロスポビドン
（ｅ）クロスカルメロースナトリウム
（ｆ）カルボキシメチルセルロースカルシウム
（ｇ）トウモロコシでんぷん
（ｈ）微結晶セルロース
（ｉ）マンニトール
（ｊ）ポリビニルピロリドン
（ｋ）ステアリン酸マグネシウム
試験例１：アムロジピン溶出試験
実施例１乃至８及び比較例１乃至５から得られたアムロジピン-ロサルタン複合製剤のそれぞれに対して、下記の条件で薬物溶出試験を行った。その結果を下記表２に示す。
−試験条件−
溶離液：人工胃液（ｐＨ １．２）９００ｍｌ
溶出試験システム：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
−分析条件−
カラム：５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：メタノールと０．０３Ｍリン酸二水素カリウムとの混合物（６００：４００、 ｖ/ｖ）
検出器：紫外分光光度計（３５０ｎｍ）
流速：１．５ ｍｌ／分
注入量：２０μl
Figure 0005466716
（１）３０分後のアムロジピン溶出率（％）
（２）６０分後のアムロジピン溶出率（％）
上記表２に示すように、実施例１から実施例８で得られた複合錠剤の、３０分後及び６０分後のアムロジピン溶出率はそれぞれ７５％以上及び９０％以上である一方、比較例１から比較例５で得られた錠剤の場合は遥かに低いアムロジピン溶出率を示した。特に、比較例２から得られた錠剤は４．７ｋＰの低い硬度を持っているにも拘らず、３０分時点で６０％にも及ばない低いアムロジピン溶出率を示した。
試験例２：ロサルタン溶出試験
実施例３及び４、並びに比較例１及び５から得られた複合錠剤及びコザール錠（商品名）１００ｍｇのそれぞれに対して、下記の条件下において薬物溶出試験を行った。その結果を図１及び図２に示す。
−試験条件−
溶離液：人工胃液（ｐＨ １．２）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２．０）９００ｍｌ
溶出試験システム：ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ
温度：３７℃
−分析条件−
カラム：５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルで充填されたステンレス鋼カラム（内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）
移動相：
移動相Ａ−リン酸緩衝液：アセトニトリル（８５０：１５０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ−アセトニトリル
濃度勾配（ｇｒａｄｉｅｎｔ）システム（表３）
Figure 0005466716
検出器：紫外分光光度計（２５０ｎｍ）
流速：１．５ｍｌ／分
注入量：１０μｌ
−結果−
上記溶出試験システム（ＵＳＰパドル法、５０ｒｐｍ）は、経口製剤用薬物の溶出率を測定するのに最も広く用いられており、また、用いられた溶離液（人工胃液（ｐＨ１．２）または０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２．０））は胃腸管のｐＨと類似するｐＨを持つ。
図１及び図２に示すように、実施例３及び実施例４で得られた複合錠剤は、比較例１及び比較例５で得られた錠剤、及びロサルタン単一製剤であるコザール錠(商品名)と比べて非常に高いロサルタン溶出率を示した。

Claims (6)

  1. 活性成分として、アムロジピンおよびロサルタン、並びにデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンからなる群から選ばれる２種以上の成分の混合物である崩壊剤を含む心血管疾患の予防または治療用固形薬剤学的組成物。
  2. 前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスポビドンとの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
  3. 前記崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとの混合物であることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
  4. 前記崩壊剤は、組成物の総重量を基準に２．５重量％乃至３０重量％の量で用いられることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
  5. 前記崩壊剤は、組成物の総重量を基準に５重量％乃至１５重量％の量で用いられることを特徴とする、請求項４記載の固形薬剤学的組成物。
  6. 上記心血管疾患は、狭心症、高血圧、動脈攣縮、心不整脈、心肥大、脳梗塞、うっ血性心不全及び心筋梗塞からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の固形薬剤学的組成物。
JP2011547763A 2009-01-23 2009-12-28 アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物 Expired - Fee Related JP5466716B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090005840 2009-01-23
KR10-2009-0005840 2009-01-23
KR1020090090540A KR101160151B1 (ko) 2009-01-23 2009-09-24 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물
KR10-2009-0090540 2009-09-24
PCT/KR2009/007829 WO2010085047A2 (en) 2009-01-23 2009-12-28 Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012515770A JP2012515770A (ja) 2012-07-12
JP5466716B2 true JP5466716B2 (ja) 2014-04-09

Family

ID=42306870

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011547742A Expired - Fee Related JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2009-02-13 アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
JP2011547746A Expired - Fee Related JP5660544B2 (ja) 2009-01-23 2009-06-05 安定性が向上したアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤的組成物
JP2011547763A Expired - Fee Related JP5466716B2 (ja) 2009-01-23 2009-12-28 アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011547742A Expired - Fee Related JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2009-02-13 アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
JP2011547746A Expired - Fee Related JP5660544B2 (ja) 2009-01-23 2009-06-05 安定性が向上したアムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤的組成物

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9161933B2 (ja)
EP (3) EP2413931B1 (ja)
JP (3) JP5658172B2 (ja)
KR (2) KR101232296B1 (ja)
CN (4) CN102292085B (ja)
AR (3) AR070897A1 (ja)
AU (3) AU2009338267B2 (ja)
BR (3) BRPI0924136B8 (ja)
CA (3) CA2749903C (ja)
CL (1) CL2011001781A1 (ja)
CO (3) CO6361914A2 (ja)
CR (3) CR20110448A (ja)
DO (3) DOP2011000231A (ja)
EA (3) EA020103B1 (ja)
EC (1) ECSP11011253A (ja)
ES (3) ES2580777T3 (ja)
HK (1) HK1163539A1 (ja)
HN (2) HN2011002022A (ja)
IL (3) IL214145A0 (ja)
JO (2) JO2981B1 (ja)
MA (3) MA33056B1 (ja)
MX (3) MX349221B (ja)
MY (3) MY173823A (ja)
NI (3) NI201100144A (ja)
NZ (3) NZ594738A (ja)
PE (4) PE20140978A1 (ja)
SA (1) SA110310070B1 (ja)
SG (3) SG173044A1 (ja)
TW (3) TWI404534B (ja)
UA (3) UA102721C2 (ja)
UY (2) UY32389A (ja)
WO (3) WO2010085014A1 (ja)
ZA (3) ZA201106160B (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法
JP6106359B2 (ja) * 2010-12-13 2017-03-29 第一三共ヘルスケア株式会社 ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
KR101907881B1 (ko) * 2011-12-30 2018-12-11 한미약품 주식회사 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형
CN102600146B (zh) * 2012-04-11 2014-10-08 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
KR101392364B1 (ko) * 2012-04-17 2014-05-07 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물
JP6160263B2 (ja) * 2012-06-07 2017-07-12 大正製薬株式会社 ロキソプロフェン含有医薬組成物
KR101506148B1 (ko) * 2013-09-24 2015-03-26 대봉엘에스 주식회사 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제
KR20150056443A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합제제
WO2015072700A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR102369607B1 (ko) * 2014-09-30 2022-03-03 한미약품 주식회사 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
CN104610130A (zh) * 2015-01-22 2015-05-13 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途
KR101914930B1 (ko) 2015-03-31 2018-11-05 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제
WO2017003186A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제
CN115887460A (zh) * 2017-05-27 2023-04-04 青岛海蓝医药有限公司 川芎嗪硝酮衍生物在预防和治疗糖尿病并发症疾病中的应用
CN107260735A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
CN107308158A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物
CN107308159A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高伊拉地平生物利用度药物组合物
JP7166754B2 (ja) 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN108542891A (zh) * 2018-06-07 2018-09-18 董贵雨 一种含有替格瑞洛的固体药物组合物
JP2020090471A (ja) * 2018-12-07 2020-06-11 ニプロ株式会社 アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
KR102233986B1 (ko) * 2019-06-25 2021-03-30 경남과학기술대학교 산학협력단 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20210074428A (ko) 2019-12-11 2021-06-22 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN115666564B (zh) 2020-06-09 2024-07-16 韩美药品株式会社 在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂
CN112274490B (zh) * 2020-11-19 2022-11-22 四川尚锐生物医药有限公司 一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0736021A4 (en) 1993-12-23 1997-04-02 Merck & Co Inc LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE
GT199800126A (es) * 1997-08-29 2000-01-29 Terapia de combinacion.
WO2001013900A2 (en) * 1999-08-24 2001-03-01 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
US20020068740A1 (en) * 1999-12-07 2002-06-06 Mylari Banavara L. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
WO2002002081A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
BR0213357A (pt) 2001-10-18 2004-10-26 Novartis Ag Compostos orgânicos
WO2003048135A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
BRPI0407038A (pt) 2003-01-27 2006-01-17 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Camsilato de amlodipina amorfo estável, processo para a preparação do mesmo e composição para administração oral deste
EP1648357A2 (en) * 2003-07-18 2006-04-26 Pneu Medex Inc. Fluid operated actuators and pneumatic unloading orthoses
ES2299861T3 (es) 2003-07-31 2008-06-01 Nicox S.A. Derivados nitroxi de losartan y de otros bloqueadores similares del receptor de angiotensina ii para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US20050187262A1 (en) 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
TWI388345B (zh) * 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
WO2007001065A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for the preparation of a wet granulated drug product
JP2009513622A (ja) * 2005-10-27 2009-04-02 ルピン・リミテッド ロサルタンの医薬製剤
KR20080066776A (ko) 2005-11-08 2008-07-16 노파르티스 아게 안지오텐신 ⅱ 수용체 봉쇄제, 칼슘 채널 봉쇄제 및 다른활성 약제의 조합물
BRPI0620020A2 (pt) * 2005-12-22 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical preparação sólida, e, partìcula revestida
KR100742432B1 (ko) * 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
KR100913791B1 (ko) 2006-07-21 2009-08-26 한미약품 주식회사 (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물
US20080051438A1 (en) 2006-08-11 2008-02-28 Shinobu Nagahama Preventive/Therapeutic Compositions Useful for Treating Cardiovascular Diseases
US20080241240A1 (en) 2006-08-24 2008-10-02 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008023958A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008023869A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) * 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
JP5658172B2 (ja) 2009-01-23 2015-01-21 ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009338267A1 (en) 2011-09-15
KR20100086921A (ko) 2010-08-02
EA019471B1 (ru) 2014-03-31
PE20140978A1 (es) 2014-08-16
MY150974A (en) 2014-03-31
EP2391365B1 (en) 2014-11-26
US20110245302A1 (en) 2011-10-06
JP5660544B2 (ja) 2015-01-28
US20110245301A1 (en) 2011-10-06
NZ594739A (en) 2013-11-29
KR101160151B1 (ko) 2012-06-27
HK1163539A1 (en) 2012-09-14
ECSP11011253A (es) 2011-09-30
NZ594738A (en) 2013-11-29
MX345956B (es) 2017-02-28
DOP2011000231A (es) 2011-10-15
HN2011002022A (es) 2014-02-03
SG173044A1 (en) 2011-08-29
UA102721C2 (uk) 2013-08-12
SG173046A1 (en) 2011-08-29
JP2012515768A (ja) 2012-07-12
MY151550A (en) 2014-06-13
US8673944B2 (en) 2014-03-18
CL2011001781A1 (es) 2012-03-23
CN102292084B (zh) 2014-01-29
EP2413931A1 (en) 2012-02-08
CR20110449A (es) 2011-11-10
US9161933B2 (en) 2015-10-20
WO2010085014A1 (en) 2010-07-29
MA33056B1 (fr) 2012-02-01
CA2749903A1 (en) 2010-07-29
BRPI0924137A2 (pt) 2019-09-24
CO6361915A2 (es) 2012-01-20
AU2009338267B2 (en) 2014-09-18
EP2413931A4 (en) 2012-08-08
WO2010085047A3 (en) 2010-11-04
MX349221B (es) 2017-07-19
UA102720C2 (ru) 2013-08-12
MX2011006061A (es) 2011-06-24
AU2009338251A1 (en) 2011-09-15
EP2391348A4 (en) 2012-07-25
EP2391365A4 (en) 2012-07-25
HN2011002020A (es) 2014-02-03
AR070897A1 (es) 2010-05-12
AU2009338280B2 (en) 2014-05-01
JP2012515770A (ja) 2012-07-12
MY173823A (en) 2020-02-24
ES2580777T3 (es) 2016-08-26
PE20100559A1 (es) 2010-09-12
TW201028151A (en) 2010-08-01
MX2011006008A (es) 2011-06-28
AR075027A1 (es) 2011-03-02
TW201031404A (en) 2010-09-01
WO2010085027A1 (en) 2010-07-29
CO6361914A2 (es) 2012-01-20
WO2010085047A2 (en) 2010-07-29
CN105998017A (zh) 2016-10-12
CA2749957C (en) 2016-07-26
IL214147A0 (en) 2011-08-31
ES2580777T8 (es) 2016-09-22
AU2009338267A2 (en) 2011-09-29
EP2391365A2 (en) 2011-12-07
BRPI0924136B8 (pt) 2021-05-25
IL214146A0 (en) 2011-08-31
AU2009338251B2 (en) 2014-03-13
KR20100086913A (ko) 2010-08-02
JP2012515767A (ja) 2012-07-12
ZA201106162B (en) 2012-10-31
SG173045A1 (en) 2011-08-29
EP2391348B1 (en) 2014-08-27
DOP2011000229A (es) 2011-10-15
AR075028A1 (es) 2011-03-02
MA33058B1 (fr) 2012-02-01
DOP2011000230A (es) 2011-10-15
PE20100739A1 (es) 2010-11-19
ES2505116T3 (es) 2014-10-09
JP5658172B2 (ja) 2015-01-21
EA201170958A1 (ru) 2012-01-30
EP2413931B1 (en) 2016-06-01
UY32388A (es) 2010-02-26
BRPI0924135A2 (pt) 2016-02-10
JO2981B1 (ar) 2016-09-05
CA2749955A1 (en) 2010-07-29
MA33057B1 (fr) 2012-02-01
NI201100145A (es) 2012-08-17
CR20110450A (es) 2011-11-10
EA201170959A1 (ru) 2011-12-30
ES2526606T3 (es) 2015-01-13
US20110251245A1 (en) 2011-10-13
EP2391348A1 (en) 2011-12-07
EA201170960A1 (ru) 2012-01-30
ZA201106161B (en) 2012-10-31
UA105203C2 (ru) 2014-04-25
UY32389A (es) 2010-02-26
CN102292084A (zh) 2011-12-21
AU2009338280A1 (en) 2011-09-15
MX2011006009A (es) 2011-06-28
BRPI0924136A8 (pt) 2017-10-03
CA2749957A1 (en) 2010-07-29
IL214145A0 (en) 2011-08-31
NI201100143A (es) 2012-08-17
SA110310070B1 (ar) 2014-09-02
EA020103B1 (ru) 2014-08-29
CO6361905A2 (es) 2012-01-20
TWI395583B (zh) 2013-05-11
NI201100144A (es) 2012-11-06
NZ594740A (en) 2013-11-29
CR20110448A (es) 2011-11-10
US8673945B2 (en) 2014-03-18
KR101232296B1 (ko) 2013-02-13
BRPI0924136A2 (pt) 2017-06-13
CN102292085B (zh) 2017-01-18
IL214147A (en) 2016-08-31
TWI404534B (zh) 2013-08-11
CN102292070A (zh) 2011-12-21
EA021763B1 (ru) 2015-08-31
JO3328B1 (ar) 2019-03-13
CN102292085A (zh) 2011-12-21
BRPI0924136B1 (pt) 2019-10-15
CA2749903C (en) 2016-09-06
ZA201106160B (en) 2012-10-31
MX345868B (es) 2017-02-21
CA2749955C (en) 2016-07-26
PE20120428A1 (es) 2012-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5466716B2 (ja) アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物
CA2654054C (en) Pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan
JP2016539934A (ja) タダラフィル及びアムロジピンを含む複合製剤
WO2013100630A1 (en) Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
KR101914930B1 (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR102369607B1 (ko) 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
KR20210074428A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121218

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131008

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20131212

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140114

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140124

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees