EA021763B1 - Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью - Google Patents

Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью Download PDF

Info

Publication number
EA021763B1
EA021763B1 EA201170959A EA201170959A EA021763B1 EA 021763 B1 EA021763 B1 EA 021763B1 EA 201170959 A EA201170959 A EA 201170959A EA 201170959 A EA201170959 A EA 201170959A EA 021763 B1 EA021763 B1 EA 021763B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amlodipine
losartan
composition
tablet
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
EA201170959A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170959A1 (ru
Inventor
Дзае Хиун Парк
Киеонг Соо Ким
Хо Таек Йим
Дзи Хиун Им
Original Assignee
Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42306870&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021763(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханми Сайенс Ко., Лтд. filed Critical Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Publication of EA201170959A1 publication Critical patent/EA201170959A1/ru
Publication of EA021763B1 publication Critical patent/EA021763B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики и лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и стабилизирующий агент, который улучшает стабильность при хранении, в результате снижения к минимуму взаимодействия между амлодипином и лозартаном.

Description

Настоящее изобретение касается твердой фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащей амлодипин и лозартан и имеющей улучшенную стабильность при хранении.
Предпосылки изобретения
При лечении гипертензии для снижения рисков осложнений, таких как коронарные заболевания сердца и сердечно-сосудистые заболевания, например удар, сердечная недостаточность и инфаркт миокарда, более важно поддерживать кровяное давление в нормальном диапазоне на постоянной основе, чем просто снижать сам уровень кровяного давления. Следовательно, требуется, чтобы агенты, снижающие кровяное давление, были эффективны при длительном лечении гипертензии. Кроме того, прогрессивная терапия с применением двух или более лекарственных средств, оказывающих различные фармакологические действия, делает возможным улучшение превентивных или терапевтических эффектов, снижая при этом побочные эффекты, появляющиеся вследствие длительного введения одного лекарственного средства.
Известные лекарства, снижающие кровяное давление, включают диуретики, симпатолитические агенты и сосудорасширяющие средства. Сосудорасширяющие средства являются наиболее широко назначаемыми лекарствами, снижающими кровяное давление, и подразделяются на несколько групп в соответствии с их фармакологическим действием, которые включают АСЕ (ангиотензин конвертирующий фермент)-ингибиторы, антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
Амлодипин - это название 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата. Амлодипинбезилат продается в настоящее время как Иоуакс (торговая марка). Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов длительного действия, который пригоден для лечения сердечно-сосудистых расстройств, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Лозартан - это название 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]1Н-имидазол-5-метанола, который раскрыт в патентах США № 5608075, 5138069 и 5153197. Лозартанкалий доступен коммерчески как Со/ааг (торговая марка). Лозартан блокирует взаимодействие ангиотензина II и его рецептора и применяется, главным образом, для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, ишемического периферийного нарушения кровообращения, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической невропатии и глаукомы, а также для предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.
Заявители настоящего изобретения обнаружили, что комбинированный препарат, который содержит амлодипин и лозартан, обладающие различными фармакологическими активностями, пригоден для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, и провели интенсивные исследования на таком комбинированном препарате. Однако разработка стабильного комбинированного препарата амлодипиналозартана, который можно получать воспроизводимо и легко, трудно осуществима, главным образом, из-за сложностей обработки двух лекарственных средств. Амлодипин обычно используют в препарате в виде аддитивной соли кислоты с фармацевтически приемлемой кислотой, которая более стабильна и демонстрирует большую растворимость в воде, чем форма свободного основания амлодипина.
Сообщается, что малат амлодипина, одна из таких аддитивных солей кислот амлодипина, имеет тенденцию постепенно разлагаться со временем после приготовления с образованием аспартата амлодипина формулы (I) или амлопиридина формулы (II), снижая эффективность содержащей его фармацевтической композиции (патент США № 6919087). Амлодипинбезилат, который доступен коммерчески и раскрыт в ЕР 244944 (соответствует патенту США № 4879303), недавно принят к общему применению, но также страдает от упоминаемых выше проблем, таких как разложение и плохая стабильность при хранении.
Заявители настоящего изобретения разработали соль амлодипинкамзилат, которая демонстрирует улучшенные свойства в смысле растворимости и стабильности по сравнению с амлодипинбезилатом, и соль камзилат продается в настоящее время как Атоб1рше (торговая марка). Однако обнаружено, что при приготовлении путем простого смешивания с лозартаном амлодипинкамзилат демонстрирует очень плохую стабильность при хранении, предположительно в результате нежелательных химических взаимодействий между амлодипином, лозартаном и наполнителями.
Хорошо известно, что при нагревании в кислотных условиях лозартанкалий также разлагается с образованием продуктов, обозначаемых как продукты разложения Е или Р (см. Ζ. Ζΐιαο с1 а1., 1. РЬагт. Βίοтеб. Апа1, 20: 129-136, 1999). Кроме того, в случае, когда лозартан готовят в виде комбинированного препарата простым смешиванием с аддитивной солью кислоты амлодипина, кислотный компонент соли амлодипина дестабилизирует лозартан.
Краткое содержание изобретения
Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение твердой фармацевтической композиции, содержащей амлодипин и лозартан, которая имеет улучшенную стабильность при хранении благодаря сведению к минимуму взаимодействия между двумя лекарственными средствами амлодипином и лозартаном.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечена твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и стабилизирующий агент.
Предпочтительно, если стабилизирующий агент может быть антиоксидантом.
Подробное описание изобретения
Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая разделенные гранулированные формы амлодипина и лозартана, а также стабилизирующий агент, имеет особенность снижать к минимуму взаимодействие между двумя лекарственными средствами, что ведет к заметному улучшению стабильности при хранении. Амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли амлодипина включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камзилат, но не ограничены этим. Среди этих солей предпочтительны безилат и камзилат амлодипина, и более предпочтительным является амлодипинкамзилат. Также амлодипин, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой рацемический амлодипин или §-амлодипин.
Лозартан, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой одну из разнообразных форм фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью лозартана является лозартанкалий.
В композиции по изобретению амлодипин и лозартан можно использовать в количествах, соответствующих массовому соотношению в диапазоне от 1:1 до 1:40, предпочтительно от 1:2 до 1:20.
Если комбинированный препарат амлодипина и лозартана готовят простым смешиванием двух лекарств, происходит нежелательное гелеобразование лозартана, и амлодипин может быть захвачен внутрь геля, что затрудняет высвобождение амлодипина.
Для преодоления такой проблемы гелеобразования лозартана в публикации корейской патентной заявки № 2008-0052852 раскрыт способ, в котором используется разделительный слой между амлодипином и лозартаном. Однако разделительный слой, образуемый по этому способу, не существенно улучшает стабильность при хранении по той причине, что происходит относительно быстрое разложение амлодипина в результате неполного предотвращения химического взаимодействия между амлодипином или его аддитивной солью кислоты и лозартаном. Фактически, комбинированные препараты сравнительных примеров 3 и 4, которые получают, физически отделяя амлодипин от лозартана и отдельно их гранулируя, генерируют примеси, связанные с разложением амлодипина, в количествах, 10-кратно превышающих количества, наблюдаемые для препаратов, содержащих только амлодипин, сравнительных примеров 1 и 2.
С целью повышения стабильности комбинированного препарата амлодипина-лозартана предложен способ оптимизации рН композиции с применением подкисляющего или подщелачивающего агента. Однако этот способ имеет проблему, состоящую в том, что высокий рН вызывает гидролиз сложноэфирной части амлодипина, тогда как низкий рН ведет к быстрому разложению лозартана. Например, в патенте США № 6919087 раскрыт тот факт, что комбинированный препарат амлодипина-лозартана, рН которого регулируют от 5,5 до 7,0, не демонстрирует достаточную стабильность.
Одним из способов повышения стабильности комбинированного препарата амлодипина-лозартана является нанесение покрытия из покрывающего материала на активный ингредиент, но этот способ требует дополнительного процесса нанесения покрытия и применения машины для гранулирования в жидком слое. Кроме того, согласно этому способу трудно получать однородный комбинированный препарат воспроизводимо.
Согласно одному предпочтительному варианту стабилизирующий агент композиции по изобретению заключен в гранулы амлодипина. Стабилизирующий агент, используемый в настоящем изобрете- 2 021763 нии, функционирует, повышая стабильность амлодипина в отношении нежелательного взаимодействия с лозартаном или другими фармацевтически приемлемыми наполнителями в процессе перемешивания и в отношении деформации амлодипина со временем под действием света, тепла и влаги. Ожидается также, что использование стабилизирующего агента ведет к повышению стабильности лозартана.
Используемый в настоящем изобретении стабилизирующий агент предпочтительно может представлять собой антиоксидант. Термин антиоксидант обозначает материалы, которые действуют, ингибируя цепную реакцию автоматического окисления, разлагая пероксиды, или ингибируя действие металлов по ускорению окисления. Неожиданно было подтверждено, что применение антиоксиданта дает в результате существенное повышение стабильности при хранении комбинированного препарата амлодипина-лозартана (см. табл. 2) по той причине, что антиоксидант оказывает воздействие по неожиданному ингибированию промотирования разложения амлодипина лозартаном и снижению образования неизвестных примесей, имеющих отношение к амлодипину.
Типичные примеры антиоксидантов, используемых в настоящем изобретении, включают бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), токоферол, аскорбиновую кислоту, эриторбовую кислоту, лимонную кислоту, аскорбилпальмитиновую кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), пиросульфит натрия и их смесь. Среди указанных выше антиоксидантов в настоящем изобретении предпочтительны нейтральные антиоксиданты, такие как бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и токоферол. Кислотные и основные антиоксиданты могут в меньшей или большей степени ухудшать стабильность лозартана и амлодипина, соответственно.
Стабилизирующий агент можно использовать в количестве предпочтительно от 0,005 до 5 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 1 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,5 мас.% от общей массы композиции.
Композиция по изобретению может содержать фармацевтически приемлемые носители или наполнители в каждой из гранул амлодипина и лозартана. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал, разрыхлители (например, натрийкрахмалгликолят, натрийкросскармелозу, композитный силикат и кроссповидон) и гранулирующие связующие (например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), сахарозу, желатин и аравийскую камедь). Также композиция по изобретению может дополнительно содержать лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбихенат и тальк.
Композиция по изобретению, содержащая амлодипин и лозартан, может обеспечить улучшенные превентивные или терапевтические эффекты при сердечно-сосудистых расстройствах, таких как стенокардия, гипертензия, артериальный вазоспазм, глубокая вена, гипертрофия сердца, церебральный инфаркт, застойная сердечная недостаточность и инфаркт миокарда.
Согласно одному предпочтительному варианту, чтобы включить стабилизирующий агент в гранулы амлодипина, при производстве гранул амлодипина посредством гранулирования и сушки смеси амлодипина и фармацевтически приемлемого наполнителя можно добавлять к смеси стабилизирующий агент в виде порошка или раствора в растворителе. Альтернативно, перед процессом гранулирования можно приготовить смешанный порошок амлодипина и стабилизирующего агента, совместно растворяя их в растворителе и затем проводя сушку распылением результирующего раствора.
В процессе гранулирования каждого вида гранул амлодипина и лозартана можно применять обычные методики экструзии-гранулирования, измельчения-гранулирования, сухого гранулирования, гранулирования в псевдосжиженном слое, электродвижения-гранулирования, гранулирования в электродвижущемся псевдосжиженном слое или высокоскоростного перемешивания-гранулирования. Среди них предпочтительны методики сухого гранулирования, гранулирования в псевдосжиженном слое и высокоскоростного перемешивания-гранулирования.
Композицию по настоящему изобретению можно вводить в виде таблетки, капсулы или множества частиц различными способами перорального введения, в том числе в ротовую полость, в рот и подъязычно. Однако понятно, что способ введения композиции по изобретению должен определить лечащий врач на основании симптомов и требований пациента.
Композицию по изобретению можно предпочтительно приготовить в виде таблетки. Предпочтительно, если такая таблетка, полученная из композиции по изобретению, может иметь внешний покрывающий слой, и покрывающий слой может состоять из любого из обычных высокомолекулярных соединений, которое способно образовывать покрывающую пленку. Количество покрытия следует снизить к минимуму для простоты введения и эффективности производства, и оно может составлять примерно от 1 до 10 мас.%, предпочтительно примерно от 3 до 5 мас.% от общей массы препарата. Нанести это покрытие можно любым из обычных способов нанесения покрытий на таблетки. Таблетка, имеющая указанный выше состав, полученная указанным выше способом, очень стабильна в обычных условиях хранения и в отношении света и влаги.
Предполагается, что следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его объем.
- 3 021763
Пример 1. Получение комбинированной таблетки Гранула амлодипина
Амлодипинкамзилат Бутилированный гидрокситолуол Микрокристаллическая целлюлоза Маннит
Натрийкрахмалгликолят Поливинилпирролидон Гранула лозартана
Лозартанкалий
Микрокристаллическая целлюлоза (I)
7,84 мг (5 мг амлодипина)
0,2 мг
90,0 мг
40,0 мг
17,0 мг
5, 0 мг
100,0 мг 150,0 мг
Кроссповидон 12,0 мг
Лубрикант
Стеарат магния 4,0 мг
Амлодипинкамзилат, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и натрийкрахмалгликолят, каждый компонент пропускают через сито 16 меш и перемешивают в высокоскоростном смесителе в течение 3 мин, добавляют туда раствор, содержащий бутилированный гидрокситолуол и поливинилпирролидон в смеси очищенной воды и этанола, и перемешивают в течение 5 мин. Материал, осажденный на внутренней стенке высокоскоростного смесителя, отбрасывают и результирующую смесь дополнительно перемешивают в течение 2 мин, сушат при 60°С и гранулируют, получая гранулы амлодипина, имеющие определенные количества ингредиентов.
С другой стороны, лозартанкалий, микрокристаллическую целлюлозу и кроссповидон смешивают и гранулируют в сухом виде, применяя валковый пресс для получения гранул лозартана, имеющих определенные количества ингредиентов.
Гранулы амлодипина смешивают с гранулами лозартана, применяя миксер в течение 30 мин. После этого добавляют туда подходящее количество стеарата магния (лубриканта), перемешивают в течение 5 мин и результирующую смесь готовят в виде комбинированной таблетки.
Пример 2. Получение комбинированной таблетки - (II)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования бутилированного гидрокситолуола в количестве 1,0 мг.
Пример 3. Получение комбинированной таблетки - (III)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 6,94 мг амлодипинбезилата (5 мг амлодипина) вместо 7,84 мг амлодипинкамзилата.
Пример 4. Получение комбинированной таблетки - (IV)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 3, за исключением использования бутилированного гидрокситолуола в количестве 1,0 мг.
Пример 5. Получение комбинированной таблетки - (V)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 0,5 мг бутилированного гидроксианизола вместо 0,2 мг бутилированного гидрокситолуола.
Пример 6. Получение комбинированной таблетки - (VI)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 2,0 мг токоферола вместо 0,2 мг бутилированного гидрокситолуола.
Пример 7. Получение комбинированной таблетки - (VII)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением использования 2,0 мг эриторбовой кислоты вместо 0,2 мг бутилированного гидрокситолуола.
Пример 8. Получение комбинированной таблетки - (VIII)
Комбинированную таблетку с покрытием получают, нанося на комбинированную таблетку, полученную в примере 1, покрытие из водного раствора Орайгу Υ-1-7000 (торговая марка).
Сравнительный пример 1. Получение отдельной таблетки амлодипина - (I)
Гранула амлодипина
Амлодипинкамзилат 7,84 мг (5 мг амлодипина)
Микрокристаллическая целлюлоза 90,0 МГ
Маннит 40, 0 мг
Натрийкрахмалгликолят 17,0 мг
Поливинилпирролидон 5,0 ι мг
Лубрикант
Стеарат магния 3,0 ι мг
- 4 021763
Амлодипинкамзилат, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и натрийкрахмалгликолят, каждый компонент пропускают через сито 16 меш и перемешивают в высокоскоростном смесителе в течение 3 мин, добавляют туда раствор, содержащий поливинилпирролидон в смеси очищенной воды и этанола, и перемешивают в течение 5 мин. Материал, осажденный на внутренней стенке высокоскоростного смесителя, отбрасывают и результирующую смесь дополнительно перемешивают в течение 2 мин, сушат при 60°С и гранулируют, получая гранулы амлодипина, имеющие определенные количества ингредиентов. Затем подходящее количество стеарата магния (лубриканта) смешивают с гранулами амлодипина в течение 5 мин и результирующую смесь готовят в виде таблетки.
Сравнительный пример 2. Получение отдельной таблетки амлодипина - (II)
Таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 1, за исключением использования 6,94 мг амлодипинбезилата (5 мг амлодипина) вместо 7,84 мг амлодипинкамзилата.
Сравнительный пример 3. Получение комбинированной таблетки - (IX)
Гранула амлодипина
Амлодипинкамзилат 7,84 мг (5 мг амлодипина
Микрокристаллическая целлюлоза 90,0 мг
Маннит 40,0 мг
натрийкрахмалгликолят 17,0 мг
Поливинилпирролидон 5, 0 мг
Гранула лозартана
Лозартанкалий 100,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 150,0 мг
Кроссповидон 12,0 мг
Лубрикант
Стеарат магния 4,0 мг
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику примера 1, за исключением того, что не используют бутилированный гидрокситолуол.
Сравнительный пример 4. Получение комбинированной таблетки - (X)
Комбинированную таблетку получают, повторяя методику сравнительного примера 3, за исключением использования 6,94 мг амлодипинбезилата (5 мг амлодипина) вместо 7,84 мг амлодипинкамзилата.
Сравнительный пример 5. Получение комбинированной таблетки - (XI)
Гранула
Амлодипинкамзилат
Лозартанкалий
Бутилированный гидрокситолуол Микрокристаллическая целлюлоза Маннит
Натрийкрахмалгликолят
Поливинилпирролидон
Лубрикант
7,84 мг (5 мг амлодипина)
100,0 мг
0,2 мг
90,0 мг
40,0 мг
17,0 мг
5, 0 мг
Стеарат магния 4,0 мг
Амлодипинкамзилат, лозартанкалий, бутилированный гидрокситолуол, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и натрийкрахмалгликолят, каждый компонент пропускают через сито 16 меш и перемешивают в высокоскоростном миксере в течение 3 мин, добавляют туда раствор, содержащий поливинилпирролидон в смеси очищенной воды и этанола, и перемешивают в течение 5 мин. Материал, осажденный на внутренней стенке высокоскоростного смесителя, отбрасывают и результирующую смесь дополнительно перемешивают в течение 2 мин, сушат при 60°С и гранулируют, получая гранулы, имеющие определенные количества ингредиентов. Затем смешивают подходящее количество стеарата магния (лубриканта) с гранулами в течение 5 мин и готовят результирующую смесь в виде комбинированной таблетки.
Здесь далее в табл. 1 показаны составы препаратов, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5.
- 5 021763
Таблица 1
Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример Пример 6 Пример 7 Пример 8 Сравни тельный пример 1 Сравни тельный пример 2 Сравни тельный пример Сравни тельный пример 4 Сравнитель ный пример 5
Тип Разделенные комбинированные гранулы Единый препарат Разделенные комбинированные гранулы Не разде ленные комбиниро ванные гранулы
(а) 7,84 7,84 - - 7,84 7, 84 7,84 7,84 7,84 - 7, 84 - 7, 84
<Ь) - - 6, 94 6, 94 - - - - - б, 94 - 6, 94 -
(с) 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90
(0) 0, 2 1,0 0,2 1,0 - - - 0, 2 - - - - 0,2
!е) - - - - 0,5 - - - - - - - -
(I) - - - - - 2,0 - - - - - - -
<д) - - - - - - 2,0 - - - - - -
(Ы 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40
ίί) 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17 17
(□) 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
(к) 100 100 100 100 100 100 100 100 - - 100 100 100
(1) 150 150 150 150 150 150 150 150 - - 150 150 -
(га) 15 15 15 15 15 15 15 15 - - 15 15 -
(п) 4 4 4 4 4 4 4 4 3 3 4 4 4
(о) - - - - - - - 10 - - - - -
(a) амлодипинкамзилат, (b) амлодипинбезилат, (c) микрокристаллическая целлюлоза, (й) бутилированный гидрокситолуол, (е) бутилированный гидроксианизол, (ί) токоферол, (д) эриторбовая кислота, (И) маннит, (ί) натрийкрахмалгликолят, (ί) поливинилпирролидон, (k) лозартанкалий, (l) микрокристаллическая целлюлоза, (т) кроссповидон, (п) стеарат магния, (о) Орайгу Υ-1-7000
Пример исследования 1. Исследование стабильности по отношению к свету
Исследование стабильности по отношению к свету проводят для таблеток, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, определяя количества примесей, генерированных в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 2.
Условия в камере
Установка: Хе-3-НС от Ц-ЬаЬ Сотрапу.
Температура и влажность: 25°С±2°С/60%±5% КН.
Освещенность: 0,80 Вт/м2/нм (1200000 люкс-1СН инструкции), 18,44 ч.
Хранение образцов: чашка Петри.
Контрольная точка
До исследования и после воздействия света 1200000 люкс.
Аналитические условия (примеси, имеющие отношение к амлодипину)
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм, длина 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5-мкм жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза: фосфатный буфер:ацетонитрил (58:42, об./об.).
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (237 нм).
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Температура: 40°С.
Впрыскиваемый объем: 10 мкл.
Экстракционный раствор: подвижная фаза.
Аналитические условия (примеси, имеющие отношение к лозартану)
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсиланизированным силикагелем для 5 мкм жидкостной хроматографии.
Подвижная фаза А: фосфатный буфер:ацетонитрил (850:150, об./об.).
- 6 021763
Подвижная фаза В: ацетонитрил. Система с градиентом концентрации
Время (минуты) Подвижная фаза А, % Подвижная фаза В, %
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (250 нм).
Скорость потока: 1,5 мл/мин.
Впрыскиваемый объем: 10 мкл.
Экстракционный раствор: подвижная фаза.
Пример исследования 2. Ускоренный тест на стабильность
Ускоренный тест на стабильность проводят для таблеток, полученных в примерах 1-8 и сравнительных примерах 1-5, посредством определения количества примесей, генерированных в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 2.
Условия в камере
Температура: 50°С±2°С.
Хранение образцов: ПЭВП бутыль.
Контрольная точка
До исследования и после хранения в течение 28 дней.
Аналитические условия
Идентичны условиям примера исследования 1.
Таблица 2
До теста (масс.%) После воздействия света (пример исследования 1) (масс.%) После хранения в течение 28 дней (пример исследования 2) (масс.%)
(а) (Ь) (с) (а) (Ь) (с) (а) (Ь) (с)
Пример 1 не определено 0, 02 0, 04 0, 11 0,20 0,08 0,03 0,12 0,10
Пример 2 не определено 0,01 0, 05 0, 07 0, 15 0,06 0,02 0,08 0,09
Пример 3 0,01 0, 03 0, 04 0,33 0, 40 0, 07 0,10 0,14 0,12
Пример 4 не определено 0,04 0,05 0,28 0,30 0,07 0,08 0, 10 0, 15
Пример 5 не определено 0,03 0,06 0, 10 0,15 0,08 0,04 0, 07 0,09
Пример 6 не определено 0, 03 0, 05 0,17 0, 23 0,05 0,07 0,11 0,11
Пример 7 не определено 0, 02 0, 05 0,14 0, 19 0,19 0,04 0,08 0,52
Пример 8 не определено 0, 04 0, 07 0,02 0, 09 0, 08 0,03 0,10 0,18
Сравнительный пример 1 не определено 0, 02 - 0,21 0, 38 - не определено 0, 03 -
Сравнительный пример 2 не определено 0, 02 - 1,28 1, 45 - не определено 0, 09 -
Сравнительный пример 3 не определено 0, 04 0, 06 0,86 1, 01 0, 16 0,15 0, 68 0,22
Сравнительный пример 4 не определено 0, 03 0,05 3, 89 4,13 0, 17 0,57 0, 65 0,39
Сравнительный пример 5 0, 04 0,18 0,20 1,09 1, 17 0, 31 0, 59 1, 27 0,82
(a) амлопиридин, (b) примеси, имеющие отношение к амлодипину, (c) примеси, имеющие отношение к лозартану.
Как можно видеть из табл. 2, комбинированные таблетки, полученные с использованием стабилизирующего агента, а также разделенных гранул амлодипина и лозартана согласно примерам 1-8, генерируют даже меньшие количества амлопиридина и примесей, имеющих отношение к амлодипину и лозартану, при воздействии света или в суровых условиях хранения, демонстрируя тем самым более высокую стабильность при хранении по сравнению с комбинированными таблетками, полученными в сравнительных примерах 3-5. Кроме того, некоторые комбинированные таблетки, полученные в примерах, генерируют меньшие количества примесей, демонстрируя тем самым более высокую стабильность при хранении, даже по сравнению с препаратами, содержащими только амлодипин, полученными в сравнительных примерах 1 и 2.
В частности, подтверждается, что таблетки, полученные в сравнительных примерах 3-5, не удовлетворяют критериям стабильности, указанным в 1СН инструкциях, то есть образованию 0,5 мас.% или менее примесей, имеющих отношение к амлодипину, в условиях хранения, даже если структуры примесей хорошо известны.
При том, что изобретение описано со ссылкой на приведенные выше конкретные варианты, следует
- 7 021763 признать, что специалист в данной области может вносить в изобретение различные модификации и изменения, которые также попадают в объем изобретения, который определен приложенной формулой изобретения.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых расстройств, содержащая гранулированные формы амлодипина и лозартана, которые отделены друг от друга, и антиоксидант в качестве стабилизирующего агента в количестве от 0,01 до 1 мас.% от общей массы композиции, который заключен в гранулы амлодипина, где амлодипин и лозартан используют при массовом соотношении от 1:2 до 1:20 и где антиоксидант выбран из группы, включающей бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, токоферол и их смесь.
  2. 2. Композиция по п.1, где антиоксидант используют в количестве от 0,02 до 0,5 мас.% от общей массы композиции.
  3. 3. Композиция по п.1, где сердечно-сосудистые расстройства выбраны из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный (сосудистый) вазоспазм, гипертрофию сердца, церебральный инфаркт (мозга), застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда.
EA201170959A 2009-01-23 2009-06-05 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью EA021763B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090005840 2009-01-23
KR1020090036011A KR101232296B1 (ko) 2009-01-23 2009-04-24 안정성이 향상된 암로디핀 및 로자탄을 함유하는 고형 약제학적 조성물
PCT/KR2009/003028 WO2010085027A1 (en) 2009-01-23 2009-06-05 Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan with improved stability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170959A1 EA201170959A1 (ru) 2011-12-30
EA021763B1 true EA021763B1 (ru) 2015-08-31

Family

ID=42306870

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170958A EA020103B1 (ru) 2009-01-23 2009-02-13 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения
EA201170959A EA021763B1 (ru) 2009-01-23 2009-06-05 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью
EA201170960A EA019471B1 (ru) 2009-01-23 2009-12-28 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170958A EA020103B1 (ru) 2009-01-23 2009-02-13 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170960A EA019471B1 (ru) 2009-01-23 2009-12-28 Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9161933B2 (ru)
EP (3) EP2413931B1 (ru)
JP (3) JP5658172B2 (ru)
KR (2) KR101232296B1 (ru)
CN (4) CN102292085B (ru)
AR (3) AR070897A1 (ru)
AU (3) AU2009338267B2 (ru)
BR (3) BRPI0924136B8 (ru)
CA (3) CA2749903C (ru)
CL (1) CL2011001781A1 (ru)
CO (3) CO6361915A2 (ru)
CR (3) CR20110450A (ru)
DO (3) DOP2011000231A (ru)
EA (3) EA020103B1 (ru)
EC (1) ECSP11011253A (ru)
ES (3) ES2580777T3 (ru)
HK (1) HK1163539A1 (ru)
HN (2) HN2011002020A (ru)
IL (3) IL214146A0 (ru)
JO (2) JO2981B1 (ru)
MA (3) MA33056B1 (ru)
MX (3) MX349221B (ru)
MY (3) MY173823A (ru)
NI (3) NI201100144A (ru)
NZ (3) NZ594738A (ru)
PE (4) PE20100559A1 (ru)
SA (1) SA110310070B1 (ru)
SG (3) SG173044A1 (ru)
TW (3) TWI404534B (ru)
UA (3) UA102721C2 (ru)
UY (2) UY32389A (ru)
WO (3) WO2010085014A1 (ru)
ZA (3) ZA201106162B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ594738A (en) 2009-01-23 2013-11-29 Hanmi Science Co Ltd Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same
JP6106359B2 (ja) * 2010-12-13 2017-03-29 第一三共ヘルスケア株式会社 ロキソプロフェンナトリウムとビタミンｂ１を含有する固形製剤
JP6041591B2 (ja) * 2011-09-13 2016-12-14 大日本住友製薬株式会社 イルベサルタンとアムロジピンまたはその塩を含有する安定化された医薬組成物
KR101907881B1 (ko) * 2011-12-30 2018-12-11 한미약품 주식회사 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아자이드를 포함하는 고정 용량 조합 제형
CN102600146B (zh) * 2012-04-11 2014-10-08 兆科药业（合肥）有限公司 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法
KR101392364B1 (ko) * 2012-04-17 2014-05-07 한국유나이티드제약 주식회사 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물
JP6160263B2 (ja) * 2012-06-07 2017-07-12 大正製薬株式会社 ロキソプロフェン含有医薬組成物
KR101506148B1 (ko) * 2013-09-24 2015-03-26 대봉엘에스 주식회사 직접 타정할 수 있는 암로디핀 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이에 의해 제조된 정제
WO2015072700A1 (en) * 2013-11-15 2015-05-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine
KR101663238B1 (ko) * 2013-11-15 2016-10-14 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
KR102369607B1 (ko) 2014-09-30 2022-03-03 한미약품 주식회사 암로디핀 및 로잘탄을 포함하는 고형 약제학적 조성물
CN104610130A (zh) * 2015-01-22 2015-05-13 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途
KR101914930B1 (ko) 2015-03-31 2018-11-05 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제
WO2017003186A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin
KR101750689B1 (ko) * 2015-09-15 2017-06-26 주식회사 종근당 약제학적 복합제제
CN107260735A (zh) * 2017-07-25 2017-10-20 合肥华方医药科技有限公司 生物利用度提高的二氢吡啶类药物组合物
CN107308158A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高非洛地平生物利用度的药物组合物
CN107308159A (zh) * 2017-07-28 2017-11-03 合肥华方医药科技有限公司 一种提高伊拉地平生物利用度药物组合物
JP7166754B2 (ja) * 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN108542891A (zh) * 2018-06-07 2018-09-18 董贵雨 一种含有替格瑞洛的固体药物组合物
JP2020090471A (ja) * 2018-12-07 2020-06-11 ニプロ株式会社 アジルサルタン及びアムロジピンを含有する医薬組成物及びその製造方法
KR102233986B1 (ko) * 2019-06-25 2021-03-30 경남과학기술대학교 산학협력단 라푸티딘 및 이르소글라딘을 함유하는 고형 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20210074428A (ko) 2019-12-11 2021-06-22 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN115666564A (zh) 2020-06-09 2023-01-31 韩美药品株式会社 在单层片剂中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的预防或治疗心血管系统疾病的药学上组合制剂
CN112274490B (zh) * 2020-11-19 2022-11-22 四川尚锐生物医药有限公司 一种氨氯地平氯沙坦钾复方组合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020068740A1 (en) * 1999-12-07 2002-06-06 Mylari Banavara L. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications
US20020099046A1 (en) * 1997-08-29 2002-07-25 Pfizer Inc. Combination therapy
US6677356B1 (en) * 1999-08-24 2004-01-13 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0736021A4 (en) 1993-12-23 1997-04-02 Merck & Co Inc LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE
WO2002002081A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-10 Capricorn Pharma, Inc. Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same
EP1314425A4 (en) 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
JP2005509631A (ja) 2001-10-18 2005-04-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩
CN1612866A (zh) 2001-11-14 2005-05-04 特瓦制药工业有限公司 无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003101431A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
ES2500292T3 (es) 2003-01-27 2014-09-30 Hanmi Science Co., Ltd. Camsilato de amlodipina amorfo, estable, procedimiento para la reparación del mismo y composición para su administración oral
US7591797B2 (en) * 2003-07-18 2009-09-22 Pneu Medex Inc. Fluid operated actuators and pneumatic unloading orthoses
ATE383155T1 (de) 2003-07-31 2008-01-15 Nicox Sa Nitrooxyderivate von losartan, valsatan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan als angiotensin-ii-rezeptor-blocker zur behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
US20050187262A1 (en) 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
UA89065C2 (ru) * 2004-11-05 2009-12-25 Бёрингэр Ингэльхайм Интэрнациональ Гмбх Двухслойная таблетка, которая содержит телмисартан и амлодипин
KR100582347B1 (ko) * 2004-12-30 2006-05-22 한미약품 주식회사 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법
JP5063370B2 (ja) 2005-06-27 2012-10-31 第一三共株式会社 湿式造粒製薬の調製方法
TWI388345B (zh) 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
JP2009513622A (ja) * 2005-10-27 2009-04-02 ルピン・リミテッド ロサルタンの医薬製剤
WO2007056324A2 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Novartis Ag Combination of an angiotensin ii receptor blocker, a calcium channel blocker and another active agent
CA2633149C (en) * 2005-12-22 2015-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
KR100742432B1 (ko) * 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
KR100913791B1 (ko) 2006-07-21 2009-08-26 한미약품 주식회사 (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물
US20080051438A1 (en) 2006-08-11 2008-02-28 Shinobu Nagahama Preventive/Therapeutic Compositions Useful for Treating Cardiovascular Diseases
WO2008023958A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
US20080241240A1 (en) 2006-08-24 2008-10-02 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
WO2008023869A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Hanall Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmeceutical formulation with controlled-release comprising dihydropyridine calcium channel blockers and hmg-coa reductase inhibitors
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
KR101247583B1 (ko) 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
NZ594738A (en) 2009-01-23 2013-11-29 Hanmi Science Co Ltd Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020099046A1 (en) * 1997-08-29 2002-07-25 Pfizer Inc. Combination therapy
US6677356B1 (en) * 1999-08-24 2004-01-13 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US20020068740A1 (en) * 1999-12-07 2002-06-06 Mylari Banavara L. Combination of aldose reductase inhibitors and antihypertensive agents for the treatment of diabetic complications

Also Published As

Publication number Publication date
MX349221B (es) 2017-07-19
EP2391348B1 (en) 2014-08-27
PE20100739A1 (es) 2010-11-19
IL214145A0 (en) 2011-08-31
US8673944B2 (en) 2014-03-18
HN2011002022A (es) 2014-02-03
JP2012515768A (ja) 2012-07-12
CO6361905A2 (es) 2012-01-20
UA105203C2 (ru) 2014-04-25
AU2009338267A2 (en) 2011-09-29
CN102292084B (zh) 2014-01-29
ES2580777T3 (es) 2016-08-26
UA102721C2 (ru) 2013-08-12
CL2011001781A1 (es) 2012-03-23
BRPI0924137A2 (pt) 2019-09-24
UA102720C2 (ru) 2013-08-12
CA2749955A1 (en) 2010-07-29
CO6361914A2 (es) 2012-01-20
AR075028A1 (es) 2011-03-02
UY32389A (es) 2010-02-26
US9161933B2 (en) 2015-10-20
SG173046A1 (en) 2011-08-29
ECSP11011253A (es) 2011-09-30
CA2749903C (en) 2016-09-06
MA33058B1 (fr) 2012-02-01
EP2391365A2 (en) 2011-12-07
MA33056B1 (fr) 2012-02-01
NZ594740A (en) 2013-11-29
CA2749957C (en) 2016-07-26
EA020103B1 (ru) 2014-08-29
MA33057B1 (fr) 2012-02-01
NI201100145A (es) 2012-08-17
WO2010085014A1 (en) 2010-07-29
TW201031404A (en) 2010-09-01
KR101232296B1 (ko) 2013-02-13
AR075027A1 (es) 2011-03-02
AU2009338267A1 (en) 2011-09-15
BRPI0924136A2 (pt) 2017-06-13
EP2391365A4 (en) 2012-07-25
HK1163539A1 (en) 2012-09-14
AU2009338280A1 (en) 2011-09-15
CA2749955C (en) 2016-07-26
EA201170960A1 (ru) 2012-01-30
JP5658172B2 (ja) 2015-01-21
IL214147A0 (en) 2011-08-31
IL214147A (en) 2016-08-31
SG173044A1 (en) 2011-08-29
ZA201106160B (en) 2012-10-31
CN102292084A (zh) 2011-12-21
EP2413931A4 (en) 2012-08-08
ZA201106162B (en) 2012-10-31
CR20110449A (es) 2011-11-10
EA201170959A1 (ru) 2011-12-30
DOP2011000230A (es) 2011-10-15
CN102292085B (zh) 2017-01-18
UY32388A (es) 2010-02-26
MX2011006009A (es) 2011-06-28
EP2391348A1 (en) 2011-12-07
AR070897A1 (es) 2010-05-12
TWI404534B (zh) 2013-08-11
SA110310070B1 (ar) 2014-09-02
TW201028151A (en) 2010-08-01
ES2505116T3 (es) 2014-10-09
MX2011006008A (es) 2011-06-28
ES2580777T8 (es) 2016-09-22
PE20140978A1 (es) 2014-08-16
JP2012515767A (ja) 2012-07-12
BRPI0924136B1 (pt) 2019-10-15
PE20120428A1 (es) 2012-05-17
US20110245301A1 (en) 2011-10-06
AU2009338251B2 (en) 2014-03-13
BRPI0924136B8 (pt) 2021-05-25
CA2749903A1 (en) 2010-07-29
JO3328B1 (ar) 2019-03-13
NZ594739A (en) 2013-11-29
EP2391348A4 (en) 2012-07-25
WO2010085027A1 (en) 2010-07-29
SG173045A1 (en) 2011-08-29
NI201100143A (es) 2012-08-17
AU2009338280B2 (en) 2014-05-01
MX2011006061A (es) 2011-06-24
CN102292070A (zh) 2011-12-21
WO2010085047A2 (en) 2010-07-29
AU2009338267B2 (en) 2014-09-18
KR20100086913A (ko) 2010-08-02
JP2012515770A (ja) 2012-07-12
NZ594738A (en) 2013-11-29
ZA201106161B (en) 2012-10-31
CN105998017A (zh) 2016-10-12
CA2749957A1 (en) 2010-07-29
MX345956B (es) 2017-02-28
TWI395583B (zh) 2013-05-11
JP5660544B2 (ja) 2015-01-28
EA019471B1 (ru) 2014-03-31
JO2981B1 (ar) 2016-09-05
EP2391365B1 (en) 2014-11-26
CO6361915A2 (es) 2012-01-20
AU2009338251A1 (en) 2011-09-15
JP5466716B2 (ja) 2014-04-09
CR20110448A (es) 2011-11-10
IL214146A0 (en) 2011-08-31
DOP2011000229A (es) 2011-10-15
US8673945B2 (en) 2014-03-18
DOP2011000231A (es) 2011-10-15
EA201170958A1 (ru) 2012-01-30
EP2413931A1 (en) 2012-02-08
NI201100144A (es) 2012-11-06
HN2011002020A (es) 2014-02-03
PE20100559A1 (es) 2010-09-12
MX345868B (es) 2017-02-21
CR20110450A (es) 2011-11-10
MY150974A (en) 2014-03-31
US20110245302A1 (en) 2011-10-06
EP2413931B1 (en) 2016-06-01
MY151550A (en) 2014-06-13
US20110251245A1 (en) 2011-10-13
KR20100086921A (ko) 2010-08-02
BRPI0924135A2 (pt) 2016-02-10
WO2010085047A3 (en) 2010-11-04
KR101160151B1 (ko) 2012-06-27
MY173823A (en) 2020-02-24
BRPI0924136A8 (pt) 2017-10-03
ES2526606T3 (es) 2015-01-13
CN102292085A (zh) 2011-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021763B1 (ru) Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью
RU2401107C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан
WO2013100630A1 (en) Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
JP2024023702A (ja) カルシウム拮抗剤及びアンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を有効成分として含有する錠剤
KR101888692B1 (ko) 로자탄, 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 고정 조합 투여 제형 조성물
KR20100106145A (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산염 및 미결정셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물 및 제형
KR20170112509A (ko) 멜라토닌 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
TW201028150A (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): MD TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ