SK278435B6 - Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its - Google Patents

Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its Download PDF

Info

Publication number
SK278435B6
SK278435B6 SK3539-91A SK353991A SK278435B6 SK 278435 B6 SK278435 B6 SK 278435B6 SK 353991 A SK353991 A SK 353991A SK 278435 B6 SK278435 B6 SK 278435B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
salt
amlodipine
pharmaceutical composition
tablet
vehicle
Prior art date
Application number
SK3539-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Davison
James I Wells
Original Assignee
Edward Davison
Wells James I.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10595731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK278435(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Edward Davison, Wells James I. filed Critical Edward Davison
Publication of SK278435B6 publication Critical patent/SK278435B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka bezylátovej soli amlodipínu, konkrétne bezylátovej soli amlodipínu, ktorú je možné použiť na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujú- 5 cich túto zlúčeninu. Rovnako sa vynález týka použitia bezylátovej soli amlodipínu na liečenie srdcových ochorení alebo hypertenzie.
Doterajší stav techniky
Podľa doterajšieho stavu techniky je známe, že amlodipin alebo 3-etyl 5-metyl 2-(2-aminoetoxymetyl)-4-(2-chlórfenyl)-l,4-dihydro-6-metylpyridín-3,5-dikarbo- 15 xylát je účinnou blokačnou látkou vápnikových kanálikov s dlhotrvajúcim pôsobením, ktorá sa používa ako antiischemické a antihypertenzné činidlo.
V európskej patentovej prihláške č. 89 167 sa uvádza niekoľko rôznych farmaceutický prijateľných foriem 20 amlodipínu. Konkrétne je možné uviesť, že sa v tejto zverejnenej patentovej prihláške uvádzajú farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sa vytvoria z kyselín tvoriacich netoxické adičné soli a ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné anióny, ako je napríklad hydro- 25 chloridová soľ, hydrobromidová soľ, sulfátová soľ, fosfátová soľ alebo kyslá fosfátová soľ, acetátová soľ, maleátová soľ, fumarátová soľ, laktátová soľ, tartátová soľ, citrátová soľ a glukonátová soľ. Zo skupiny týchto solí sa v uvedenej patentovej prihláške o maleátovej soli uvádza, 30 že je najvýhodnejšia.
Podstata vynálezu
Podstatou uvedeného vynálezu je bezylátová soľ amlodipínu.
Do rozsahu vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci bezylátovú soľ amlodipínu spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosí- 40 čom. Tento prostriedok môže byť vo forme tabletky, kapsuly alebo sterilného vodného roztoku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie bezylátovej soli amlodipínu pri liečení srdcových ochorení alebo hypertenzie. 45
Podľa uvedeného vynálezu bolo zistené, že benzénsulfonátová soľ (ktorá je v popise uvedeného vynálezu označovaná ako bezylátová soľ) má rad výhod v porovnaní s ostatnými známymi soľami amlodipínu a okrem toho bolo celkom neočakávane zistené, že táto soľ preja- 50 vuje celkom jedinečnú kombináciu dobrých vlastností pre formulovanie tejto látky s ostatnými činidlami pri príprave farmaceutických prostriedkov, čo umožňuje obzvlášť výhodnú prípravu farmaceutických prostriedkov na báze amlodipínu 55
Ako už bolo uvedené, do rozsahu vynálezu patri rovnako prostriedok vo forme tabletky obsahujúcej bezylátovú soľ amlodipínu v zmesi s excipientom. Vo výhodnom vyhotovení obsahuje tento prostriedok uvedenú bezylátovú soľ, zhutňovací prostriedok, ako je napríklad 60 mikrokryštalická celulóza, ďalej aditívum na dosiahnutie lesku tabletky, ako je napríklad bezvodý stredný fosforečnan vápenatý, ďalej dezintegračné činidlo, ako je napríklad sodná soľ škrobového glykolátu a ďalej mazivo, ako je napríklad stearát horečnatý'. 65
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí, ako už bolo uvedené, prostriedok vo forme kapsuly, ktorý obsahuje uvedenú bezylátovú soľ amlodipínu v zmesi s excipientom alebo vehikulom. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu obsahuje táto forma bezylátovú soľ, inertné riedidlo, suchý dezintegračný prostriedok a mazivo, ako už bolo uvedené.
Rovnako patrí do rozsahu uvedeného vynálezu bezylátová soľ amlodipínu vo forme sterilného vodného roztoku na parenterálne podávanie. Vo výhodnom vyhotovení obsahuje tento roztok od 10 % objemových do 40 % objemových propylénglykolu a výhodne rovnako dostatočné množstvo chloridu sodného na zabránenie hemolýzii, to znamená asi 1 % hmotn./obj.
Bezylátovú soľ amlodipínu podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť reakciou amlodipínovej bázy s roztokom benzénsulfónovej kyseliny alebo s jej amónnou soľou v inertnom rozpúšťadle, pričom potom nasleduje oddelenie bezylátovej soli amlodipínu.
Uvedeným inertným rozpúšťadlom je podľa výhodného vyhotovenia bežne priemyselne vyrábaný metylovaný etanol.
I napriek tomu, že je amlodipín účinný ako voľná báza, v praktických podmienkach je najlepšie podávať ho vo forme soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou. Na to, aby daná látka bola vhodná na tento účel, musí farmaceutický prijateľná soľ spĺňať štyri fyziologické kritériá:
1. dobrá rozpustnosť,
2. dobrá stabilita,
3. nesmie byť hygroskopická,
4. dobrá spracovateľnosť na prípravu prostriedkov vo forme tabletiek, atď.
Podľa uvedeného vynálezu bolo zistené, že i keď mnoho z uvedených solí spĺňa niektoré z týchto kritérií, žiadna soľ nespĺňa všetky kritériá, a dokonca i maleát pokladaný za výhodný, i keď prejavuje výbornú rozpustnosť, má tendenciu rozpadať sa v roztoku po niekoľkých týždňoch. Podľa toho, čo bolo uvedené, bol zostavený rad farmaceutický prijateľných solí amlodipínu, pričom tieto látky boli zhodnotené podľa nasledujúcich kritérií:
1. Všeobecne je z doterajšieho stavu techniky známe, že dobrá stabilita vo vodnom roztoku je nutná pre dobrú biologickú prijateľnosť. Zvyčajne je požadovaná rozpustnosť väčšia ako 1 miligram na mililiter pri pH v rozmedzí od 1 do 7,5, pričom vyššie hodnoty rozpustnosti sa požadujú na prípravu injekcií. Okrem toho je potrebné uviesť, že sú pokladané za výhodné také soli, ktoré vytvárajú roztoky, ktorých hodnota pH sa približuje hodnote pH krvi (to znamená 7,4), lebo tieto roztoky sú ľahko biologicky kompatibilné a je možné ľahko ich tlmiť na hodnotu pH v požadovanom rozmedzí bez toho, aby dochádzalo k zmene ich rozpustnosti.
Z nasledujúcich porovnávacích výsledkov je zrejmé, že bezylátová soľ amlodipínu prejavuje dobrú rozpustnosť a ďalej vhodné charakteristiky pH nasýteného roztoku v porovnaní s ostatnými soľami.
Tabuľka 1______________________________________
Soľ Rozpustnosť (mg.mr1) pH nasýteného roztoku
benzénsulfonát (bezylát) 4,6 6,6
toluénsulfonát (tozylát) 0,9 5,9
metánsulfonát (mezylát) 25 3,1
sukcinát 4,4 4,9
salicylát 1.0 7,0
maleát 4,5 4,8
acetát 50 6,6
hydrochlorid 50 _
2. Dobrá stabilita v pevnom stave je veľmi dôležitá pre prípravu tabletiek a kapsúl, zatiaľ čo dobrá stabilita v roztoku je nutná pre prípravu injekcií.
S cieľom porovnať a vyhodnotiť chemickú stabilitu bola každá z uvedených solí zmiešaná s práškovým vehikulom a potom bola táto zmes sformovaná na tabletky alebo na kapsuly. V prípade tabletiek bolo toto vehikulum tvorené mikrokryštalickou celulózou v kombinácii s bezvodým stredným fosforečnanom vápenatým v pomere 50 : 50. V prípade kapsúl bola týmto vehikulom kombinácia manitu a sušeného kukuričného škrobu v pomere 4:1. Tieto produkty boli potom skladované v zapečatených nádobách pri teplote 50 a 75 °C počas troch týždňov. Liek a prípadne celý podiel produktov rozkladu boli potom extrahovaný zmesou metanolu a chloroformu v pomere 50 : 50 a látky boli separované chromatografiou na silikagélových plátoch v tenkej vrstve, pričom boli použité rôzne rozpúšťadlové systémy.
Tieto výsledky boli porovnané a uvedené soli boli podľa vykonaného vyhodnotenia zaradené podľa počtu a množstva produktov rozkladu vzniknutých pri tomto testovaní.
Z ďalej uvedených výsledkov a zo zostavenia poradia je zrejmé, že bezylátová soľ je najstabilnejšou soľou a hydrochloridová soľ je najmenej stabilná soľ.
Tabuľka 2
Soľ____________________Stabilita bezylát najstabilnejší mezylát tozylát sukcinát salicylát maleát acetát * hydrochlorid nestabilný
3. Na to, aby bola pripravená stabilná formulácia, je nutné mať k dispozícii nehygroskopickú soľ. V pevnom stave, keď je koncentrácia lieku vysoká, môže absorbovaný povlak vlhkosti pôsobiť ako vektor hydrolýzy a chemického rozkladu. Z uvedeného je teda zrejmé, že je to práve tento hygroskopický charakter lieku alebo soli tohto lieku, ktorý prispieva k prítomnosti voľnej vlhkosti, ktorá je bežne príčinou nestability.
Z uvedených solí iba maleát, tozylát a bezylát nezachytávajú a neviažu žiadnu vlhkosť, aj keď sú vystavené pôsobeniu 75-percentnej relatívnej vlhkosti pri teplote 37 °C počas 24 hodín. Ani v prípadoch, keď sú vystavené pôsobeniu 95-percentnej vlhkosti (relatívnej) pri teplote 30 °C počas 3 dní, neviažu bezylát a maleát vlhkosť a zostávajú bezvodnými soľami, zatiaľ čo tozylát tvorí dihydrátovú soľ. Z uvedeného vyplýva, že bezylát je možné pokladať za nehygroskopickú soľ, a preto je možné z tejto soli pripravovať stabilné formulácie, pričom sa minimalizuje riziko vnútorného chemického rozpadu.
4. Poslednou charakteristikou, ktorá charakterizuje prijateľnosť danej soli, je spracovateľnosť, to znamená zhutňovacie vlastnosti a rovnako schopnosť nenalepovať sa a neprilípať na častiach zariadenia, v ktorom sa vyrábajú tabletky.
Pre formulácie s vysokým obsahom účinnej látky je dobrá stlačiteľnosť veľmi dôležitou vlastnosťou na to, aby boli pripravené tabletky dobrého vzhľadu. Pre tabletky s malým obsahom účinnej látky môže byť požiadavka na dobrú stlačiteľnosť do určitej miery eliminovaná použitím vhodných riediacich vehikúl, ktoré sú označované ako stláčacie prostriedky. Všeobecne používaným stláčacím prostriedkom je napríklad mikrokryštalická celulóza. Ale bez ohľadu na obsah účinnej látky je nutné vo všetkých prípadoch predísť adhézii liečivej formy na lisovník v stroji na výrobu tabletiek. V prípadoch, keď sa táto liečivá látka akumuluje na povrchu lisovníka, dochádza k tomu, že je povrch tabletiek zvrásnený a z tohto dôvodu sú takto vyrobené tabletky neprijateľné. Rovnako nalepovanie liečivej látky týmto spôsobom na lisovník má za následok nutnosť použitia väčších vytláčacích síl pri vyberaní vyrobených tabletiek zo stroja na výrobu týchto tabletiek. V praktických podmienkach je možné zmenšiť nalepovanie zhutňovaním za vlhka, starostlivým výberom vhodného vehikula a použitím vysokých dávok látok s antiadhéznymi vlastnosťami (činidlá pôsobiace proti nalepovaniu), ako je napríklad stearát horečnatý’. Z uvedeného je však zrejmé, že výberom vhodnej soli ako účinnej látky s dostatočnými antiadhéznymi vlastnosťami sa tento problém minimalizuje.
S cieľom zistiť nalepovanie rôznych solí amlodipínu na časti zariadenia, v ktorom sa vyrábajú tabletky, bol vykonaný nasledujúci test, pričom bol použitý' bežný stroj na výrobu tabletiek. Bolo pripravených päťdesiat tabletiek obsahujúcich dihydrát síranu vápenatého, mikrokryštalickú celulózu a amlodipínbczylát (v pomere 47,5 : 47,5 :5), pričom materiál nalepujúci sa na lisovník tabletiek bol potom extrahovaný s použitím metanolu a toto množstvo bolo potom zisťované spektrometrickou metódou. Tento postup bol opakovaný, pričom bolo testovaných postupne 100, 150, 200, 250 a 300 tabletiek. Po každom pokuse bolo množstvo materiálu nalepeného na lisovník tabletiek extrahované metanolom a toto množstvo bolo zisťované ako je uvedené. Takto získané hodnoty boli vyhodnotené graficky a priemerná hodnota bola vypočítaná zo sklonu vzniknutej úsečky.
Rovnaký postup bol opakovaný pre každú soľ amlodipínu. Množstvo amlodipínu zistené ako nalepený podiel na lisovníku tabletiek je uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 3 pre každú soľ a hodnoty sa vzťahujú na maleátovú soľ.
Tabuľka 3
Soľ Nalepovanie pg amlodipínu cm‘2 tabletka 1 Vzťahujúc na maleát
mezylát 1,16 58%
bezylát 1,17 59%
tozylát 1,95 98%
maleát 1,98 100 %
voľná báza 2,02 102%
sukcinát 2,39 121 %
hydrochlorid 2,51 127 %
salicylát 2,85 144 %
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že bezylát prejavuje vynikajúce antiadhezivne vlastnosti v porovnaní s maleátom. Vzhľadom na to. že mezylát, ktorý je rovnako dobre spracovateľný, má tendenciu pri izolovaní v bezvodej forme vyskytovať sa v rovnováhe s monohydrátom, čo vedie k premenlivému zloženiu pri výrobe tejto látky, jc táto látka neprijateľná na výrobu tabliet.
Z uvedeného je zrejmé, že bezylátová soľ amlodipí nu prejavuje celkom jedinečnú kombináciu dobrej rozpustnosti, dobrej stability, nehygroskopickosti a dobrej spracovateľnosti, čo znamená, že je táto látka výnimočne vhodná na prípravu farmaceutických prostriedkov na báze amlodipínu.
obsahujúcich rôznu koncentráciu amlodipínbezylátovej soli, ako je to uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 4.
Tabuľka 4
Zloženie tabletiek
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej sú uvedené praktické príklady uskutočnenia ilustrujúce uvedený vynález, pričom tieto príklady slúžia na bližšie objasnenie uvedeného vynálezu bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.
Príklad 1
Postup prípravy bezylátovej soli amlodipínu
Báza amlodipínu (v množstve 65,6 gramu, čo zodpovedá 1,161 mólom) bola suspendovaná v metylovanom metanole (v množstve 326,4 mililitra) a potom bola táto suspenzia ochladená na 5 °C. Kyselina benzénsulfónová (v množstve 26,2 gramu, čo zodpovedá 0,168 mólu) bola rozpustená v metylovanom etanole (v množstve 65,6 mililitra) pri teplote 5 °C a roztok bol pridaný k uvedenej suspenzii bázy amlodipínu. Takto získaná suspenzia bola granulovaná, sfiltrovaná a premytá dvoma dielmi bežného priemyselného metylovaného etanolu (v množstve
65,6 mililitra). Získaná zvlhčená pevná látka bola suspendovaná pri teplote 5 °C počas 1 hodiny v metylovanom etanole (v množstve 327,6 mililitra), potom bola suspenzia sfiltrovaná, premytá 2 dielmi metylovaného etanolu (v množstve 65,6 mililitra) a pevná látka bola sušená za vákua pri teplote 55 °C počas 24 hodín. Týmto spôsobom bol získaný výťažok 76,5 gramov (čo zodpovedá 93,9 %) požadovanej látky s nasledujúcou analýzou:
Teplota topenia: 201,0 °C
Bezylátová Mikro- Sezvodý stredný Sodná soľ Stearát
soľ kryštalická fosforečnan Škrobového horečnatý
celulóza vápenatý glykolátu
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
1,736 63,514 31,750 2.00 1,00
3,472 62,028 31,500 2.00 1,00
6,944 124,056 63,000 4,00 2,00
13,889 248,111 126,000 8,00 4,00
Príklad 3
Postup formulovania kapsúl obsahujúcich bezylátovú soľ amlodipínu
Mikrokryštalická celulóza a sušený kukuričný škrob boli predbežne premiešané. Potom bola bezylátová soľ amlodipínu premiešaná s podielom uvedenej predbežne pripravenej zmesi a takto získaná zmes bola preosiata. Potom bol pridaný zvyšok uvedenej predbežne pripravenej zmesi a táto zmes bola premiešavaná počas 10 minút. Zmes bola znova preosiata a premiešavaná počas ďalších 5 minút.
Tento postup bol použitý na prípravu zmesi obsahujúcej rôznu koncentráciu amlodipínbezylátovej soli, ako je to uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 5.
Tabuľka 5
Zloženie kapsúl
35 Bezylátová Mikrokryštalická Sušený Stearát Celková
soľ celulóza kukuričný horečnatý hmotnosť
škrob kapsuly
(mg) (mg) (mg) (mg) (mg)
Analýza (%): C H N
vypočítané 55,07 5,51 4,94
nájdené 54,91 5,46 4,93
1,756 38,014 18,00 0,250 50
3,472 76,028 20,00 0,500 100
6,944 72,556 20,00 0,500 100
13,889 145,111 40,00 1,00 200
Príklad 2
Postup formulácie tabletiek obsahujúcich bezylátovú soľ amlodipínu
Amlodipínbczylát bol zmiešaný so sodnou soľou škrobového glykolátu a s bezvodým stredným fosforečnanom vápenatým, pričom toto premiešavame trvalo 5 minút. Takto získaná zmes bola preosiata, opätovne premiešaná a znova preosiata, a potom bola táto zmes zmiešaná s mikrokryštalickou celulózou. Takto získaná výsledná zmes bola znova preosiata a premiešaná, pričom premiešavame trvalo 10 minút. Nakoniec bol pridaný stearát horečnatý a celková zmes bola premiešavaná počas 5 minút. Takto pripravená zmes bola stláčaná do formy tabletiek, pričom bol použitý bežný stroj na výrobu tabletiek.
Uvedený postup bol použitý na prípravu tabletiek
Príklad 4
Postup prípravy sterilného vodného roztoku bezylátovej soli amlodipínu
Chlorid sodný bol rozpustený vo vode na injekcie a roztok bol zmiešaný s propylénglykolom. Potom bola 50 pridaná bezylátová soľ amlodipínu a po rozpustení tejto látky bol pridaný ďalší podiel vody na injekcie na úpravu objemu takým spôsobom, aby bola dosiahnutá požadovaná koncentrácia amlodipínu (1 miligram na mililiter). Tento roztok bol prefiltrovaný cez sterilný 55 filter a potom bol plnený do vhodných sterilných obalov, t. j. do ampuliek, a tieto dávky boli použité na parenterálne, napríklad intravenózne podávanie.
Uvedený postup bol použitý na prípravu zmesí uvedených v nasledujúcej tabuľke č. 6.
Tabuľka 6
Sterilné vodné roztoky
(1) (2)
bezylátová soľamlodipínu 1,389 g 1,389 g
chlorid sodný 9,000 g 9,000 g
propylenglykol 200,000 g 400,000 g
voda na injekcie doplnok do 1 litra doplnok do 1 litra
Príklad 5
Alternatívny postup prípravy bezylátovej soli amlodipínu
Benzénsulfonát amónny (v množstve 0,943 gramu) bol pridaný k suspenzii obsahujúcej bázu amlodipínu (v množstve 2 gramy) v metylovanom etanole (v množstve 10 mililitrov) a takto získaný výsledný roztok bol zahriaty na teplotu varu pod spätným chladičom a pri tejto teplote bol udržiavaný počas 10 minút. Takto získaná reakčná zmes bola ochladená a granulovaná pri teplote 5 °C počas 1 hodiny. Získaný amlodipínbenzénsulfonát bol sfiltrovaný, premytý metylovaným etanolom (vo forme dvoch podielov po 2 mililitroch) a potom bol tento produkt sušený s použitím vákua.
Výťažok: 1,9 gramu (70 % teoretickej hodnoty) Teplota topenia: 201,0 °C tým.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 vo forme sterilného vodného roztoku, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezylátovú soľ amlodipínu podľa nároku 1 na parenterálne podávanie.
10. Farmaceutický prostriedok vo forme sterilného vodného roztoku podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 10 až 40 % propylénglykolu (hmotn./obj.).
11. Farmaceutický prostriedok vo forme sterilného vodného roztoku podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje asi 1 % hmotn./obj. chloridu sodného.
12. Bezylátová soľ amlodipínu na použitie pri liečení srdcových ochorení alebo hypertenzie.
Koniec dokumentu
Analýza (%): C H N
nájdené 54,98 5,46 4,90
vypočítané 55,07 5 51 4,95

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Bezylátová soľ amlodipínu.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezylátovú soľ amlodipínu podľa nároku 1, spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičovou látkou.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 vo forme tabletky, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezylátovú soľ amlodipínu podľa nároku 1 v zmesi s vehikulom.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok vo forme tabletky podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedené vehikulum obsahuje zhutňovací prostriedok, aditívum na dosiahnutie lesku tabletky, dezintegračné činidlo a mazivo.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok vo forme tabletky podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené vehikulum obsahuje mikrokryštalickú celulózu, bezvodý stredný fosforečnan vápenatý, sodnú soľ škrobového glykolátu a stearát horečnatý.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 vo forme kapsuly, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bezylátovú soľ amlodipínu podľa nároku 1 v zmesi s vehikulom.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že uvedené vehikulum je tvorené inertným riedidlom, suchým dezintegračným činidlom a mazivom.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že uvedené vehikulum je tvorené mikrokryštalickou celulózou, sušeným kukuričným škrobom a stearátom horečna5
SK3539-91A 1986-04-04 1991-11-22 Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its SK278435B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868608335A GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-04-04 Pharmaceutically acceptable salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK278435B6 true SK278435B6 (en) 1997-05-07

Family

ID=10595731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3539-91A SK278435B6 (en) 1986-04-04 1991-11-22 Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its

Country Status (47)

Country Link
US (1) US4879303A (sk)
EP (1) EP0244944B1 (sk)
JP (1) JPS62240660A (sk)
KR (1) KR950006710B1 (sk)
CN (1) CN1023800C (sk)
AP (1) AP50A (sk)
AR (1) AR242562A1 (sk)
AT (1) ATE49752T1 (sk)
BE (1) BE1000130A4 (sk)
BG (1) BG60698B2 (sk)
CA (1) CA1321393C (sk)
CS (1) CS265237B2 (sk)
CY (1) CY1669A (sk)
CZ (1) CZ289095B6 (sk)
DD (1) DD265142A5 (sk)
DE (2) DE3710457A1 (sk)
DK (1) DK171708B1 (sk)
EC (1) ECSP941129A (sk)
EG (1) EG18266A (sk)
ES (2) ES2012803B3 (sk)
FI (1) FI85017C (sk)
FR (1) FR2596758B1 (sk)
GB (2) GB8608335D0 (sk)
GR (2) GR870525B (sk)
HK (1) HK76092A (sk)
HU (1) HU196962B (sk)
IE (1) IE59457B1 (sk)
IL (1) IL82101A (sk)
IN (1) IN168414B (sk)
IT (1) IT1203853B (sk)
LU (1) LU86812A1 (sk)
MA (1) MA20938A1 (sk)
MX (1) MX5847A (sk)
MY (1) MY101177A (sk)
NL (1) NL8700791A (sk)
NO (1) NO172181C (sk)
NZ (1) NZ219868A (sk)
PH (1) PH24348A (sk)
PL (1) PL149532B1 (sk)
PT (1) PT84611B (sk)
SE (1) SE463457B (sk)
SG (1) SG59692G (sk)
SK (1) SK278435B6 (sk)
SU (1) SU1498388A3 (sk)
UA (1) UA6344A1 (sk)
YU (1) YU44801B (sk)
ZA (1) ZA872439B (sk)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US6057344A (en) * 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
JPH07501547A (ja) * 1991-11-26 1995-02-16 セプラコア，インコーポレーテッド 光学的に純粋な（−）アムロジピンを用いる，高血圧，狭心症および他の疾患を治療するための方法および組成物
US6162802A (en) * 1992-03-10 2000-12-19 Papa; Joseph Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor
AT399718B (de) * 1992-04-16 1995-07-25 Lek Tovarna Farmacevtskih Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
CA2215234C (en) 1995-03-16 2001-12-11 Pfizer Inc. Composition containing amlodipine, or its salt and an ace inhibitor
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GT199800127A (es) * 1997-08-29 2000-02-01 Combinaciones terapeuticas.
WO1999018957A1 (en) * 1998-03-26 1999-04-22 Reddy-Cheminor, Inc. Stable pharmaceutical composition containing amlodipine besylate and atenolol
PL189666B1 (pl) * 1998-04-09 2005-09-30 Adamed Sp Z Oo Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny
ES2552639T3 (es) 1998-07-10 2015-12-01 Novartis Pharma Ag Uso combinado de valsartán y bloqueantes de los canales de calcio para fines terapéuticos
US20070072828A1 (en) * 1998-07-24 2007-03-29 Yoo Seo H Bile preparations for colorectal disorders
US7772220B2 (en) * 2004-10-15 2010-08-10 Seo Hong Yoo Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound
US7303768B2 (en) * 1998-07-24 2007-12-04 Seo Hong Yoo Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids
US20050158408A1 (en) * 1998-07-24 2005-07-21 Yoo Seo H. Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof
US7129265B2 (en) * 1999-04-23 2006-10-31 Mason R Preston Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy
CA2375372C (en) 1999-05-27 2007-01-09 George Chang Mutual prodrugs of amlodipine and atorvastatin
HN2000000050A (es) 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
UA72768C2 (en) 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
WO2002011723A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Mason R Preston Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin
GB0027410D0 (en) * 2000-11-09 2000-12-27 Pfizer Ltd Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US6737430B2 (en) 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
ES2254495T4 (es) 2000-12-29 2007-06-16 Pfizer Limited Hemimaleato de amlodipina.
MXPA03005882A (es) 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
GB2372036B (en) * 2000-12-29 2004-05-19 Bioorg Bv Aspartate derivative of amlodipine
WO2002053541A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
EP1309556B1 (en) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
WO2002053542A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Process for making amlodipine maleate
EP1346214A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Pfizer Limited Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
ATE356806T1 (de) * 2001-01-09 2007-04-15 Siegfried Generics Int Ag Salze von amlodipin-mesylat
GB0103046D0 (en) 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
US20030027848A1 (en) * 2001-06-15 2003-02-06 Anne Billotte Stabilized formulations
ATE454890T1 (de) 2001-07-06 2010-01-15 Lek Pharmaceuticals Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat
US20030220310A1 (en) * 2001-07-27 2003-11-27 Schuh Joseph R. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
US20040001886A1 (en) * 2001-10-17 2004-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
HU226642B1 (en) * 2001-12-17 2009-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same
NL1019882C2 (nl) * 2002-02-01 2003-08-04 Synthon Licensing Amlodipine vrije base.
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP1499592A4 (en) * 2002-04-13 2010-01-13 Hanlim Pharmaceutical Co Ltd AMLODIPINE NICOTINATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
CN101648028B (zh) 2002-05-06 2012-11-21 恩多塞特公司 维生素-定向的显象剂
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
SI21233A (sl) * 2002-05-31 2003-12-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
KR20040011751A (ko) * 2002-07-30 2004-02-11 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100496436B1 (ko) * 2002-07-30 2005-06-20 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100538641B1 (ko) * 2002-07-30 2005-12-22 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100462304B1 (ko) * 2002-07-30 2004-12-17 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
KR100467669B1 (ko) 2002-08-21 2005-01-24 씨제이 주식회사 암로디핀의 유기산염
EA007613B1 (ru) 2002-08-29 2006-12-29 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Бензолсульфонатная соль (2s,4s)-1-циано-4-фтор-1-[(2-гидрокси-1,1-диметил)этиламино]ацетилпирролидина
US6784297B2 (en) * 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
AU2003260984A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
WO2004026834A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Cj Corporation Crystalline organic acid salt of amlodipine
US7166641B2 (en) * 2002-10-02 2007-01-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
EP1407773A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-14 Council of Scientific and Industrial Research A process for the preparation of s (-) amlodipine salts
US20040072879A1 (en) * 2002-10-10 2004-04-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine)
AU2002368531A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof
WO2004067512A1 (en) 2003-01-27 2004-08-12 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Stable amorphous amlodipine camsylate, process for preparing same and composition for oral administration thereof
NZ541454A (en) * 2003-01-31 2008-04-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
KR20040072363A (ko) * 2003-02-12 2004-08-18 주식회사 대웅 신규한 암로디핀 사이클라메이트 염 및 그의 제조방법
WO2004075825A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
GB2415696B (en) * 2003-04-25 2007-06-20 Cipla Ltd Process for preparing amlodipine mesylate monohydrate
DE04770646T1 (de) 2003-04-25 2011-12-08 Cadila Healthcare Ltd. Salze von clopidogrel und herstellungsverfahren
JP2007516227A (ja) * 2003-05-16 2007-06-21 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション ピロール化合物およびその使用
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
US7145125B2 (en) 2003-06-23 2006-12-05 Advanced Optical Technologies, Llc Integrating chamber cone light using LED sources
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
WO2005042485A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Sk Chemicals, Co., Ltd. Acid added salts of amlodipine
KR100841409B1 (ko) 2003-12-16 2008-06-25 에스케이케미칼주식회사 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20060030602A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-09 Sepracor Inc. (S)-amlodipine malate
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2006026555A2 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Seo Hong Yoo Neuroprotective effect of solubilized udca in focal ischemic model
DE602005027727D1 (de) * 2004-10-15 2011-06-09 Seo Hong Yoo Zusammensetzungen zur verringerung der toxizität von cisplatin, carboplatin und oxaliplatin
JP2008518935A (ja) * 2004-11-01 2008-06-05 セオ ホン ユー 筋萎縮性側索硬化症の神経退行を減少させるための方法及び組成物
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
US20080305158A1 (en) * 2004-12-28 2008-12-11 Ranbaxy Laboratories Limited Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine
WO2006085208A2 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine and benazepril
US20090298814A1 (en) * 2005-06-07 2009-12-03 Ramot At Tel Aviv Univeristy Ltd Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same
TWI405580B (zh) * 2005-06-27 2013-08-21 Sankyo Co 含有血管收縮素ｉｉ接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物
EP1930008A1 (en) * 2005-09-28 2008-06-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Sable composition of benazepril hydrochloride
US8158146B2 (en) 2005-09-28 2012-04-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
FR2894826B1 (fr) * 2005-12-21 2010-10-22 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US8222296B2 (en) 2006-07-17 2012-07-17 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates comprising a GABA- or glycine compound, pharmaceutical compositions and combinations thereof and their use in treating CNS disorders
KR100795313B1 (ko) 2006-09-05 2008-01-21 현대약품 주식회사 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
CN101167724B (zh) * 2006-10-25 2012-08-22 北京华安佛医药研究中心有限公司 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
CA2673336A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Xenoport, Inc. Levodopa dimethyl-substituted diester prodrugs, compositions, and methods of use
US8058312B2 (en) * 2007-01-29 2011-11-15 Hanall Biopharma Co., Ltd. N, N-dimethyl imidodicarbonimidic diamide acetate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2009032286A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-calcium channel blocker conjugates
US8143314B1 (en) * 2007-09-13 2012-03-27 Robert Carl Stover Methods and formulations for treating ineffective or decreased esophageal motility
JP5292404B2 (ja) * 2007-09-21 2013-09-18 ハンオル バイオファーマ カンパニー，リミテッド Ｎ，ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドのジカルボン酸塩、その製造方法、及びその薬剤学的組成物
MX2010007281A (es) 2007-12-31 2010-10-05 Lupin Ltd Composiciones farmaceuticas de amlodipina y valsartan.
WO2009101616A1 (en) 2008-02-11 2009-08-20 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
CN101564536B (zh) * 2008-04-21 2010-12-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗高血压的药物组合物缓控释制剂
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2010014029A (es) 2008-06-27 2011-01-21 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
US8399513B2 (en) * 2008-10-20 2013-03-19 Xenoport, Inc. Levodopa prodrug mesylate hydrate
JP2012505885A (ja) * 2008-10-20 2012-03-08 ゼノポート，インコーポレーテッド レボドパエステルプロドラッグを合成する方法
US20110294860A1 (en) * 2008-12-17 2011-12-01 Medrx Co., Ltd. Aqueous oral preparation of stable amlodipine
BRPI0924136B8 (pt) 2009-01-23 2021-05-25 Hanmi Holdings Co Ltd composição farmacêutica sólida compreendendo amlodipina e losartan e método para a preparação da mesma
NZ601747A (en) * 2009-11-09 2014-08-29 Xenoport Inc Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
MX2012006566A (es) 2009-12-09 2012-11-29 Univ Ramot Metodo para mejorar las funciones cognoscitivas.
CN104876937B (zh) 2010-02-12 2017-07-28 辉瑞公司 8‑氟‑2‑{4‑[(甲氨基)甲基]苯基}‑1,3,4,5‑四氢‑6H‑氮杂*并[5,4,3‑cd]吲哚‑6‑酮的马来酸盐、其药物组合物及其用途
CA2789654A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-gaba and process of producing the same
WO2011117876A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Fdc Limited An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
MX336875B (es) * 2010-08-10 2016-02-04 Celgene Avilomics Res Inc Sal de besilato de un inhibidor de tirosina cinasa de bruton (btk).
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
SG10201508958WA (en) 2010-11-01 2015-11-27 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic Compounds And Uses Thereof
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
WO2012071524A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
WO2013063401A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
BR112014022789B1 (pt) 2012-03-15 2022-04-19 Celgene Car Llc Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo
KR102090453B1 (ko) 2012-03-15 2020-03-19 셀젠 카르 엘엘씨 상피 성장 인자 수용체 키나제 억제제의 염
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
PL236001B1 (pl) 2012-12-21 2020-11-30 Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję
CA2900012A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
WO2014122585A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Wockhardt Limited A stable pharmaceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2016025561A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Forms and compositions of an erk inhibitor
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN104523588A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-硬脂酸离子液体及其制备方法和用途
CN104529877A (zh) * 2015-01-22 2015-04-22 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途
CN104610130A (zh) * 2015-01-22 2015-05-13 华东理工常熟研究院有限公司 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途
EP3334466B1 (en) 2015-08-14 2020-05-13 Endocyte, Inc. Method of imaging with a chelating compound
WO2017068532A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Ftf Pharma Private Limited Oral solution of dihydropyridine derivatives
CN105395495A (zh) * 2015-11-30 2016-03-16 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种含有苯磺酸氨氯地平的组合物及其制备方法
EP3219309A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 K.H.S. Pharma Holding GmbH Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
US20200316029A1 (en) 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
ES2886067T3 (es) 2016-10-07 2021-12-16 Silvergate Pharmaceuticals Inc Formulaciones de amlodipina
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CA3096101A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
CA3103616A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition
JP7128969B2 (ja) 2019-01-18 2022-08-31 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法
US11253474B1 (en) 2021-02-01 2022-02-22 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical solution of amlodipine
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil
WO2023285646A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Adamed Pharma S.A A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3816612A (en) * 1967-03-23 1974-06-11 Degussa Process for the production of basically reacting pharmaceuticals
US4032637A (en) * 1972-09-26 1977-06-28 Sandoz Ltd. Method of promoting sleep
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
ZA839187B (en) * 1982-12-10 1984-07-25 Ciba Geigy Ag Amide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CY1669A (en) 1993-05-14
EG18266A (en) 1992-12-30
KR870009998A (ko) 1987-11-30
KR950006710B1 (ko) 1995-06-21
FI85017B (fi) 1991-11-15
YU58087A (en) 1988-08-31
SE8701348D0 (sv) 1987-03-31
FI871470A (fi) 1987-10-05
AP50A (en) 1989-09-16
HU196962B (en) 1989-02-28
YU44801B (en) 1991-02-28
GB2188630A (en) 1987-10-07
NL8700791A (nl) 1987-11-02
SE8701348L (sv) 1987-10-05
FI85017C (fi) 1992-02-25
CS353991A3 (en) 1992-04-15
AU573123B2 (en) 1988-05-26
ATE49752T1 (de) 1990-02-15
DK170187D0 (da) 1987-04-03
PT84611B (pt) 1989-11-30
DD265142A5 (de) 1989-02-22
PL149532B1 (en) 1990-02-28
IT8719977A0 (it) 1987-04-03
FR2596758A1 (fr) 1987-10-09
IL82101A (en) 1991-01-31
FR2596758B1 (fr) 1988-12-02
GB2188630B (en) 1990-04-04
SU1498388A3 (ru) 1989-07-30
CN87102493A (zh) 1987-10-14
NO871408L (no) 1987-10-05
GR870525B (en) 1987-08-12
DK171708B1 (da) 1997-04-01
DK170187A (da) 1987-10-05
PT84611A (en) 1987-05-01
MA20938A1 (fr) 1987-12-31
EP0244944B1 (en) 1990-01-24
NO871408D0 (no) 1987-04-03
PL264982A1 (en) 1988-05-26
HUT43821A (en) 1987-12-28
CS236387A2 (en) 1989-01-12
CN1023800C (zh) 1994-02-16
US4879303A (en) 1989-11-07
GB8608335D0 (en) 1986-05-08
ECSP941129A (es) 1994-12-15
DE3761485D1 (de) 1990-03-01
JPS62240660A (ja) 1987-10-21
AP8700060A0 (en) 1987-02-01
UA6344A1 (uk) 1994-12-29
NZ219868A (en) 1989-02-24
IL82101A0 (en) 1987-10-30
CA1321393C (en) 1993-08-17
CZ289095B6 (cs) 2001-10-17
GB8707653D0 (en) 1987-05-07
PH24348A (en) 1990-06-13
FI871470A0 (fi) 1987-04-03
BE1000130A4 (fr) 1988-04-12
ZA872439B (en) 1988-11-30
SG59692G (en) 1992-12-04
DE3710457A1 (de) 1987-10-08
SE463457B (sv) 1990-11-26
BG60698B2 (en) 1995-12-29
EP0244944A2 (en) 1987-11-11
IE59457B1 (en) 1994-02-23
MY101177A (en) 1991-07-31
HK76092A (en) 1992-10-09
IN168414B (sk) 1991-03-30
AU7103087A (en) 1987-10-08
CS265237B2 (en) 1989-10-13
ES2002599A6 (es) 1988-08-16
AR242562A1 (es) 1993-04-30
EP0244944A3 (en) 1988-01-07
ES2012803B3 (es) 1990-04-16
MX5847A (es) 1993-08-01
IT1203853B (it) 1989-02-23
LU86812A1 (fr) 1987-08-12
NO172181C (no) 1993-06-16
GR3000394T3 (en) 1991-06-07
JPH037668B2 (sk) 1991-02-04
IE870869L (en) 1987-10-04
NO172181B (no) 1993-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK278435B6 (en) Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its
RU2241701C1 (ru) Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
US20080027227A1 (en) S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
AU2002243069A1 (en) Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof
US20070135488A1 (en) Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof
EP1400512A1 (en) Crystalline organic acid salt of amlodipine
KR100538641B1 (ko) 암로디핀의 유기산염
MXPA06006922A (es) Gentisato de amlodipina y un metodo para su preparacion.
EP1391453A1 (en) Pyroglutamic acid salt of amlodipine
KR950007228B1 (ko) 암로디핀의 베실레이트염
SK17342001A3 (sk) Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo- [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)amín-citrátu ako antagonistov receptora NK-1
KR20040011751A (ko) 암로디핀의 유기산염
SI8710580A8 (sl) Postopek za pridobivanje benzolsulfonatne soli 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoksimetil)- 4-{2-klorofenil)-1.4-dihidro-6- metilpiridin-3.5-dikarboksilata
KR20060088444A (ko) 암로디핀의 유기산염