CS265237B2 - Process for preparing salt of 3-ethyl-5-methyl-2-/aminoethoxymethyl/4-/2-chlorphenyl/-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylate with benzensulphonic acid - Google Patents
Process for preparing salt of 3-ethyl-5-methyl-2-/aminoethoxymethyl/4-/2-chlorphenyl/-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylate with benzensulphonic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS265237B2 CS265237B2 CS872363A CS236387A CS265237B2 CS 265237 B2 CS265237 B2 CS 265237B2 CS 872363 A CS872363 A CS 872363A CS 236387 A CS236387 A CS 236387A CS 265237 B2 CS265237 B2 CS 265237B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amlodipine
- besylate
- ethyl
- aminoethoxymethyl
- dicarboxylate
- Prior art date
Links
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- -1 3-ethyl-5-methyl-2- (2-aminoethoxymethyl) -4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methylpyridin-3 benzenesulfonate Chemical compound 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 14
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 abstract description 11
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical class CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWIWLTSSHDKOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BMSZNJAHQMIOMH-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O BMSZNJAHQMIOMH-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YDNKLXKFNAGQBV-VCALNXSSSA-N Cl.C(C)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.S(C)(=O)(=O)O Chemical compound Cl.C(C)(=O)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)O.C(CCC(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C)C=C1.S(C)(=O)(=O)O YDNKLXKFNAGQBV-VCALNXSSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- WWLOCCUNZXBJFR-UHFFFAOYSA-N azanium;benzenesulfonate Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WWLOCCUNZXBJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby farmaceuticky upotřebitelné soli amlodipinu a farmaceutických prostředků obsahujících tuto sůl jako účinnou látku.
Amlodipin [tj. 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4 · (2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylát] je účinný jako dlouhodobé působící blokátor přenosu vápníku, použitelný jako antiischemické a antihypertensivní činidlo.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 89 167 jsou popsány různé farmaceuticky přijatelné soli amplodipinu. Zvláště se jedná o farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od kyselin tvořících netoxické adiční soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, hydrogenfosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartrát, citrát a glukonát. Z těchto solí je jako zvlášť výhodný jmenován maleát. ,
Nyní bylo neočekávatelně zjištěno, že sůl s kyselinou benzensulfonovou (tedy benzensulfonát - dále označovaný jako besylát) má oproti známým solím amlodipinu řadu výhod, a dále bylo neočekávaně zjištěno, že vykazuje jedinečnou kombinaci dobrých zpracovatelských vlastností, která ji činí zvlášť vhodnou pro přípravu farmaceutických prostředků 8 obsahem amlodipinu.
Prostředek ve formě tablety obsahuje besylát amlodipinu ve směsi s pomocnými látkami. Výhodný prostředek tohoto typu obsahuje příslušný besylát, pomocný lisovací prostředek, jako mikrokrystalickou celulózu, přísadu propůjčující tabletám lesk, jako monohydrogenfosforečnan vápenatý, desintegrační činidlo, jako natriumglykolát škrobu a kluznou látku, jako stearát hořečnatý.
Prostředek ve formě kapsle obsahuje besylát amlodipinu ve směsi s pomocnými látkami. Výhodný, prostředek tohoto typu obsahuje besylát, inertní ředidlo, vysušené desintegrační činidlo a kluznou látku, jak jsou popsány výše.
Dále vynález popisuje besylát amlodipinu ve sterilním vodném roztoku vhodném к parenterálnímu podání. Výhodný roztok tohoto typu obsahuje 10 až 40 % objemových propylenglykolu a s výhodou rovněž potřebné množství chloridu sodného (aby se předešlo hemolyse), například cca 1 % (hmotnost/objem).
Besylát amlodipinu a prostředky, které jej obsahují, je možno používat к léčbě ischemické choroby srdeční, zejména anginy pectoris, nebo hypertense v humánní medicíně.
Předmětem vynálezu je způsob výroby besylátu amlodipinu, spočívající v reakci amlodipinové báze s roztokem benzensulfonové kyseliny nebo její amonné soli v inertním rozpouštědle a v isolaci besylátu amlodipinu.
Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je průmyslový líh denaturovaný methanolem.
I když amlodipin je účinný jako volná báze, v praxi se nejčastěji aplikuje ve formě soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou. Aby byla farmaceuticky přijatelná sůl vhodná pro tento účel, musí vyhovovat následujícím fyzikálně chemickým požadavkům:
musí být dobře rozpustná musí mít dobrou stabilitu nesmí být hygroskopická musí se dát zpracovat na tablety apod.
Bylo zjištěno, že i když četné shora uvedené soli vyhovují některým z těchto požadavků, Žádná z nich nevyhovuje všem a dokonce i výhodný maleát, který jinak má vynikající rozpustnost, má tendenci rozkládat se v roztoku po několika týdnech. Byla proto připravena řada farmaceuticky přijatelných solí amlodipinu a jednotlivé soli byly hodnoceny podle následujících kriterií:
1. V oboru je obecně známo, že dobrá rozpustnost ve vodě je nutná pro dobrou biologickou dostupnost. Obvykle se uvažuje rozpustnost při pH 1 až 7,5 vyšší než 1 mg/ml, i když pro výrobu injekčních preparátů je požadována rozpustnost vyšší. Soli, které poskytují roztoky o pH v blízkosti pH krve (7,4) jsou výhodné, protože mají lepší biokompatibilitu a jejich roztoky lze snadněji pufrovat na žádané rozmezí pH bez změny rozpustnosti soli.
I
Λ následujících srovnávacích .údajů vyplývá, Že besylát amlodipinu vykazuje v porovnání s ji.*.ýr..i solemi dobrou rozpustnost.
Tabulka 1
| Sůl | R jpustnost tmg/ml) | pH nasyceného roztoku |
| benzensulfonát (besylát) | 4,6 | 6,6 |
| toluensulfonát (tosylát) | 0,9 | 5,9 |
| methansulfonát (mesylát) | 25 | 3,1 |
| sukcinát | 4,4 | 4,9 |
| salicylát | 1,0 | 7,0 |
| maleát | 4,5 | 4,8 |
| acetát | 50 | 6,6 |
| hydrochlorid | 50 | 3,5 |
2. Pro přípravu tablet a kapslí je velmi důležitá stabilita soli v pevném stavu, zatímco pro přípravu vodných injekčních preparátů je požadována dobrá stabilita v rozotku.
К stanovení chemické stability byla každá ze zkoumaných solí smísena s přáškovou nosnou látkou a zpracována na tablety nebo kapsle. V případě tablet se jako nosná látka používala směs stejných dílů mikrokrystalické celulózy a bezvodého monohydrogenfosforečnanu vápenatého. V případě kapslí se jako nosná látka používá směs manitolu a vysušeného kukuřičného škrobu v poměru 4:1. Výsledné preparáty se po dobu do 3 týdnů skladují v uzavřených lahvičkách nebo ampulích při teplotě 50 až 75 °C. Účinná látka a všechny případné rozkladné produkty se extrahují směsí stejných dílů methanolu a chloroformu a oddělí se na tenkých vrstvách silikagelu za použití řady rozpouštědlových systémů.
Zjištěné výsledky se porovnají a soli se seřadí podle počtu a množství vzniklých produktů rozkladu.
Z výše zmíněného pořadí, uvedeného v následujícím přehledu vyplývá, že besylát je nejstabilnější solí, zatímco hydrochlorid je solí nejméně stabilní.
sůl stabilita besylát mesylát tosylát sukcinát salicylát maleát acetát hydrochlorid nejstabilnější nestabilní
3. К tomu, aby se získaly stabilní prostředky, je žádoucí mít к dispozici sůl, která není hygroskopická. V pevném stavu, kde obsah účinné látky je vysoký, může absorbovaná vlhkost působit jako činidlo napomáhající a způsobující hydrolýzu a chemický rozklad. Je to právě hygtoskopický charakter účinné látky nebo její soli, který přispívá к zvýšení obsahu volné vlhkosti, jež je normálně odpovědná za nestabilitu dané látky.
Pouze maleát, tosylát a besylát, jsou-li na 24 hodiny vystaveny při teplotě 37 °C atmosféře se 75% relativní vlhkostí, nepohltí žádnou vodu. Besylát a tosylát ani po třídenním skladování v atmosféře s 95% relativní vlhkostí při teplotě 30 °C nepohltí žádnou vodu, zatímco tosylát za těchto podmínek tvoří dihydrát. Besylát je tedy možno pokládat za nehygroskopický a schopný zpracování na stabilní prostředky s minimálním rizikem spontánního chemického rozkladu.
4. Finálním charakteristickým znakem zkoumaných solí, který byl zjišťován, je jejich zpracovatelnost, tj. jejich vlastnosti při lisování a rovněž jejich schopnost nelepit se nebo neulpívat na zařízení pro výrobu tablet.
Pro prostředky s vysokým obsahem účinné látky je dobrá lisovatelnost velmi důležitá, protože je jedním ze základních předpokladů pro výrobu elegantních tablet. U tablet s nižším obsahem účinné látky není nutno uvažovat do jisté míry dobrou lisovatelnost účinné látky, protože nedostatky v tomto ohledu lze vyrovnat použitím vhodných pomocných látek, jež se obvykle nazývají lisovací prostředky. Běžně používaných lisovacím prostředkem je mikrokrystalická celulóza. Bez ohledu na výši dávky je však třeba odstranit ulpívání účinné látky na raznících tabletovacího lisu. Pokud se na povrchu razníku nahromadí účinná látka, je povrch vylisované tablety nerovný a tableta je nepřijatelná. Nalepování účinné látky má rovněž za následek, že při vyjímání tablety z lisovacího zařízení je nutno použít velké síly. V praxi je možno snížit lepivost zvlhčením lisované hmoty, pečlivým výběrem pomocných látek a použitím vysokých dávek protiadhesivních přísad, například stearátu hořečnatého. Tyto problémy ovšem snižuje na minimum výběr soli s dobrými protiadhesivními vlastnostmi.
К porovnání lepivostí různých solí amlodipinu byl proveden následující postup za použití běžného tabletovacího zařízení:
Bylo vyrobeno 50 tablet obsahujících dihydrát síranu vápenatého, mikrokrystalickou celulózu a besylát amlodipinu v poměru 47,5:47,5:5, materiál ulpělý na razníku tabletovacího stroje byl extrahován methanolem a spektrometricky bylo stanoveno množství účinné látky. Tento postup byl opakován pro* 100. 150, 200, 250 a 300 tablet. Po každé této dávce bylo vždy po extrakci methanolem zjištěno množství účinné látky ulpělé na razníku. Zjištěné hodnoty byly vyneseny do grafu a ze sklonu vzniklé přímky byla vypočtena průměrná hodnota.
Stejný postup pak byl opakován pro všechny zkoumané soli amlodipinu. V následující tabulce 2 jsou uvedena množství amlodipinu ulpělého na razníku a porovnání těchto množství s množstvím maleátu.
Tabulka 2
| Sůl | Lepivost | |
| /ug amlodipinu/cin tablety | Poměr к maleátu | |
| mesylát | 1,16 | 58 % |
| besylát | 1,17 | 59 % |
| tosylát | 1,95 | 98 % |
| maleát | 1,98 | 100 % |
| volná báze | 2,02 | 102 % |
| sukcinát | 2,39 | 121 % |
| hydrochlorid | 2,51 | 127 % |
| salicylát | 2,85 | 144 % |
Z uvedeného přehledu vyplývá, že besylát má v porovnání s maleátem daleko lepší protiadhesivní vlastnosti. Mesylát sice rovněž vykazuje dobrou zpracovatelnost, jeho tendence přecházet z původní bezvodé formy na formu monohydrátu však má za následek, že vyrobené tablety obsahují různé množství účinné látky, takže tato sůl je pro výrobu tablet neupotřebitelná.
Z uvedeného vyplývá, že besylát amlodipinu vykazuje jedinečnou kombinaci dobré rozpustnosti, dobré stability, nehygroskopičnosti a dobré zpracovatelnosti, což jej činí mimořádně vhodným pro přípravu farmaceutických prostředků s obsahem amlodipinu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
Příprava besylátu amlodipinu
65,6 g (0,161 mol) amlodipinu ve formě volné báze se rozmíchá ve 326,4 ml technického lihu denaturovaného methanolem a suspenze se ochladí na 5 °C. 26,2 g (0,168 mol) benzensulfonové kyseliny se rozpustí v 65,6 ml technického lihu denaturovaného methanolem (při teplotě 5 °C) a roztok se přidá к suspenzi báze. Po vysrážení se produkt odiiitruje a promyje se 2 objemy technického lihu denaturovaného methanolem (65,6 ml). Vlhký pevný materiál se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C ve 327,6 ml technického lihu denaturovaného methanolem, směs se zfiltruje, filtrační koláč se promyje 2 objemy technického lihu denaturovaného methanolem (65,6 ml) a 24 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Získá se 76,5 g (83,8 %) produktu o teplotě tání 201,0 °C, s následující elementární analýzou.
Analýza:
vypočteno 55,07 % C, 5,51 % H, 4,94 % N;
nalezeno 54,91 % C, 5,46 % H, 4,93 % N.
Příklad 2
Výroba tablet obsahujících besylát amlodipinu
Besylát amlodipinu se 5 minut mísí s natriumglykolátem škrobu a bezvodým monohydrogenfosforečnanem vápenatým, směs se prošije, znovu se promísí a po prosátí se promísí s mikrokrystalickou celulózou. .Směs se znovu prošije, dalších 10 minut se míchá, pak se к ní přidá stearát hořečnatý a výsledná směs se 5 minut míchá. Z finální směsi se pak na běžném tabletovacím zařízení vylisují tablety.
Tento postup se používá к výrobě tablet obsahujících besylát amlodipinu v různé koncentraci, jak je uvedeno v následující tabulce 3.
Tabulka 3
| Besylát | Mikrokrystalická | Bezvodý mono- | Natrium- | Stearát |
| celulóza | hydrogen- | glykolát | hořečnatý | |
| fosforečnan | škrobu | |||
| (mg) | (mg) | vápenatý (mg) | (mg) | (mg) |
| 1,736 | 63,514 | 31,750 | 2,00 | 1,00 |
| 3,472 | 62,028 | 31,500 | 2,00 | 1,00 |
| 6,944 | 124,056 | 63,000 | 4,00 | 2,00 |
| 13,889 | 248,111 | 126,000 | e s.,oo | 4,00 |
Příklad 3
Prostředek ve formě kapslí obsahujících besylát amlodipinu
Mikrokrystalická celulóza se smísí s vysušeným kukuřičným škrobem, s částí tohoto premixu se smísí besylát amlodipinu, směs se prošije, přidá se к ní zbývající část premixu, výsledná směs se 10 minut míchá, pak se prošijэ a míchá se dalších 5 minut.
Tato metoda se používá к přípravě směsí obsahujících besylát amlodipinu v různých koncentracích, jak jsou uvedeny v následující tabulce 4, a těmito směsmi se pak plní kapsle o vhodné velikosti.
| Tabulka 4 | Složení kapslí Vysušený kukuřičný škrob (mg) | Stearát hořečnatý (mg) | Celková kapsle | hmotnost (mg) | |
| Besylát (mg) | Mikrokrystalická celulóza (mg) | ||||
| 1,736 | 38,014 | 10,00 | 0,250 | 50 | |
| 3,472 | 76,028 | 20,00 | 0,500 | 100 | |
| 6,944 | 72,556 | 20,00 | 0,500 | 100 | |
| 13,889 | 145,111 | 40,00 | 1,00 | 200 |
Příklad 4
Prostředek ve formě sterilního vodného roztoku obsahujícího besylát amlodipinu
Chlorid sodný se rozpustí ve vodě pro injekce, s tímto roztokem se smísí propylenglykol, přidá se besylát amlodipinu a po jeho rozpuštění se vodou pro injekce upraví objem na žádanou koncentraci amlodipinu (1 mg/ml). Výsledný roztok se zfiltruje přes sterilizační filtr a plní se jím vhodné sterilní zásobníky, například ampule, které se používají к parenterálnímu, například intravenosnímu podání.
Tato metoda se používá к přípravě prostředků, jejichž složení je uvedeno v následující tabulce 5.
Tabulka 5
Složení sterilních vodných roztoků
| besylát amlodipinu | (1) 1,389 g | (2) 1,389 g |
| chlorid sodný | 9,000 g | 9,000 g |
| propylenglykol | 200,000 g | 400,000 g |
| voda pro injekce | do 1 litru | do 1 litru |
Příklad 5
Alternativní příprava besylátu amlodipinu
К suspenzi 2 g amlodipinové báze v technickém lihu denaturovaném methanolem (10 ml) se přidá 0,943 g benzensulfonátu amonného a roztok se 10 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, produkt se nechá 1 hodinu srážet při teplotě 5 °C, pak se vzniklý amlodipin-benzensulfonát odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 2 ml technického lihu denaturovaného methanolem a vysuší se ve vakuu.
Výtěžek produktu o teplotě tání 201,0 °C činí 1,9 g (70 % teorie).
Analýza:
vypočteno 55,07 % C, 5,51 % H, 4,95 % N; nalezeno 54,98 % C, 5,46 % H, 4,90 % N.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby soli 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylátu s kyselinou benzensulfonovou, vyznačující se tím, že se 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dikarboxylát ve formě, volné báze nechá reagovat s roztokem benzensulfonové kyseliny nebo její amonné soli v inertním rozpouštědle a vzniklý benzensulfonát 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3, 5-dikarboxylátu se izoluje.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije technický líh denaturovaný methanolem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868608335A GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-04-04 | Pharmaceutically acceptable salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236387A2 CS236387A2 (en) | 1989-01-12 |
| CS265237B2 true CS265237B2 (en) | 1989-10-13 |
Family
ID=10595731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872363A CS265237B2 (en) | 1986-04-04 | 1987-04-02 | Process for preparing salt of 3-ethyl-5-methyl-2-/aminoethoxymethyl/4-/2-chlorphenyl/-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylate with benzensulphonic acid |
Country Status (47)
Families Citing this family (172)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270323A (en) * | 1990-05-31 | 1993-12-14 | Pfizer Inc. | Method of treating impotence |
| CA2124445A1 (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-10 | James W. Young | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| US5389654A (en) * | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| SI9200344B (sl) * | 1992-11-26 | 1998-06-30 | Lek, | Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata |
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| DE69626958T2 (de) | 1995-03-16 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Verwendung von amlodipin, eines seiner salze oder felodipin in kombination mit einem ace-hemmer zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von nicht ischämischer kongestiver herzinsuffizienz |
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| WO1999018957A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-04-22 | Reddy-Cheminor, Inc. | Stable pharmaceutical composition containing amlodipine besylate and atenolol |
| RU2188636C2 (ru) * | 1998-03-26 | 2002-09-10 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол |
| PL189666B1 (pl) * | 1998-04-09 | 2005-09-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny |
| CZ304359B6 (cs) | 1998-07-10 | 2014-03-26 | Novartis Ag | Farmaceutická kombinační kompozice |
| US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| US20070072828A1 (en) * | 1998-07-24 | 2007-03-29 | Yoo Seo H | Bile preparations for colorectal disorders |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
| UA33033A (uk) * | 1998-10-16 | 2001-02-15 | Др.Редіс Леборетрис Лтд | Спосіб одержання безилату амлодипіну |
| US7129265B2 (en) * | 1999-04-23 | 2006-10-31 | Mason R Preston | Synergistic effects of amlodipine and atorvastatin metabolite as a basis for combination therapy |
| RU2142942C1 (ru) * | 1999-04-28 | 1999-12-20 | Дж. Б.Кемикалс энд Фармасьютикалс Лтд. | Способ получения монобензолсульфоната 3-этил-5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридинди карбоновой кислоты |
| JP2003500487A (ja) | 1999-05-27 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | アムロジピンおよびアトルバスタチンの共通プロドラッグ |
| HN2000000050A (es) | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
| RU2161156C1 (ru) * | 1999-06-01 | 2000-12-27 | Джи.Б.Кемикалс Энд Фармасьютикалс Лтд | Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты |
| UA72768C2 (en) * | 1999-07-05 | 2005-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate |
| RU2146672C1 (ru) * | 1999-10-13 | 2000-03-20 | Др.Редди'С Лабораторис Лтд. | Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната |
| US6521647B2 (en) | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
| AU2001283085A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | R. Preston Mason | Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin |
| GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
| US6653481B2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| BR0116554A (pt) | 2000-12-29 | 2004-02-03 | Pfizer Ltd | Composto, composição farmacêutica para o tratamento da angina ou hipertensão, processo, processo para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão, composição do ingrediente farmaceuticamente ativo e composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da angina ou hipertensão |
| MXPA03005882A (es) | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado amida de amlodipina. |
| WO2002053539A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amlodipine hemimaleate |
| US7335380B2 (en) | 2000-12-29 | 2008-02-26 | Synthon Ip Inc. | Amlodipine free base |
| CA2433181C (en) | 2000-12-29 | 2005-11-22 | Pfizer Limited | Amlodipine hemifumarate |
| EP1309555B1 (en) | 2000-12-29 | 2005-07-27 | Pfizer Limited | Process for making amlodipine maleate |
| CA2433191A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist |
| WO2002054062A2 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| DE50112189D1 (de) * | 2001-01-09 | 2007-04-26 | Siegfried Generics Int Ag | Salze von Amlodipin-Mesylat |
| GB0103046D0 (en) | 2001-02-07 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| KR100452491B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| US20030027848A1 (en) * | 2001-06-15 | 2003-02-06 | Anne Billotte | Stabilized formulations |
| ATE454890T1 (de) | 2001-07-06 | 2010-01-15 | Lek Pharmaceuticals | Verfahren zur herstellung hochreines amlodipinbenzolsulfonat |
| US20030220310A1 (en) * | 2001-07-27 | 2003-11-27 | Schuh Joseph R. | Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure |
| US6680334B2 (en) | 2001-08-28 | 2004-01-20 | Pfizer Inc | Crystalline material |
| US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
| US20040001886A1 (en) * | 2001-10-17 | 2004-01-01 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| US6828339B2 (en) * | 2001-11-21 | 2004-12-07 | Synthon Bv | Amlodipine salt forms and processes for preparing them |
| HU226642B1 (en) * | 2001-12-17 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
| NL1019882C2 (nl) * | 2002-02-01 | 2003-08-04 | Synthon Licensing | Amlodipine vrije base. |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| EP1499592A4 (en) * | 2002-04-13 | 2010-01-13 | Hanlim Pharmaceutical Co Ltd | AMLODIPINE NICOTINATE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| EP2151250B1 (en) | 2002-05-06 | 2013-10-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin-Targeted imaging agents |
| EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| SI21233A (sl) * | 2002-05-31 | 2003-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. | Kristalni hidratni obliki amlodipin benzensulfonata visoke čistote, postopki za njuno pripravo in uporaba |
| US6699892B2 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-02 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same |
| RU2221784C1 (ru) * | 2002-07-05 | 2004-01-20 | Марвел Лайфсайнсез Прайвит Лимитед | Способ получения бензолсульфоната амлодипина |
| KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100538641B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-12-22 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100467669B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2005-01-24 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| ZA200501418B (en) | 2002-08-29 | 2006-10-25 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives |
| US6784297B2 (en) * | 2002-09-04 | 2004-08-31 | Kopran Limited | Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate |
| WO2004024690A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Hanlim Pharmaceutical Co., Ltd. | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
| WO2004026834A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Cj Corporation | Crystalline organic acid salt of amlodipine |
| US7166641B2 (en) * | 2002-10-02 | 2007-01-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same |
| EP1407773A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-14 | Council of Scientific and Industrial Research | A process for the preparation of s (-) amlodipine salts |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| AU2002368531A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof |
| BRPI0407038A (pt) | 2003-01-27 | 2006-01-17 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Camsilato de amlodipina amorfo estável, processo para a preparação do mesmo e composição para administração oral deste |
| WO2004067003A1 (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-12 | Sankyo Company, Limited | 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬 |
| KR20040072363A (ko) * | 2003-02-12 | 2004-08-18 | 주식회사 대웅 | 신규한 암로디핀 사이클라메이트 염 및 그의 제조방법 |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2004096770A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Cipla Limited | Process for preparing almodipine mesylate monohydrate |
| EP1927595B1 (en) | 2003-04-25 | 2013-03-06 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| KR20110117731A (ko) | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| RU2239433C1 (ru) * | 2003-06-09 | 2004-11-10 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая вазодилатирующим, антиангинальным, гипотензивным и спазмолитическим действием, и способ ее изготовления |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| US20050048118A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-03-03 | Joan Cucala Escoi | Modified release venlafaxine hydrochloride tablets |
| WO2005042485A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Acid added salts of amlodipine |
| KR100841409B1 (ko) | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20060030602A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-02-09 | Sepracor Inc. | (S)-amlodipine malate |
| US8226977B2 (en) | 2004-06-04 | 2012-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| AU2005279961B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-05-13 | Seo Hong Yoo | Neuroprotective effect of solubilized UDCA in focal ischemic model |
| EP1809330B1 (en) * | 2004-10-15 | 2011-04-27 | Seo Hong Yoo | Compositions for reducing toxicity of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin |
| ATE491456T1 (de) * | 2004-11-01 | 2011-01-15 | Seo Hong Yoo | Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| US20080305158A1 (en) * | 2004-12-28 | 2008-12-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine |
| US20080268049A1 (en) * | 2005-02-11 | 2008-10-30 | Dhaliwal Mona | Stable Solid Dosage Forms of Amlodipine and Benazepril |
| CA2610838A1 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel salts of conjugated psychotropic drugs and processes of preparing same |
| CA2613417C (en) * | 2005-06-27 | 2011-11-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| DE602005005706T2 (de) * | 2005-09-28 | 2009-04-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile Arzneimittelkombinationen von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid |
| US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| FR2894826B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-10-22 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur calcique et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| US8377990B2 (en) | 2006-07-17 | 2013-02-19 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders |
| KR100795313B1 (ko) | 2006-09-05 | 2008-01-21 | 현대약품 주식회사 | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 |
| TWI399223B (zh) | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| CN101167724B (zh) * | 2006-10-25 | 2012-08-22 | 北京华安佛医药研究中心有限公司 | 含有氨氯地平的药物组合物在制备治疗下尿路疾病药物中的用途 |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| JP2011502953A (ja) * | 2006-12-21 | 2011-01-27 | ゼノポート，インコーポレーテッド | ジメチル置換されたレボドパジエステルのプロドラッグ、組成物及び使用方法 |
| CN105152983A (zh) | 2007-01-29 | 2015-12-16 | 韩诺生物制药株式会社 | N,n-二甲基亚氨基二碳亚氨酸二酰胺乙酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物 |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US8748648B2 (en) | 2007-09-06 | 2014-06-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-calcium channel blocker conjugates |
| US8143314B1 (en) * | 2007-09-13 | 2012-03-27 | Robert Carl Stover | Methods and formulations for treating ineffective or decreased esophageal motility |
| EP2203418B1 (en) * | 2007-09-21 | 2017-10-25 | HanAll Biopharma Co., Ltd. | N,n-dimethyl imidodicarbonimidic diamide dicarboxylate, method for producing the same and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP2240163A1 (en) | 2007-12-31 | 2010-10-20 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan |
| US8207369B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-06-26 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
| RU2359672C1 (ru) * | 2008-02-18 | 2009-06-27 | Зао "Биоком" | Твердая лекарственная форма, предназначенная для лечения артериальной гипертензии и стенокардии, и способ ее получения |
| CN101564536B (zh) * | 2008-04-21 | 2010-12-15 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种治疗高血压的药物组合物缓控释制剂 |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US8450335B2 (en) | 2008-06-27 | 2013-05-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US11351168B1 (en) | 2008-06-27 | 2022-06-07 | Celgene Car Llc | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| US8399513B2 (en) * | 2008-10-20 | 2013-03-19 | Xenoport, Inc. | Levodopa prodrug mesylate hydrate |
| EP2349973A2 (en) * | 2008-10-20 | 2011-08-03 | XenoPort, Inc. | Methods of synthesizing a levodopa ester prodrug |
| WO2010070705A1 (ja) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 株式会社メドレックス | アムロジピンの安定な含水経口製剤 |
| UA102721C2 (uk) | 2009-01-23 | 2013-08-12 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Тверда фармацевтична композиція, яка містить амлодипін і лозартан, і спосіб її отримання |
| AU2010315892B2 (en) * | 2009-11-09 | 2014-09-18 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use |
| CA2782514A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Biolinerx Ltd. | Methods of improving cognitive functions |
| JP5745283B2 (ja) | 2010-02-12 | 2015-07-08 | ファイザー・インク | ８−フルオロ−２−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６−オンの塩および多形体 |
| CN102858345A (zh) | 2010-02-24 | 2013-01-02 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 奋乃静-gaba的三甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
| WO2011117876A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Fdc Limited | An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| EP2425859A1 (en) | 2010-08-08 | 2012-03-07 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Olmesartan formulations |
| BR112013003388A2 (pt) * | 2010-08-10 | 2016-07-12 | Celgene Avilomics Res Inc | sal de besilato de um inibidor de btk |
| US8916610B2 (en) | 2010-09-22 | 2014-12-23 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Acid addition salt of a nortriptyline-GABA conjugate and a process of preparing same |
| NZ609957A (en) | 2010-11-01 | 2015-08-28 | Celgene Avilomics Res Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| ES2635713T3 (es) | 2010-11-01 | 2017-10-04 | Celgene Car Llc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
| EP2637502B1 (en) | 2010-11-10 | 2018-01-10 | Celgene CAR LLC | Mutant-selective egfr inhibitors and uses thereof |
| WO2012071524A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Ratiopharm Gmbh | Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof |
| JP2014532658A (ja) | 2011-10-28 | 2014-12-08 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド | ブルトン型チロシンキナーゼ疾患または障害を治療する方法 |
| BR112014022789B1 (pt) | 2012-03-15 | 2022-04-19 | Celgene Car Llc | Formas sólidas de um inibidor de quinase de receptor do fator de crescimento epidérmico, composição farmacêutica e usos do mesmo |
| CN109053595B (zh) | 2012-03-15 | 2022-04-01 | 西建卡尔有限责任公司 | 表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐 |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| WO2014100748A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| MX2015009952A (es) | 2013-02-08 | 2015-10-05 | Celgene Avilomics Res Inc | Inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (erk) y sus usos. |
| US20150374713A1 (en) | 2013-02-08 | 2015-12-31 | Wockhardt Limited | Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof |
| HK1213886A1 (zh) | 2013-04-17 | 2016-07-15 | 辉瑞大药厂 | 用於治療心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| US9492471B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-15 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase |
| US9415049B2 (en) | 2013-12-20 | 2016-08-16 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| EP3179858B1 (en) | 2014-08-13 | 2019-05-15 | Celgene Car Llc | Forms and compositions of an erk inhibitor |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN104610130A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-05-13 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 氨氯地平-棕榈酸离子液体及其制备方法和用途 |
| CN104529877A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-04-22 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 氨氯地平-癸酸离子液体及其制备方法和用途 |
| CN104523588A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-04-22 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 氨氯地平-硬脂酸离子液体及其制备方法和用途 |
| WO2017030893A1 (en) | 2015-08-14 | 2017-02-23 | Endocyte, Inc. | Method of imaging with a chelating compound |
| WO2017068532A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Ftf Pharma Private Limited | Oral solution of dihydropyridine derivatives |
| CN105395495A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-03-16 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种含有苯磺酸氨氯地平的组合物及其制备方法 |
| EP3219309A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-20 | K.H.S. Pharma Holding GmbH | Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension |
| EP3463309B1 (en) | 2016-05-30 | 2020-06-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine |
| EP3960158B1 (en) | 2016-10-07 | 2025-05-21 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
| US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| CA3096101A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
| CN112955965B (zh) | 2018-06-14 | 2024-04-09 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 使用二氢吡啶类钙通道阻断剂医药组合物降低血压的方法 |
| PH12021551686A1 (en) | 2019-01-18 | 2022-05-16 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
| US11253474B1 (en) | 2021-02-01 | 2022-02-22 | Liqmeds Worldwide Limited | Pharmaceutical solution of amlodipine |
| EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
| WO2023285646A1 (en) | 2021-07-15 | 2023-01-19 | Adamed Pharma S.A | A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3816612A (en) * | 1967-03-23 | 1974-06-11 | Degussa | Process for the production of basically reacting pharmaceuticals |
| US4032637A (en) * | 1972-09-26 | 1977-06-28 | Sandoz Ltd. | Method of promoting sleep |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| JPS5547656A (en) * | 1978-09-29 | 1980-04-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| ZA839187B (en) * | 1982-12-10 | 1984-07-25 | Ciba Geigy Ag | Amide compounds |
-
1986
- 1986-04-04 GB GB868608335A patent/GB8608335D0/en active Pending
-
1987
- 1987-03-18 LU LU86812A patent/LU86812A1/fr unknown
- 1987-03-30 CN CN87102493A patent/CN1023800C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-30 DE DE19873710457 patent/DE3710457A1/de not_active Withdrawn
- 1987-03-31 SE SE8701348A patent/SE463457B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-03-31 EG EG191/87A patent/EG18266A/xx active
- 1987-03-31 ES ES87302767T patent/ES2012803B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-31 DE DE8787302767T patent/DE3761485D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-31 AT AT87302767T patent/ATE49752T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-31 GB GB8707653A patent/GB2188630B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-31 EP EP87302767A patent/EP0244944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-01 MY MYPI87000413A patent/MY101177A/en unknown
- 1987-04-01 MX MX584787A patent/MX5847A/es unknown
- 1987-04-02 CA CA000533732A patent/CA1321393C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-02 AP APAP/P/1987/000060A patent/AP50A/en active
- 1987-04-02 GR GR870525A patent/GR870525B/el unknown
- 1987-04-02 CS CS872363A patent/CS265237B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-02 YU YU580/87A patent/YU44801B/xx unknown
- 1987-04-02 IN IN281/DEL/87A patent/IN168414B/en unknown
- 1987-04-02 PH PH35098A patent/PH24348A/en unknown
- 1987-04-02 AR AR87307197A patent/AR242562A1/es active
- 1987-04-02 PT PT84611A patent/PT84611B/pt unknown
- 1987-04-03 BE BE8700349A patent/BE1000130A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 FI FI871470A patent/FI85017C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 UA UA4202353A patent/UA6344A1/uk unknown
- 1987-04-03 SU SU874202353A patent/SU1498388A3/ru active
- 1987-04-03 MA MA21175A patent/MA20938A1/fr unknown
- 1987-04-03 IE IE86987A patent/IE59457B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 IT IT19977/87A patent/IT1203853B/it active
- 1987-04-03 NL NL8700791A patent/NL8700791A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-04-03 IL IL82101A patent/IL82101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-04-03 ZA ZA872439A patent/ZA872439B/xx unknown
- 1987-04-03 FR FR8704705A patent/FR2596758B1/fr not_active Expired
- 1987-04-03 NZ NZ219868A patent/NZ219868A/xx unknown
- 1987-04-03 ES ES8700965A patent/ES2002599A6/es not_active Expired
- 1987-04-03 DK DK170187A patent/DK171708B1/da active IP Right Grant
- 1987-04-03 HU HU871450A patent/HU196962B/hu unknown
- 1987-04-03 NO NO871408A patent/NO172181C/no unknown
- 1987-04-03 JP JP62082787A patent/JPS62240660A/ja active Granted
- 1987-04-03 DD DD87301485A patent/DD265142A5/de unknown
- 1987-04-03 PL PL1987264982A patent/PL149532B1/pl unknown
- 1987-04-04 KR KR1019870003209A patent/KR950006710B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-10-13 US US07/256,938 patent/US4879303A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-21 GR GR90400158T patent/GR3000394T3/el unknown
-
1991
- 1991-11-22 CZ CS19913539A patent/CZ289095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-22 SK SK3539-91A patent/SK278435B6/sk unknown
-
1992
- 1992-03-16 BG BG096073A patent/BG60698B2/xx unknown
- 1992-06-04 SG SG596/92A patent/SG59692G/en unknown
- 1992-10-01 HK HK760/92A patent/HK76092A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1669A patent/CY1669A/xx unknown
-
1994
- 1994-07-26 EC EC1994001129A patent/ECSP941129A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS265237B2 (en) | Process for preparing salt of 3-ethyl-5-methyl-2-/aminoethoxymethyl/4-/2-chlorphenyl/-1,4-dihydro-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylate with benzensulphonic acid | |
| US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| CZ20032583A3 (cs) | Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy | |
| US20070135488A1 (en) | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| KR100538641B1 (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
| KR950007228B1 (ko) | 암로디핀의 베실레이트염 | |
| SI8710580A8 (sl) | Postopek za pridobivanje benzolsulfonatne soli 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoksimetil)- 4-{2-klorofenil)-1.4-dihidro-6- metilpiridin-3.5-dikarboksilata | |
| US6756390B2 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| MXPA05001241A (es) | Sal acida organica de amilodipina. | |
| KR100765464B1 (ko) | 암로디핀 말레이트를 포함하는 약제조성물 및 그 제조 방법 | |
| US20040030143A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20020402 |