CZ20032583A3 - Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy - Google Patents
Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032583A3 CZ20032583A3 CZ20032583A CZ20032583A CZ20032583A3 CZ 20032583 A3 CZ20032583 A3 CZ 20032583A3 CZ 20032583 A CZ20032583 A CZ 20032583A CZ 20032583 A CZ20032583 A CZ 20032583A CZ 20032583 A3 CZ20032583 A3 CZ 20032583A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amlodipine
- amylate
- preparation
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N 0.000 title abstract description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 55
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylic acid Chemical class CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 propyl magnesium hydroxybenzoates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Předložený vynález se vztahuje na amlodipinkamsylát se vzorcem (1) a na způsob jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Amlodipin je všeobecný název sloučeniny se vzorcem (2), 3-ethyl-5-methyl-2-(2-chlorfenyl)6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyrídindikarboxylát, který je účinným dlouhodobým blokátorem vápenatých kanálků, a je užitečný při ošetřování kardiovaskulárních nemocí, jako jsou stenokardie, hypertenze a kongestivní kardioplegie.
Evropská patentová publikace č. 89167 popisuje rozličné odlišné typy farmaceuticky přijatelných solí amiodipinu. Farmaceuticky přijatelná sůl je vytvářena adicí farmaceuticky přijatelné kyseliny za vzniku netoxické soli typu amlodipinové kyseliny, a její příklady zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát nebo kyselý fosfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát a glukonát. Mezi uvedenými solemi je maleát nejvýhodnější.
····· · · ·· • 4 44 4 4 « 4 4
4 4 4 4 4 4 4
444 444 444 44
Amlodipin ve formě volné báze je vhodný pro farmaceutické využití. Protože však amorfní amlodipin vykazuje stabilitu, je vhodné podávat ho ve formě soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Korejská patentová publikace č. 95-6710 předpokládá, že farmaceuticky přijatelná sůl musí splňovat čtyři fyzikochemické požadavky: musí být dobře rozpustná, musí mít dobrou stabilitu, nesmí být hygroskopická a musí být schopná k vytváření tablet.
Většina amlodipinových solí je amorfní a je obtížné je připravit čisté. Dále okyselená sůl amlodipinu, která by splňovala všechny shora uvedené požadavky, nebyla dosud vytvořena. Např. bylo zjištěno, že amlodipinmaleát, který představuje nejvhodnější farmaceutickou formu amlodipinu, je relativně dobře rozpustný ve vodě, ale v roztoku degraduje během několika týdnů.
Korejská patentová publikace č. 95-7228 uvádí, že amlodipinbenzensulfonát (následně „amlodipinbesylát“) vykazuje vysokou rozpustnost a dobrou stabilitu, a má vhodné vlastnosti pro přípravu farmaceutického výrobku. Ovšem amlodipinbesylát je odvozen od toxické benzensulfonové kyseliny a proto existují problémy s bezpečným používáním.
Vynálezci předloženého vynálezu se snažili vytvořit novy krystalický amlodipin, který splňuje všechny požadované vlastnosti.
Podstata vynálezu
Základním účelem předloženého vynálezu je vytvořit novou krystalickou sůl amlodipinu, která má malou toxicitu a má farmaceuticky přijatelné vlastnosti.
V souhlasu s jedním aspektem předloženého vynálezu je popisován způsob přípravy krystalické soli amlodipinu za použití relativně málo toxické kafrosulfonové kyseliny namísto benzensulfonové kyseliny.
Jiným aspektem předloženého vynálezu je výroba amlodipinkamsylátu se strukturním vzorcem (1) podle vynalezeného způsobu.
V souhlase s dalším aspektem předloženého vynálezu se popisuje farmaceutická kompozice pro ošetřování kardiovaskulárních nemocí, které obsahuje amlodipinkamsylát jako účinnou složku.
Přehled obrázků na výkresech
Shora uvedené a další přednosti předloženého vynálezu jsou zřejmé z následujícího popisu vynálezu, pokud jsou sledovány ve spojitosti s doprovázejícími výkresy, které ukazují:
Obr. 1: Rentgenový difrakční snímek amlodipinkamsylátu podle předloženého vynálezu;
Obr. 2: Rentgenový difrakční snímek amlodipinbesylátu;
Obr. 3: Adhesivní vlastnosti vynalezeného amlodipinkamsylátu a amlodipinbesylátu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález uvádí způsob přípravy krystalické soli amlodipinu za využití málo toxické soli kafrosulfonové kyseliny.
Způsob přípravy podle předloženého vynálezu zahrnuje následující postupové kroky:
1) Rozpuštění amlodipinu se vzorcem (2) v organickém rozpouštědle;
2) Přísadu roztoku kafrosulfonové kyseliny v organickém rozpouštědle k roztoku amlodipinu a míchání směsi po dobu dostačující k vytvoření tuhé látky;
3) Filtrace, promytí a usušení tuhé látky.
Krystalická sůl amlodipinu podle předloženého vynálezu může být připravena přidáním kyseliny do roztoku amlodipinu nebo přísadou kyseliny do reakční směsi pro přípravu amlodipinu.
» · · · 1 • · • · · ·
Je vhodné použít pro první výrobní krok 1) amlodipin o koncentraci 3 až 60 hmotn. % k účinné podpoře krystalizace, výhodněji koncentraci 10 až 30 hmotn. %.
Kafrosulfonová kyselina doporučovaná ve výrobním kroku 2) zahrnuje, ovšem ne omezeně, (1S)-(+)-10-kafrosulfonovou kyselinu s obecným vzorcem (3), (1 R)-(-)-kafrosulfonovou kyselinu s obecným vzorcem (4) a racemát 10-kafrosulfonové kyseliny. Je vhodné použít kafrosulfonovou kyselinu v ekvivalentním množství 0,1 do 5,0 vztaženo na množství použitého amlodipinu, výhodněji 1,0 až 1,3 ekvivalentu.
Organické rozpouštědlo použité ve výrobním kroku 1) nebo 2) zahrnuje methanol, ethanol, isopropanol a acetonitril.
Tuhá látka podle výrobního kroku 2) se přednostně utváří při teplotě -10 až 50 °C, nejvýhodněji při 0 až 25 °C.
• ·
Dále předložený vynález zabezpečuje přípravu amlodipinkamsylátu podle vynalezeného postupu, který je málo toxický a má farmaceuticky přijatelné vlastnosti.
Rentgenovou difrakční analýzou bylo dokázáno, že krystalická sůl amlodipinu, amlodipinkamsylát, připravený podle vynalezeného způsobu, má odlišnou krystalickou formu, lišící se od amorfní sloučeniny nebo amlodipinbesylátu (viz obr. 1 a 2), a analýzou NMR bylo dokázáno, že má strukturu podle vzorce (1).
Je dobře známo, že amlodipinbesylát je nejvhodnější pro farmaceutické použití, ale vykazuje problém se stabilitou v důsledku použití toxické benzensulfonové kyseliny. K rozřešení tohoto problému předložený vynález používá relativně málo toxickou kafrosulfonovou kyselinu namísto benzensulfonové kyseliny.
Toxicita kafrosulfonové kyseliny byla porovnána s toxicitou benzensulfonové kyseliny podle záznamu v Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECH), a výsledky porovnání jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| Sloučenina | Způsob podávání | Subjekt (živočich) | Dávka | Reference |
| Benzensulfonové kyselina | Orálně | Krysa | LD50 890 μΙ/kg | AIHAAP 23;95;1962 |
| Podkožně | Kočka | LDlo 10 g/kg | JPETAB 84;358;1945 | |
| Orálně | Divocí ptáci | LD50 75 mg/kg | TXAPA9 21;315;1972 | |
| (1S)-(+)-10- kafrosulfonová kyselina | Podkožně | Myš | LD5o 2502 mg/kg | PHARAT 1;150;1946 |
| (±)-10- benzensulfonová kyselina | Orálně | Křepelka | LD50 >316 mg/kg | EESADV 6;149;1982 |
| # LD50: 50 % fetální dávky, LDLq: minimální fetální dávka |
• ·
Jak je uvedeno v tabulce 1, je nemožné porovnávat hodnoty LD50 mezi jednotlivými druhy, takže je obtížné přímo porovnávat toxicitu kafrosulfonové kyseliny a benzensulfonové kyseliny, ale je možné usuzovat, že kafrosulfonová kyselina využívaná v předloženém vynálezu vykazuje menší toxicitu než benzensulfonová kyselina.
Dále předložený vynález popisuje farmaceutické složení pro ošetřování kardiovaskulární choroby s obsahem vynalezeného amlodipinkamsylátu jako účinné látky s farmaceuticky přijatelným základem, nosičem nebo ředidlem.
Farmaceutická kompozice může být připravena jakýmkoliv konvenčním způsobem. Při výrobě farmaceutické kompozice může být aktivní složka výhodně přimíchána nebo zředěna nosičem, nebo uzavřena v nosiči schopném k výrobě kapslí, sáčků nebo vpravena do jiného nosiče. Pokud jako nosič slouží ředidlo, může být nosič v tuhém stavu, polotuhém stavu nebo kapalném stavu a slouží jako prostředek dopravující léčivo, a může to být mast nebo jiné medium pro přenos aktivní komponenty. Proto může být léčivý prostředek podáván ve formě tablet, pilulek, prášku, sáčků, tinktury, suspenze, emulze, sirupu, aerosolu, měkké nebo tvrdé želatinové kapsle, sterilního injekčního roztoku, sterilně baleného prášku a podobně.
Mezi příklady vhodných nosičů, mastí a ředitel náleží laktóza, dextroza, sukroza, sorbitol, manitol, škroby, rostlinné gumy, algináty, želatina, kalciumfosfát, kalciumsilikát, celulóza, methylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrolidon, voda, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, talek, hořečnaté steatity a minerální oleje. Kompozice mohou dále obsahovat plnidla, protisrážlivá činidla, mazné látky, smáčedla, vonné látky, emulsifikátory, konzervační prostředky a podobně. Léčivé prostředky podle předloženého vynálezu mohou mít takové složení, aby aktivní složku po jejich podání převedly rychle, pomalu nebo s dlouhodobým působením do těla savců za použití jakéhokoliv postupu známého v oboru.
Farmaceutické složení podle předloženého vynálezu může být podáváno rozličnými cestami, včetně ústy (orálně), pokožkou (transdermálně), podkožně (subkutánně), intravenózně a intramuskulárně. U člověka představuje typická denní dávka amlodipinkamsylátu od asi 1,0 do 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5,0 až 8,0 mg/kg tělesné hmotnosti a může být podána v jednotlivé dávce nebo v rozdělených dávkách.
Je však třeba pochopit, že množství skutečně podávané aktivní látky musí být určeno individuálně ve světle různých odpovídajících faktorů, včetně kondice pacienta, způsobu • · · · podávání, věku pacienta, jeho pohlaví a jeho tělesné hmotnosti a rovněž podle závažnosti pacientových symptomů; a proto shora uváděné dávky nemohou být považovány za jakkoliv omezující rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady a výsledky zkoušek jsou uváděny pouze pro ilustraci, a neomezují jakýmkoliv způsobem rozsah předloženého vynálezu.
Příklad 1: Příprava amlodipinkamsylátu 1
12,25 g (0,03 mol) amlodipinu (Hanmi Pharm. Co. Ltd.) bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu, ochlazeno na 10 °C a postupně přidáván roztok 7,8 g (0,336 mol) (1S)-(+)-10-kafrosulfonové kyseliny (Aldrich) rozpuštěné v 19,5 ml methanolu. Když byla reakční směs při teplotě místnosti míchána po dvě hodiny, vytvořená tuhá sloučenina byla odfiltrována, promyta 25 ml methanolu a usušena. Bylo získáno 16,7 g (výtěžnost 86,8 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalků.
Teplota tání: 198 °C ~ 202 °C 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,82(br, 3H), 7,35 ~ 7,13 (m, 4H, ArH),
5,30 (s, 1H), 4,73 ~ 4,55 (d.d, 2H) 2,90 ~ 2,35 (d.d, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 ~ 2,21 (m, 1H), 1,95 ~ 1,77 (m, 3H), 1,27(m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Příklad 2: Příprava amlodipinkamsylátu 2
12,25 g (0,03 mol) amlodipinu bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu, ochlazeno na10 °C a pak postupně přidáván roztok 7,8 g (0,336 mol) (1R)(-)-10-kafrosulfonové kyseliny (Aldrich) rozpuštěné v 19,5 ml methanolu. Bylo získáno 15,4 g (výtěžnost 80,0 %) jmenované sloučeniny ve formě bílých krystalků po použití stejných postupů, jak uvedeno v předešlém případě č. 1.
Teplota tavení: 198 °C ~ 204 °C 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)ó (ppm): 8,42(s, 1H), 7,82(br, 3H), 7,35 - 7,13 (m, 4H, ArH),
5,30 (s, 1H), 4,73 ~ 4,55 (d.d., 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,90 ~ 2,35 (d.d., 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 ~ 2,21 (m, 1H), 1,95 ~ 1,77 (m, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 s, 3H)
Příklad 3: Příprava amlodipinkamsylátu 3
12,25 g (0,03 mol) amlodipinu bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu, ochlazeno na 10 °C a postupně přidáván roztok 7,8 g (0,336 mol) (±)-10-kafrosulfonové kyseliny (Aldrich) rozpuštěné v 19,5 ml methanolu. Bylo získáno 16,0 g jmenované sloučeniny (výtěžnost 83,2 %) ve formě bílých krystalků za použití stejných postupů jak je popsáno u příkladu 1.
Teplota tavení: 198 °C ~ 204 °C 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)ó (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,82 (br, 3H), 7,35 -7,13 (m, 4H, ArH),
5,30 (s, 1H), 4,73 - 4,55 (d.d., 2H), 3,96 (q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,90 - 2,35 (d.d., 2H), 2,70 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 1,95 - 1,77 (m, 3H), 1,27 (m, 2H) 1,26 (t, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,74 (s, 3H.
Příklad zkoušení 1: Zkouška rozpustnosti
Amlodipinová sůl vykazuje rozpustnost ve vodě větší než 1 mg/ml při pH 1 až 7,5, samozřejmě především pň hodnotě pH krve 7,4. Rozpustnost a saturace pH každého amlodipinkamsylátu připraveného podle příkladu 1 a 2 byly měřeny a porovnány s hodnotami amlodipinbesylátu (Korejská patentová publikace č. 95-7228). Měření bylo provedeno stejným způsobem, jaký je popsán v Korejské farmakopei (Korean Pharmacopeia, Korean Ministry of Health and Welfare, General principle of medical supplies, sv. 1, tř. 29, sedmá revize), která zahrnuje postupné kroky zkušebního postupu od zkoušky rozpustnosti každé složky v destilované vodě až do nasycení, analýzu nasyceného roztoku kapalinovou chromatografií a změření rozpuštěného množství každé sloučeniny založené na bázi amlodipinu.
Tabulka 2
| Sůl | Rozpustnost (mg(ml) | pH nasyceného roztoku |
| Amlodipinbesylát | 1,398 | 6,2 |
| Amlodipinkamsylát z příkladu 1 (S) | 1,225 | 6,0 |
| Amlodipinkamsylát z příkladu 2 (R) | 1,250 | 6,2 |
Jak je uvedeno v tabulce 2, pH nasyceného roztoku vynalezeného amlodipinkamsylátu je stejné jako amlodipinbesylátu, ale jeho rozpustnost je nepatrně nižší než amlodipinbesylátu, možná v důsledku rozdílu molekulární hmotnosti mezi amlodipinkamsylátem (mol. hmotn. 642,18) a amlodipinbesylátem (mol. hmotn. 559,06).
Příklad zkoušení 2: Zkouška stability
Zkouška stálosti v závislosti na čase vynalezeného amlodipinkamsylátu připraveného podle příkladů 1 a 2 byla měřena a porovnána se stejnou veličinou amlodiopinbesylátu. Každá sloučenina byla uchovávána při 55 °C při relativní vlhkosti asi 50 %, a po 1, 2, 3 a 4 týdnech byl zbytek aktivního amlodipinu stanoven kapalinovou chromatografií.
Tabulka 3
| Sůl | Původní | 1 týden | 2 týdny | 3 týdny | 4týdny |
| Amlodipinbesylát | 1 | 0,992 | 0,996 | 0,993 | 0,993 |
| Amlodipinkamsylát podle příkladu 1 | 1 | 1 | 0,998 | 1 | 1 |
| Amlodipinkamsylát podle příkladu 2 | 1 | 1 | 1 | 1,002 | 1 |
Jak je uvedeno v tabulce 3, zatím co amlodipinbesylát podléhá malé, ale významné degradaci po 1 týdnu, vynalezený amlodipinkamsylát je stabilní v průběhu 4 týdnů. Je patrné, že vynalezený amlodipinkamsylát je stabilnější než amlodipinbesylát.
Příklad zkoušení 3: Zkouška hygroskopičnosti
Když je formulována tuhá forma léčiva, je důležité, aby léčivo nebylo hygroskopické. Z toho důvodu byla stanovena hygroskopičnost vynalezeného amlopidinkamsylátu a porovnána s touto hodnotou u amlodipinbesylátu.
Každá zkoušená sloučenina byla zkoušena za dvou zkušebních podmínek: při 37 °C při 75 %ní relativní vlhkosti po 24 hodiny (zkušební podmínky 1) a při 30 °C při 95 %ní vlhkosti po tři dny (zkušební podmínky 2). Pak byla vlhkost každé sloučeniny stanovena podle předpisu uvedeného v Korejské patentové publikaci č. 1995-7228.
Tabulka 4
| Sůl | Počáteční vlhkost (%) | Zkušební podmínky 1 (%) | Zkušební podmínky 2 (%) |
| Amlodipinbesylát | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
| Amlodipinkamsylát podle příkladu 1 (S) | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
| Amlodipinkamsylát podle příkladu 2 (R) | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že ani vynalezený amlodipinkamsylát ani amlodipinbesylát nejsou hygroskopické.
Příklad zkoušení 4: Porovnání zkoušek adhesivity
Adhesivní vlastnosti vynalezeného amlodipinkamsylátu byly měřeny a porovnány se stejnými vlastnostmi amlodipinbesylátu.
Každá sloučenina byla zkoušena na vhodnost k výrobě tablet podle postupu popsaného v Korejské patentové publikaci č. 95-7228 a množství sloučeniny přichycené na razníku při různém množství sloučeniny při tabletování bylo rozpuštěno v methanolu a analyzováno spektrometrem.
Střední hodnota víceronásobného stanovení byla určena podle sklonu linearity křivky znázorněné na obr. 3.
Tabulka 5
| Absorbované množství tablety (μρ) | ||||||
| Amlodipin besylát | Amlodipin kamsylát | Kamsylát/ besylát | ||||
| Tabletované množství | AVG. | S.D. | AVG. | S.D. | AVG. | S.D |
| 50 | 32,9 | 5,6 | 33,0 | 8,2 | 1,00 | 0,08 |
| 100 | 60,6 | 2,5 | 60,6 | 9,1 | 0,99 | 0,11 |
| 150 | 102,7 | 15,7 | 101,1 | 14,6 | 0,99 | 0,01 |
| 220 | 183,8 | 1,1 | 177,1 | 2,1 | 0,96 | 0,01 |
| 250 | 235,1 | 5,3 | 234,8 | 13,3 | 1,00 | 0,03 |
| 300 | 242,7 | 2,6 | 235,4 | 1,4 | 0,97 | 0,02 |
Z tabulky 5 je patrné, že vynalezený amlodipinkamsylát a amlodipinbesylát mají shodné adhesivní inhibiční vlastnosti (obr. 3).
Vynález je popisován s ohledem na shora uvedené specifické případy, ale je třeba připustit, že zkušený pracovník v oboru může použít různé modifikace, případně provést různé změny, které však rovněž spadají mezi předměty předloženého vynálezu, jak je uvedeno v následujících nárocích.
Claims (8)
1) Rozpuštění amlodipinu se vzorcem (2) v organickém rozpouštědle;
1. Amlodipinkamsylát vyznačující se tím, že má následující strukturní vzorec (1):
2) Přidání roztoku kyseliny kafrosulfonové v organickém rozpouštědle k roztoku amlodipinu a míchání reakční směsi po dobu dostatečnou k vytvoření tuhé formy;
2. Způsob přípravy amlodipinkamsylátu podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
3. Způsob přípravy amlodipinkamsylátu podle nároku 2, vyznačující se tím, že kafrosulfonové kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující (1S)-(+)-10kafrosulfonovou kyselinu se vzorcem (3), (1R)-(-)-10-kafrosulfonovou kyselinu se vzorcem (4) a racemickou 10-kafrosulfonovou kyselinu;
• ·
3) Filtraci, promytí a usušení tuhé látky.
4. Způsob přípravy amlodipinkamsylátu podle nároku 2, vyznačující se tím, že koncentrace amlodipinu ve směsi použité ve výrobním kroku 2) je 3 až 60 hmotn. %.
4. oo^
5. Způsob přípravy amlodipinkamsylátu podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství kafrosulfonové kyseliny je od 0,1 do 5,0 ekvivalentního množství vztaženo na množství amlodipinu.
6. Způsob přípravy amlodipinkamsylátu podle nároku 2, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo použité v přípravném kroku 1) nebo 2) je vybráno ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, isopropanol a acetonitril.
7. Způsob přípravy amlodipinkamsylátu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se tuhá látka vytváří při teplotě -10 °C až do 50 °C.
8. Farmaceutická kompozice pro ošetřování kardiovaskulárních chorob vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou složku amlodipinkamsylát podle nároku
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-0016514A KR100452491B1 (ko) | 2001-03-29 | 2001-03-29 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032583A3 true CZ20032583A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ304489B6 CZ304489B6 (cs) | 2014-05-28 |
Family
ID=36792806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-2583A CZ304489B6 (cs) | 2001-03-29 | 2002-03-28 | Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6936625B2 (cs) |
| EP (1) | EP1373207B1 (cs) |
| JP (1) | JP4188088B2 (cs) |
| KR (1) | KR100452491B1 (cs) |
| CN (1) | CN1238342C (cs) |
| AT (1) | ATE498612T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002243069B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0208468B8 (cs) |
| CA (1) | CA2441613C (cs) |
| CZ (1) | CZ304489B6 (cs) |
| DE (1) | DE60239193D1 (cs) |
| DK (1) | DK1373207T3 (cs) |
| ES (1) | ES2360787T3 (cs) |
| HK (1) | HK1066545A1 (cs) |
| HU (1) | HU227919B1 (cs) |
| IL (2) | IL158082A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03008675A (cs) |
| NZ (1) | NZ528362A (cs) |
| PL (1) | PL207535B1 (cs) |
| PT (1) | PT1373207E (cs) |
| RU (1) | RU2241701C1 (cs) |
| WO (1) | WO2002079158A1 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070135488A1 (en) * | 2002-04-13 | 2007-06-14 | Chung You S | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof |
| KR100538641B1 (ko) | 2002-07-30 | 2005-12-22 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100496436B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2005-06-20 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR20040011751A (ko) * | 2002-07-30 | 2004-02-11 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| KR100462304B1 (ko) * | 2002-07-30 | 2004-12-17 | 씨제이 주식회사 | 암로디핀의 유기산염 |
| JP2007528349A (ja) * | 2003-01-27 | 2007-10-11 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | 高い安定性を有する無定形アムロジピンカムシレート、その製造方法及びこれを含む経口投与用組成物 |
| WO2005042485A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Sk Chemicals, Co., Ltd. | Acid added salts of amlodipine |
| KR100841409B1 (ko) * | 2003-12-16 | 2008-06-25 | 에스케이케미칼주식회사 | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 |
| KR100632470B1 (ko) * | 2005-02-25 | 2006-10-12 | 민연식 | 결정성 시부트라민 캄실레이트염과 이의 제조방법 |
| KR100913791B1 (ko) * | 2006-07-21 | 2009-08-26 | 한미약품 주식회사 | (ｓ)-(-)-암로디핀 캠실레이트 또는 이의 수화물 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| KR100830003B1 (ko) * | 2006-10-31 | 2008-05-15 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 아디핀산 염 무수물 및 이의 제조방법 |
| KR100843401B1 (ko) * | 2006-12-04 | 2008-07-04 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 캠실레이트 무수물 및 이의제조방법 |
| KR100840069B1 (ko) * | 2007-01-23 | 2008-06-20 | 씨제이제일제당 (주) | 결정성 ｓ-(-)-암로디핀 오로테이트 무수물 및 이의제조방법 |
| KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
| EA020103B1 (ru) * | 2009-01-23 | 2014-08-29 | Ханми Сайенс Ко., Лтд. | Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, и способ ее получения |
| RS59494B1 (sr) | 2010-02-12 | 2019-12-31 | Pfizer | Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4, 3-cd]indol-6-ona |
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| CN102266333B (zh) * | 2011-08-19 | 2012-08-29 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀钙的全新药用组合物及其制备方法 |
| ES2566373T3 (es) | 2011-10-10 | 2016-04-12 | Astrazeneca Ab | Inhibidores monofluoro beta-secretasa |
| US10548882B2 (en) * | 2012-06-21 | 2020-02-04 | Astrazeneca Ab | Camsylate salt |
| KR101910901B1 (ko) | 2013-11-29 | 2018-10-24 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
| KR101914930B1 (ko) | 2015-03-31 | 2018-11-05 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US6057344A (en) * | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| KR100188391B1 (ko) | 1993-08-27 | 1999-06-01 | 류정열 | 전기자동차의 충전중 표시 장치 |
| KR100374405B1 (ko) | 2000-06-21 | 2003-03-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 암로디핀 베실레이트의 제조방법 |
| CA2433181C (en) * | 2000-12-29 | 2005-11-22 | Pfizer Limited | Amlodipine hemifumarate |
-
2001
- 2001-03-29 KR KR10-2001-0016514A patent/KR100452491B1/ko active IP Right Grant
-
2002
- 2002-03-28 BR BRPI0208468A patent/BRPI0208468B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PT PT02708811T patent/PT1373207E/pt unknown
- 2002-03-28 CZ CZ2003-2583A patent/CZ304489B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 PL PL362667A patent/PL207535B1/pl unknown
- 2002-03-28 CN CNB028074432A patent/CN1238342C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 RU RU2003131687/04A patent/RU2241701C1/ru active
- 2002-03-28 NZ NZ528362A patent/NZ528362A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 IL IL15808202A patent/IL158082A0/xx unknown
- 2002-03-28 EP EP02708811A patent/EP1373207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 ES ES02708811T patent/ES2360787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 MX MXPA03008675A patent/MXPA03008675A/es active IP Right Grant
- 2002-03-28 AT AT02708811T patent/ATE498612T1/de active
- 2002-03-28 HU HU0303639A patent/HU227919B1/hu unknown
- 2002-03-28 US US10/473,479 patent/US6936625B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 JP JP2002577785A patent/JP4188088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 CA CA002441613A patent/CA2441613C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-28 WO PCT/KR2002/000543 patent/WO2002079158A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-28 DK DK02708811.1T patent/DK1373207T3/da active
- 2002-03-28 AU AU2002243069A patent/AU2002243069B2/en not_active Expired
- 2002-03-28 DE DE60239193T patent/DE60239193D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-24 IL IL158082A patent/IL158082A/en unknown
-
2004
- 2004-12-01 HK HK04109527A patent/HK1066545A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032583A3 (cs) | Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy | |
| SK278435B6 (en) | Amlodipine benzylate salt and pharmaceutical composition containing its | |
| AU2002243069A1 (en) | Novel amlodipine camsylate and method for preparing thereof | |
| US7579475B2 (en) | S-(-)-amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| US20070135488A1 (en) | Amlodipine nicotinate and process for the preparation thereof | |
| US6846931B2 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| KR100841409B1 (ko) | 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법 | |
| US20040058967A1 (en) | Crystalline organic acid salt of amlodipine | |
| JP2006500334A (ja) | アムロジピンの有機酸塩 | |
| JP2005538103A (ja) | アムロジピンの有機酸塩 | |
| KR100496436B1 (ko) | 암로디핀의 유기산염 | |
| US20040029923A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| KR20050041282A (ko) | 암로디핀 니코티네이트 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050060393A (ko) | 암로디핀 시클로헥산 디카르복실산 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050041285A (ko) | 암로디핀 글루타레이트 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050041284A (ko) | 암로디핀 말로네이트 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050041283A (ko) | 암로디핀 메타자일렌 설폰산 염과 이의 제조방법 | |
| KR20050041287A (ko) | 암로디핀 말레이트 염과 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220328 |