CZ299429B6 - Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu - Google Patents
Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299429B6 CZ299429B6 CZ20010087A CZ200187A CZ299429B6 CZ 299429 B6 CZ299429 B6 CZ 299429B6 CZ 20010087 A CZ20010087 A CZ 20010087A CZ 200187 A CZ200187 A CZ 200187A CZ 299429 B6 CZ299429 B6 CZ 299429B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- valsartan
- pharmaceutically acceptable
- combination
- acceptable salt
- diabetic
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010047295 Ventricular hypertrophy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 17
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 12
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 11
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 10
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 ryosidine Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 4
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-N-(1-phenylethyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NMKSAYKQLCHXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002602 fendiline Drugs 0.000 claims description 3
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 claims description 3
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 3
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N anipamil Chemical compound C=1C=CC(OC)=CC=1C(CCCCCCCCCCCC)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC(OC)=C1 PHFDAOXXIZOUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950011530 anipamil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 claims description 2
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 claims description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid O5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl] ester O3-methyl ester Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)OCCCN2CCC(CC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SVJMLYUFVDMUHP-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 claims 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 claims 1
- 229950010800 niguldipine Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000400 angiotensin II type 1 receptor blocker Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 6
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940043102 valsartan and amlodipine Drugs 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010039808 Secondary aldosteronism Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940102034 valsartan 80 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066469 amlodipine 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 210000003368 zona glomerulosa Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Rešení se týká léku pro lécení nebo prevenci diabetu, ventrikulární hypertrofie u pacientu s diabetem pro zpomalení progrese diabetických onemocnení ledvin nebo ke snížení proteinurie u pacientu s diabetem. Lécivo obsahuje kombinaci AT1-antagonisty valsartanu nebo jeho farmaceuticky prijatelné solia blokátoru kalciového kanálu nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli.
Description
Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léku obsahujícího jako aktivní složky
I) antagonistů ATI receptorů (S)-N-(l-karboxy-2-methylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lHtetrazol-5-yl)bifenyl^l-ylmethyl]amin (valsartan) podle vzorce (I)
nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a
II) blokátor kalciového kanálu (CCB - calcium channel blocker) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a dále farmaceuticky přijatelný nosič.
Dosavadní stav techniky
Valsartan byl specificky a genericky popsán v evropském patentovém dokumentu EP 0 443 983 A.
Skupina CCB v podstatě obsahuje dihydripyridinové blokátory (DHP) a blokátory jiné než dihydripyridinové (non-DHP), jako například CCB typu diltiazemu a verapamilu.
CCB použitelný pro uvedenou kombinaci je výhodně představitel DHP vybraný ze skupiny zahrnující amlodipin, felodipin, ryosidin, isradipin, lakidipin, nikardipin, nifedipin, nigualdipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, a nivaldipin, a výhodně je to představitel non-DHP vybraný ze skupiny obsahující flunarizin, prenylamin, diltiazem, fendilin, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil a verapamil, a od každého uvedeného jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Všechny tyto CCB jsou léčebně používány např. jako antihypertenziva, léky proti angíně pectoris nebo antiarytmika. Výhodné CCB zahrnují amlodipin, diltiazem, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a verapamil, nebo např. v závislosti na specifickém CCB jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Obzvláště výhodný DHP je amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zejména benzylát. Obzvláště výhodný představitel non-DHP je verapamil nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, zejména hydrochlorid.
Kombinované sloučeniny se mohou vyskytovat jako farmaceuticky přijatelné soli. Jestliže tyto sloučeniny mají například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit kyselé adiční soli.
Odpovídající kyselé adiční sole mohou být také tvořeny tak, že mají, je-li žádoucí, další přítomné bazické centrum. Sloučeniny, které mají alespoň jednu kyselou skupinu, (např. COOH) mohou také tvořit sole s bázemi. Odpovídající vnitřní soli mohou být tvořeny, jestliže sloučenina podle vzorce obsahuje např. obě skupiny, jak karboxylovou skupinu, tak aminoskupinu.
-1 CZ 299429 B6
Výhodné sole odpovídajících CCB jsou amlodipinbezylát, diltiazemhydrochlorid, fendilinhydrochlorid, flunarizyndihydrochlorid, galopamildihydrochlorid, mibefradildihydrochlorid, nikardipinhydrochlorid a verapamilhydrochlorid.
Vazikonstriktivní účinky angiotensinu II jsou vyvolávány jeho působením na nepruhované buňky hladkého svalstva, stimulací tvorby adrenergních hormonů epinefrinu a norepinefrinu, jakož i zvýšením aktivity sympatického nervového systému v důsledku tvorby epinefrinu. Angiotensin II má také vliv na rovnováhu elektrolytů, např. působí na ledviny antinatriureticky a antidiuretiky, a tudíž podporuje na jedné straně uvolnění peptidu vasopresinu zhypoíyzy a na druhé straně uvolnění aldosteronu ze zóna glomerulosa nadledvin. Všechny tyto účinky hrají důležitou úlohu v regulaci krevního tlaku, ve zvyšování jak cirkulujícího objemu, tak periferní rezistence. Angiotensin II se také zapojuje do růstu buněk a migrace a do tvorby mezibuněčné hmoty.
Angiotensin II interaguje se specifickými receptory na povrchu cílové buňky. Bylo možné identifikovat subtypy receptorů, které byly nazvány např. ATI a AT2 receptory. V současné době je velké úsilí věnování identifikaci látek, které se vážou na ATI receptor. Tyto aktivní složky jsou často nazývány antagonisté angiotensinu II. Díky inhibicí ATI receptoru mohou být tyto antagonisté použití např. jako antihypertenziva nebo pro léčbu městnavého srdečního selhání.
Antagonisté angiotensinu II jsou tudíž chápány jako aktivní složky, které se vážou na subtyp ATI receptoru, ale nemají za následek aktivaci receptoru.
Déletrvající a nekontrolovaná hypertenzní vaskulámí nemoc nakonec vede kcelé řadě pato25 logických změn v cílových orgánech, jako například srdci a ledvinách. Trvalá hypertenze může také vést ke zvýšenému výskytu mozkové mrtvice. Proto tedy existuje silná potřeba vyhodnotit účinnost antihypertenzní léčby, vyšetřovat další kardiovaskulární parametry, nejen snižování krevního tlaku, aby se získal úplnější pohled na prospěšnost kombinované léčby.
Podstata vynálezu
Povaha hypertezní vaskulární nemoci je multifaktoriální. Za jistých okolností se mohou kombinovat léky s odlišným mechanismem působení. Avšak pouhé zvažování libovolné kombinace léků, které mají odlišný způsob účinku, nevede nutně ke kombinacích s výhodnými účinky.
ATI antagonista a CCB snižují intracelulámí kalcium různými a komplementárními mechanismy a napomáhají vazodilatačnímu účinku oxidu dusného, což je obzvláště účinné při reverzi dysfunkce endotelu.
Ještě překvapivější je experimentální zjištění, že kombinované podávání ATI-antagonisty valsartamu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a CCB nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli má za následek nejenom synergistický terapeutický účinek, ale také další přínos plynoucí z kombinované léčby, jako je překvapující prodloužení účinnosti a širší řada terapeutického použití. Ta zahrnuje hemodynamické, renální, antiproliferativní, antitrombotické a antiaterogenní vlastnosti.
Měření srdeční hmoty pro stanovení regrese hypertrofie navozené léčbou poskytlo data pro podporu supraaditivního (synergického) účinku kombinace podle předkládaného vynálezu. Hypertrofie levé komory je nezávislý rizikový faktor pro rozvoj infarktu myokardu. Tedy účinné snížení krevního tlaku spojené se schopnosti regredovat hypertrofii levé komory nebo zabránit jejímu rozvoji má dopad na dva důležité faktory přispívající k srdečnímu selhání.
Dalším přínosem je to, že mohou být použity nižší dávky jednotlivých léků kombinovaných podle předkládaného vynálezu, a to ke snížení celkové dávky, například tak, že dávky nemusí být
-2CZ 299429 B6 pouze menší, ale také se podávají méně často, nebojsou použity pro zmenšení výskytu vedlejších účinků. To je v souladu s přáním a požadavky léčených pacientů.
Bylo zjištěno, že kombinovaná terapie valsartanem a blokátorem kalciového kanálu má za následek účinnější antihypertenzní léčbu (ať maligní, esenciální, renovaskulámí, diabetické, izolované systolické nebo další hypertenze sekundárního typu) prostřednictvím zlepšené účinnosti, jakož i vyšší rychlostí odpovědi. Kombinace je také použitelná pro léčení nebo prevenci (akutního a chronického) městnavého srdečního selhání, dysfunkce levé komory a hypertrofické kardiomyopatie, diabetické supraventríkulámích a ventrikulárních arytmií, síňové fibrilace nebo síňového flutteru. Dále se léčba valsartanem a CCB se prokázala být prospěšnou při léčení a prevenci infarktu myokardu ajeho následků. Kombinace valsartanu a CCB je také použitelná pro léčbu aterosklerózy anginy (ať stabilní nebo nestabilní), renálního selhání (diabetického a původu jiného než diabetického). Navíc kombinovaná terapie používající valsartan a CCB může napravit dysfunkci endotelu, a tudíž poskytnout přínos pro nemoce, u kterých je porušena normální funkce endotelu, jako například srdeční selhání, angínu pectoris a diabetes, např. diabetes mellitus nezávislý na inzulínu (NIDDM). Kromě toho kombinace podle předkládaného vynálezu může být použita pro léčbu nebo prevenci sekundárního aldosteronismu, primárního a sekundárního plicního hyperaldosteronismu, primární a plicní hypertenze, stavů selhání ledvin, jako například diabetické nefropatie, glomerulonefritidy, sklerodermie, glomerulosklerózy, proteinurie při primárním onemocnění ledvin, a také renální vaskulámí hypertenze, diabetické retinopatie, léčení dalších vaskulámích poruch, jako například migrény, Raynaudovy nemoci, luminální hyperplázie, kognitivní dysfunkce, (jako například Alzheimerovy nemoci) a mozkové mrtvice.
Odborník je plně schopný vybrat relevantní testovací model k průkazu terapeutických indikací uvedených v tomto popisu.
Reprezentativní studie byly prováděny s kombinací valsartanu a amlodipinu používající například následující metodologie. Všechny pokusy byly prováděny na spontánně hypertenzivních laboratorních potkanech (SHR - spontaneously hypertensive rat) dodávaných firmou Tconis Farms, Germantown, New York (Tac:N(SHR)fBR). Všem testovaným zvířatům ve věku 14 až 16 týdnů bylo implantováno do spodní části břišní aorty radiotelemetrické zařízení (Data Sciences International, lne., St. Paul, Minnesota). Všem SHR potkanům bylo umožněno se zotavit z chirurgic30 kého implantačního výkonu alespoň dva týdny před začátkem pokusů. Radiovysílač je upevněn ventrálně ke svalům vnitřní strany břišní stěny hedvábným stehem tak, aby se zabránilo jeho pohybu. Kardiovaskulární parametry byly kontinuálně monitorovány prostřednictvím radiovysílače a přenášeny na přijímač, kde byl snímám digitalizovaný signál a uložen pomocí počítačového systému získávání dat. Krevní tlak (průměrný arteriální, systolický a diastolický tlak) a srdeční frekvence byly sledovány na laboratorních potkanech, kteří byli při vědomí, volně se pohybovali a nebyli ve svých klecích rušeni. Arteriální krevní tlak a srdeční frekvence byly měřeny každých 10 minut po dobu 10 sekund a zaznamenávány. Data uváděná pro každého potkana představují průměrné hodnoty zprůměrované po časové období 24 hodin ajsou vytvořena ze 144 časových bodů v desetiminutových dlouhých vzorků odebíraných každý den.
Výchozí hodnoty krevního tlaku a srdeční frekvence sestávají z průměru tří po sobě jsoucích 24 hodinových záznamů odebraných před počátkem ošetření léky. Všichni potkani byli jednotlivě umístěni v místnosti s kontrolovanou teplotou a vlhkostí a byli ponechávání při dvanáctihodinovém cyklu světlo/tma.
Kromě kardiovaskulárních parametrů bylo u všech potkanů také zaznamenáváno týdenní hodnocení tělesné hmotnosti. Protože všechna léčiva byla podávána v pitné vodě, měřila se pětkrát týdně spotřeba vody. Dávky valsartanu a amlodipinu pro jednotlivé potkany pak byly vypočítány na základě spotřeby vody pro každého potkana, koncentrace léku v pitné vodě a tělesné hmotnosti jednotlivců. Všechny roztoky léků v pitné vodě byly připraveny čerstvé každé tři až čtyři dny.
Po dokončení 6 týdenního ošetření byla potkanům podána anestézie a rychle vyňato srdce. Po oddělení a odstranění srdečních síní, byly levá komora a levá a pravá komora (celkově) zváženy a hodnota zaznamenána. Hmota levé komory a celková hmota obou komor pak byly normalizová-3 CZ 299429 B6 ny k tělesné hmotnosti a hodnoty zaznamenány. Všechny hodnoty uvedené pro krevní tlak a srdeční hmotu představují skupinový průměr + sem (střední chyba průměru).
Valsartan a amlodipin byly podávány prostřednictvím pitné vody buď jednotlivě, nebo v kombi5 naci potkanům SHR se začátkem v 18 týdnech života a podávání pokračovalo 6 týdnů. Na základě faktorového uspořádání experimentu sedm (7) ošetřených skupin bylo použito pro vyhodnocení účinku kombinované terapie na krevní tlak a srdeční frekvenci. Složení ošetřených skupin spočívalo v samotném valsartanu v pitné vodě v koncentraci 240 mg/1 (vysoká dávka), samotného amlodipinu v koncentraci 120 mg/1 (vysoká dávka), valsartanu (120 mg/1) + amlodi10 pinu (60), valsartanu (120) + amlodipinu (120), valsartanu (240) + amlidipinu (60), valsartanu (240) + amlodipinu (120) a kontrolní skupina s nosičem, která pila pouze obyčejnou pitnou vodu. Tudíž 4 skupiny potkanů SHR dostaly kombinovanou terapii.
Studie byly prováděny na potkanech SHR a dokázaly, že přidání CCB vede k vyššímu účinku ve srovnání s monoterapií valsartanem. Plocha pod křivkou (AUC) krevního tlaku odráží změny v odpovědi po 6 týdenním ošetření potkanů SHR při vědomí. Po dokončení 6 týdenního ošetřovacího období byla vyňata srdce pro stanovení masy levé komory, která byla normalizována na tělesnou hmotnost.
Dostupné výsledky ukazují neočekávaný prospěšný účinek kombinace podle vynálezu.
Další reprezentativní studie byly prováděny s kombinací valsartanu a CCB zejména představitelem non-DHP, jako je například verapamil.
Diabetické renální onemocnění je jedna z hlavních příčin terminálních renálních nemocí. Hypertenze je hlavní složka rychlosti progrese diabetického onemocnění, obzvláště diabetické nefropatie. Je známo, že snížení krevního tlaku může zpomalit postup diabetické nefropatie a proteinurie u diabetických pacientů, jakkoliv závislé na druhu podávaného antihypertenziva.
U diabetických potkanů SHR je výskyt hypertenze důležitá složka poškození ledvin, manifestující se funkčními změnami, jako je albuminurie a poškození ultrastruktury. Například diabetičtí potkani SHR vykazují hypertrofii levé komory a rozvíjí se u nich nefropatie mající za následek náhlou smrt. V souladu s tím použití tohoto zvířecího modeluje v oboru často používání a je vhodné pro hodnocení účinku léků na rozvoj diabetického renálního onemocnění. Existuje silná potřeba dosáhnout významného zvýšení přežívání léčbou hypertenze u diabetů, zejména v případě NIDDM. Je známo, že CCB nejsou považovány za antihypertenziva první linie např. v léčbě NIDDM. 1 když CCB mohou dosáhnout redukce krevního tlaku do určitého stupně, nebývají indikovány pro léčbu renálních poruch spojených s diabetem. Překvapivě léčba hypertenze sdružené s diabetem kombinací valsartanu a CCB obzvláště non-DHP výhodně verapamilem prokázala, že má za výsledek značné snížení počtu příhod náhlé smrti následně významný stupeň zvýšení přežívání v experimentálním modelu používajícím diabetické potkany SHR.
Diabetes je u potkanů SHR indukován ve věku 6 až 8 týdnů a o hmotnosti přibližně 250 až 300 g ošetřením např. streptozocinem. Léky jsou podávány dvakrát denně sondou. Neošetření diabetičtí potkani SHR jsou používáni jako kontrolní skupina (skupina 1). Další skupiny diabetických potkanů SHR jsou ošetřeni valsartanem v dávce 30 mg/kg (skupina 2), verapamilem 20 mg/kg (skupina 3) a kombinací 20 mg/kg valsartanu a 15 mg/kg verapamilu (skupina 4). Pravidelně je sledováno kromě jiných parametrů také přežívání po 21 týdnech léčby. Ve 21. týdnu studie byly zjištěny následující hodnoty přežívání:
| Testovaná skupina | Přežívání (%) |
| 1 | 29,7 |
| 2 | 45,9 |
| 3 | 42,9 |
| 4 | 67,1 |
-4CZ 299429 B6
Výsledky této studie jasně ukázaly, že ačkoliv CCB nejsou normálně používány pro léčbu hypertenze u diabetických pacientů, není snížen pouze krevní tlak, ale navíc se drasticky zvýší přežívání, když je diabetickým potkanům SHR podávána kombinace valsartanu a verapamilu (množství obou složek v kombinaci bylo sníženo ve srovnání s množstvím jednotlivých léků při samostatném podávání). Zvýšené přežívání pozorované u diabetických potkanů SHR je v souladu se snížením poškození cílových orgánů. V souladu s tím může být kombinace valsartanu a CCB pro léčbu (a také pro prevenci) diabetů, např. hypertenze u diabetických pacientů, obzvláště u hypertenzních pacientů sNIDDM, a může být použita pro zpomalení progrese diabetického renálního onemocnění, jako je diabetická nefropatie při NIDDM a pro snížení proteinurie u diabetických pacientů.
Vynález se týká léku např. pro léčení nebo prevenci stavu nebo nemoci vybrané ze skupiny obsahující hypertenzi, (akutní a chronické) městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a hypertrofickou kardiomyopatii, diabetickou kardiomyopatii, supraventrikulámí a ventrikulámí arytmie, sinovou fibrilaci nebo síňový flutter, infarkt myokardu ajeho následky, aterosklerózou, angínu (ať stabilní nebo nestabilní), renální selhání (diabetické a nediabetické), srdeční selhání, angínu pectoris, diabetes, např. hypertenzi u diabetických pacientů, zejména u hypertenzních pacientů s NIDDM, sekundární aldosteronismus, primární a sekundární plicní hyperaldosteronis20 mus, primární a plicní hypertenzi, stavy selhání ledvin, jako například diabetickou nefropatii, glomerulonefritidu, sklerodermii, glomerulosklerózu, proteinurii při primárním onemocnění ledvin, a také renální vaskulámí hypertenzi, diabetickou retinopatii, léčení dalších vaskulámích poruch, migrény, Raynaudovy nemoci, luminální hyperplázie, kognitivní dysfunkce (jako například Alzheimerovy nemoci) a mozkové mrtvice, přičemž tento přípravek obsahuje i) ATl-antagonistu valsartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a ii) blokátor kalciového kanálu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
V uvedeném léku složky i) a ii) mohou být získány a podávány dohromady, jedna po druhé nebo odděleně, v jedné kombinované dávkové formě nebo oddělených jednotkových dávkových formách. Jednotková dávková forma může také být stálá kombinace.
Předmětem předkládaného vynálezu je konkrétně použití kombinace i) ATI-antagonisty valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ii) blokátoru kalciového kanálu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci diabetů, ventrikulámí hypertrofie u pacientů s diabetem, pro zpomalení progrese diabetických onemocnění ledvin nebo ke snížení proteinurie u pacientů s diabetem.
Výhodné je použití podle vynálezu k léčení diabetů spojeného s hypertenzí.
Dále je výhodné použití podle vynálezu ke zpomalení progrese diabetické nefropatie spojené s diabetes mellitus nezávislým na inzulínu.
Terapeuticky účinné množství každé složky kombinace v léku podle předkládaného vynálezu může být podáváno současně nebo po sobě a v jakémkoliv pořadí.
Odpovídající aktivní složka nebo její farmaceuticky přijatelná sůl může být také použita ve formě hydrátu nebo může také obsahovat další rozpouštědla použitá ke krystalizaci.
Léky podle vynálezu mohou být připraveny způsobem známým per se a jsou vhodné pro enterál45 ní podávání, jako například perorální nebo rektální podávání, a parenterální podávání savcům (teplokrevným zvířatům) včetně člověka, obsahující terapeuticky účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, vhodnými zejména pro enterální nebo parenterální aplikaci.
Nové léky obsahují například přibližně 10 % až přibližně 100 %, výhodně 80 %, výhodně přibližně 20 % až přibližně 60 % aktivní složky. Léky podle vynálezu pro enterální nebo parenterální podávání jsou například přípravky v jednotkových lékových formách, jako například tableta
-5CZ 299429 B6 potažené sacharidem, tablety, tobolky, nebo čípky a dále ampule. Ty jsou připravovány způsobem známým per se, například prostředky obvyklého míchání, granulace, potahování sacharidy, rozpouštěcími nebo lyofilizačními procesy. Tudíž farmaceutické přípravky pro perorální použití mohou být získány spojením aktivní složky s pevnými nosiči, jestliže je žádoucí získat granulační směs, a zpracováním směsi nebo granulí, je-li nutné nebo žádoucí, po přidání vhodných excipientů za vzniku tablet nebo tabletových jader potažených sacharidy.
Určení dávky aktivních složek nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je v kompetenci odborníka. Dávka závisí na druhu léčeného teplokrevného zvířete, věku a stavu ío jednotlivce a na způsobu podávání. V normálním případě je přibližně denní dávka pro případ perorálního podávání pacientovi o hmotnosti přibližně 75 kg pro perorální aplikaci je přibližně 10 až 200 mg, zejména přibližně 20 až 120 mg, nej výhodnější přibližně 40 mg až přibližně 80 mg pro valsartan a přibližně 1,0 mg až přibližně 180 mg, výhodně 2,5 až přibližně 50 mg pro CCB, v závislosti na konkrétním CCB.
Následující příklad ilustruje vynález popsaný výše, ale žádným způsobem rozsah vynálezu neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Formulace tablety valsartan 80 mg + amlodipin 5 mg (rotační tabletovací zařízení)
| Dávka (mg) | 80 mg valsartanu + 5 mg amlodipinu |
| Průměr (mm) | 9 |
| Tvar | Kulatý |
| Zlomová čára | Bez |
| Hmotnost tablety (mg) | 215 |
Formulace tablety valsartan 80 mg + amplidin 5 mg
| Dávka | Funkce excipientů v přípravku | 80 mg valsartanu + 5 mg amlodipinu | |
| I. | Výlisek: | mg: | |
| 1. | Valsartan DS | účinná látka | 80,0 |
| 2. | Amlodipin DS | účinná látka | 5, 0 |
| 3. | Avicel PH 102 | plnivo | 104,0 |
| 4. | PVPP-XL | rozvolňovadlo | 20,0 |
| 5. | Aerosil 200 | kluzná látka | 0,75 |
| 6. | Stearát hořečnatý | mazivo | 2,5 |
| II. | Povrch | ||
| 7. | Aerosil 200 | kluzná látka | 0,75 |
| 8. | Stearát hořečnatý | mazivo | 2,0 |
| celkem | 215,0 |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití kombinacei) ATI-antagonisty valsartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a ii) blokátoru kalciového kanálu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčení nebo prevenci diabetů, ventrikulární hypertrofie u pacientů s diabetem, pro zpomalení progrese diabetických onemocnění ledvin nebo ke snížení proteinurie ío u pacientů s diabetem.
- 2. Použití podle nároku 1 k léčení diabetů spojené s hypertenzí.
- 3. Použití podle nároku 1 ke zpomalení progrese diabetické nefropatie spojené s diabetes15 mellitus nezávislým na inzulínu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde blokátor kalciového kanálu použitý jako složka ii) je představitel dihydropyridinových blokátorů vybraný ze skupiny obsahující amlodipin, amlodipin besylát, felodipin, ryosidin, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nimodipin,20 nisoldipin, nitrendipin a nivaldipin, nebo je představitel jiný než DHP vybraný ze skupiny obsahující flunarizin, prenylamin, diltiazem, fendilin, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil a verapamil, nebo farmaceuticky přijatelná sůl každé z uvedených sloučenin.
- 5. Použití podle nároku 1, kde je použit jako složka ii) amlodipin nebo verapamil, nebo25 farmaceuticky přijatelná sůl každého z nich, nebo amlodipin besylát.
- 6. Použití podle nároku 1, kde kombinace obsahuje 10 až 200 mg valsartanu.
- 7. Použití podle nároku 1, kde kombinace obsahuje 1,0 až 180 mg blokátoru kalciového30 kanálu.
- 8. Použití podle nároku 1, kde kombinace je ve formě fixní kombinace.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11389398A | 1998-07-10 | 1998-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200187A3 CZ200187A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ299429B6 true CZ299429B6 (cs) | 2008-07-23 |
Family
ID=22352165
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2007-647A CZ304359B6 (cs) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Farmaceutická kombinační kompozice |
| CZ20010087A CZ299429B6 (cs) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2007-647A CZ304359B6 (cs) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Farmaceutická kombinační kompozice |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1096932B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002520274A (cs) |
| KR (2) | KR100550167B1 (cs) |
| CN (2) | CN1733307A (cs) |
| AT (1) | ATE371448T1 (cs) |
| AU (1) | AU753486B2 (cs) |
| BE (1) | BE2016C011I2 (cs) |
| BR (1) | BR9912021A (cs) |
| CA (2) | CA2336822C (cs) |
| CY (4) | CY1107779T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ304359B6 (cs) |
| DE (2) | DE122007000055I1 (cs) |
| DK (2) | DK2322174T3 (cs) |
| ES (2) | ES2552639T3 (cs) |
| FR (1) | FR16C0008I2 (cs) |
| HU (1) | HU229383B1 (cs) |
| ID (1) | ID27664A (cs) |
| IL (3) | IL140665A0 (cs) |
| LU (2) | LU91358I2 (cs) |
| NL (2) | NL300290I2 (cs) |
| NO (2) | NO331802B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ509260A (cs) |
| PL (1) | PL194604B1 (cs) |
| PT (2) | PT1096932E (cs) |
| RU (3) | RU2450813C2 (cs) |
| SG (1) | SG142116A1 (cs) |
| SI (2) | SI1096932T1 (cs) |
| SK (1) | SK285863B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100062T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000002543A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200100232B (cs) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ304359B6 (cs) | 1998-07-10 | 2014-03-26 | Novartis Ag | Farmaceutická kombinační kompozice |
| HUP0104780A3 (en) | 1998-12-23 | 2002-11-28 | Novartis Ag | Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors |
| SK286859B6 (sk) * | 1999-04-28 | 2009-06-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Farmaceutický prípravok na predchádzanie, liečenie alebo inhibovanie vývoja jednoduchej retinopatie alebo predproliferačnej retinopatie |
| EP1867342A1 (en) * | 1999-07-21 | 2007-12-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2001015674A2 (en) | 1999-08-30 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| AU2001235363A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Mibefradil analogues and their use |
| WO2001062741A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-08-30 | South Alabama Medical Science Foundation | Tetrahydronaphtalene derivatives and their use |
| MXPA02010091A (es) * | 2000-04-12 | 2003-02-12 | Novartis Ag | Novedoso uso medico de inhibidores de sintasa de aldosterona solos o en combinacion con antagonistas del receptor at-1. |
| DE10018401A1 (de) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| US20060089389A1 (en) | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
| PE20020617A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
| BR0108823A (pt) * | 2000-12-29 | 2002-12-10 | Osmotica Corp | Composição farmacêutica para o tratamento da doença cerebrovascular cognitiva |
| ITMI20010129A1 (it) * | 2001-01-25 | 2002-07-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco |
| JP2005509631A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-04-14 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩 |
| US20030180712A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Biostratum Ab | Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels |
| EG24716A (en) * | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| US20040138306A1 (en) | 2002-07-25 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
| DE10335027A1 (de) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten |
| SE0300988D0 (sv) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Astrazeneca Ab | New use |
| ES2334029T3 (es) | 2003-05-15 | 2010-03-04 | Roskamp Research Llc | Procedimiento para producir medicamentos para reducir la deposicion de amiloide, la neurotoxicidad de amiloide y la microgliosis. |
| CN1816533A (zh) * | 2003-05-16 | 2006-08-09 | 诺瓦提斯公司 | 包含缬沙坦的药物组合物 |
| RU2255740C2 (ru) * | 2003-07-02 | 2005-07-10 | Научно-исследовательский институт кардиологии Томского научного центра СО РАМН | Способ подбора дозы дилтиазема для лечения больных постинфарктным кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения 2 функционального класса |
| US20050065094A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache |
| WO2005053687A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| US20050209288A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-09-22 | Grogan Donna R | Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use |
| CN100364532C (zh) * | 2004-09-30 | 2008-01-30 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物 |
| WO2006109164A2 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-19 | Research & Innovation Soc. Coop. A R.L. | A method for preventing, delaying or reverting abnormal amyloid deposition |
| GT200600371A (es) * | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
| GB0520405D0 (en) * | 2005-10-07 | 2005-11-16 | Imp College Innovations Ltd | Biological agents and method |
| RU2008122712A (ru) * | 2005-11-08 | 2009-12-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| RU2329805C2 (ru) * | 2006-08-28 | 2008-07-27 | Илья Николаевич Медведев | Способ стабилизации эндотелиальной выстилки сосудов у больных метаболическим синдромом |
| KR100888131B1 (ko) * | 2006-10-10 | 2009-03-11 | 한올제약주식회사 | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 |
| RU2338527C1 (ru) * | 2007-02-26 | 2008-11-20 | Илья Николаевич Медведев | Способ коррекции высокой эндотелиоцитемии у лиц с метаболическим синдромом |
| RU2490014C2 (ru) | 2007-10-05 | 2013-08-20 | Альцгеймер'С Инститьют Оф Америка, Инк. | Способ уменьшения отложения амилоида, амилоидной нейротоксичности и микроглиоза с помощью (-)-энантиомера нилвадипина |
| CN101433536A (zh) * | 2007-11-12 | 2009-05-20 | 北京瑞康医药技术有限公司 | 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物 |
| EP2240163A1 (en) * | 2007-12-31 | 2010-10-20 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan |
| WO2010006103A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Ore Pharmaceuticals Inc. | Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline |
| RU2382644C1 (ru) * | 2008-11-05 | 2010-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ коррекции гипертрофии левого желудочка у больных ибс в сочетании с гипертонической болезнью |
| RU2398581C1 (ru) * | 2009-05-28 | 2010-09-10 | Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РКНПК Росмедтехнологий) | Способ лечения больных гипертрофической кардиомиопатией |
| EP2536396B1 (en) | 2010-02-16 | 2016-08-10 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| EA024096B1 (ru) * | 2011-04-12 | 2016-08-31 | Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противогипертоническая фармацевтическая композиция |
| RU2014109074A (ru) | 2011-08-12 | 2015-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | ИНГИБИТОРЫ ФАННИ-ТОКА (If), ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СПОСОБЕ ЛЕЧЕНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КОШАЧЬИХ |
| WO2013147137A1 (ja) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 味の素株式会社 | 心不全の治療剤 |
| CZ2013783A3 (cs) | 2013-10-08 | 2015-04-15 | Zentiva, K. S | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan |
| WO2016073179A2 (en) * | 2014-10-23 | 2016-05-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Novel chronotherapy based on circadian rhythms |
| RU2616213C2 (ru) * | 2015-07-10 | 2017-04-13 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России) | Способ коррекции дисфункции факторов врожденного и адаптивного иммунитета при хронической почечной недостаточности в эксперименте |
| CN108289958A (zh) * | 2015-10-31 | 2018-07-17 | Io治疗公司 | 使用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱 |
| CN105287550A (zh) * | 2015-11-19 | 2016-02-03 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种缬沙坦/非洛地平复方制剂及其制备方法 |
| US20230218583A1 (en) | 2020-04-17 | 2023-07-13 | Honeybrains, Llc | Compositions and methods for treating neuropsychiatric disorders |
| CN113730581A (zh) * | 2020-05-28 | 2021-12-03 | 杭州起岸生物科技有限公司 | 钾atp通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| DE59107440D1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-04-04 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
| NZ242724A (en) | 1991-05-15 | 1994-09-27 | Du Pont | Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| US5492904A (en) * | 1991-05-15 | 1996-02-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers |
| WO1993017682A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| DE69313650T2 (de) * | 1992-07-27 | 1998-01-08 | Nps Pharma Inc | Calcium-kanal blockierende polypeptide aus agelenopsis aperta |
| US5264447A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-23 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonist |
| US5721263A (en) * | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| CA2125251C (en) * | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| DK0634175T3 (da) * | 1993-07-15 | 2001-04-30 | Hoffmann La Roche | Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist |
| ATE300287T1 (de) * | 1994-02-08 | 2005-08-15 | Novartis Pharma Gmbh | Behandlung von normaldruckglaukom mit valsartan |
| PL316259A1 (en) * | 1994-03-17 | 1997-01-06 | Ciba Geigy Ag | Treatment of diabetic nephropathy with valsartan |
| GB9613470D0 (en) * | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| CZ304359B6 (cs) | 1998-07-10 | 2014-03-26 | Novartis Ag | Farmaceutická kombinační kompozice |
-
1999
- 1999-07-09 CZ CZ2007-647A patent/CZ304359B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 KR KR1020017000323A patent/KR100550167B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-09 HU HU0102828A patent/HU229383B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-07-09 PT PT99934647T patent/PT1096932E/pt unknown
- 1999-07-09 BR BR9912021-6A patent/BR9912021A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 PT PT101770931T patent/PT2322174E/pt unknown
- 1999-07-09 EP EP99934647A patent/EP1096932B1/en not_active Revoked
- 1999-07-09 DK DK10177093.1T patent/DK2322174T3/en active
- 1999-07-09 DE DE200712000055 patent/DE122007000055I1/de active Pending
- 1999-07-09 ES ES10177093.1T patent/ES2552639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 CA CA002336822A patent/CA2336822C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 KR KR10-2004-7011566A patent/KR20040078140A/ko not_active Ceased
- 1999-07-09 SI SI9930996T patent/SI1096932T1/sl unknown
- 1999-07-09 ID IDW20010051A patent/ID27664A/id unknown
- 1999-07-09 PL PL99345897A patent/PL194604B1/pl unknown
- 1999-07-09 CZ CZ20010087A patent/CZ299429B6/cs unknown
- 1999-07-09 CA CA2678722A patent/CA2678722C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 WO PCT/EP1999/004842 patent/WO2000002543A2/en active IP Right Grant
- 1999-07-09 SK SK31-2001A patent/SK285863B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 TR TR2001/00062T patent/TR200100062T2/xx unknown
- 1999-07-09 RU RU2001102585/15A patent/RU2450813C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-07-09 SG SG200300082-5A patent/SG142116A1/en unknown
- 1999-07-09 DK DK99934647T patent/DK1096932T3/da active
- 1999-07-09 AU AU50349/99A patent/AU753486B2/en not_active Expired
- 1999-07-09 RU RU2001102585/15K patent/RU2243768C2/ru active
- 1999-07-09 DE DE69936992T patent/DE69936992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 CN CNA200510072738XA patent/CN1733307A/zh active Pending
- 1999-07-09 EP EP10177093.1A patent/EP2322174B1/en not_active Revoked
- 1999-07-09 AT AT99934647T patent/ATE371448T1/de active
- 1999-07-09 CN CNB998097764A patent/CN1234357C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 NZ NZ509260A patent/NZ509260A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 SI SI9931078T patent/SI2322174T1/sl unknown
- 1999-07-09 JP JP2000558803A patent/JP2002520274A/ja active Pending
- 1999-07-09 NZ NZ527598A patent/NZ527598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 IL IL14066599A patent/IL140665A0/xx unknown
- 1999-07-09 EP EP07105179A patent/EP1870098A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-09 ES ES99934647T patent/ES2289814T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-01 IL IL140665A patent/IL140665A/en unknown
- 2001-01-08 NO NO20010113A patent/NO331802B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 ZA ZA200100232A patent/ZA200100232B/en unknown
-
2007
- 2007-09-06 LU LU91358C patent/LU91358I2/fr unknown
- 2007-09-10 NL NL300290C patent/NL300290I2/nl unknown
- 2007-10-25 CY CY20071101384T patent/CY1107779T1/el unknown
- 2007-10-30 CY CY200700026C patent/CY2007026I1/el unknown
-
2011
- 2011-07-04 IL IL213926A patent/IL213926A0/en unknown
-
2012
- 2012-03-20 RU RU2012110522/15A patent/RU2012110522A/ru unknown
- 2012-07-03 NO NO2012013C patent/NO2012013I2/no unknown
-
2015
- 2015-10-06 CY CY20151100890T patent/CY1116770T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-07 CY CY2016006C patent/CY2016006I2/el unknown
- 2016-03-07 LU LU92992C patent/LU92992I2/xx unknown
- 2016-03-07 BE BE2016C011C patent/BE2016C011I2/nl unknown
- 2016-03-07 NL NL300800C patent/NL300800I2/nl unknown
- 2016-03-07 FR FR16C0008C patent/FR16C0008I2/fr active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| COREA L ET ALL:Valsartan a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension:A comparative studyof the efficacy and safety against amlodipine, CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, vol 60, no 3, September 1996, 341-346 * |
| FUJIMURA Y ET ALL:Antihypertensive effect of a combination of valsartan and hydrochlorothiazide, nifedipine or propranolol in spontaneously hypertensive rats, CHEMICAL ABSTRACTS, vol.17, no 124, 22 April 1996, Columbus, Ohio, US, abstract no 220073 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299429B6 (cs) | Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu | |
| US6395728B2 (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| US6204281B1 (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| CN101890166A (zh) | 有机化合物组合 | |
| EP1448190A2 (en) | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent | |
| AU2003200032B2 (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| HK1085659A (en) | Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker | |
| MXPA01000322A (en) | Method of treatment and pharmaceutical composition | |
| HK1036758B (en) | Antihypertensive combination of valsartan and calcium channel blocker | |
| HK1152897B (en) | Combined use of valsartan and calcium channel blockers for therapeutic purposes | |
| WO2006002983A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| HK1148477A (en) | Combination of organic compounds |