PL194604B1 - Zastosowanie kombinacji obejmującej antagonistę AT1 oraz bloker kanałów wapniowych oraz kompozycje złożone zawierające taką kombinację - Google Patents

Zastosowanie kombinacji obejmującej antagonistę AT1 oraz bloker kanałów wapniowych oraz kompozycje złożone zawierające taką kombinację

Info

Publication number
PL194604B1
PL194604B1 PL99345897A PL34589799A PL194604B1 PL 194604 B1 PL194604 B1 PL 194604B1 PL 99345897 A PL99345897 A PL 99345897A PL 34589799 A PL34589799 A PL 34589799A PL 194604 B1 PL194604 B1 PL 194604B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
valsartan
combination
calcium channel
acceptable salt
Prior art date
Application number
PL99345897A
Other languages
English (en)
Other versions
PL345897A1 (en
Inventor
Gasparo Marc De
Randy Lee Webb
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22352165&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL194604(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL345897A1 publication Critical patent/PL345897A1/xx
Publication of PL194604B1 publication Critical patent/PL194604B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie kombinacji obejmujacej (i) antagoniste AT 1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz (ii) bloker kanalów wapniowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzy- ce, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych zwiazanych z cukrzyca, albo do zmniejszania bialko- moczu u pacjentów chorych na cukrzyce. 14. Zlozona kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze obejmuje (i) antagoniste AT 1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz (ii) bloker kanalów wapniowych, stanowiacy zwiazek nie bedacy przedstawicielem DHP albo je- go farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 21. Zlozona kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze obejmuje w jednostce dawkowania (i) antagoniste AT 1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz (ii) bloker kanalów wapniowych, stanowiacy amlodypine albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kombinacji obejmującej antagonistę AT-ι - walsartan, oraz bloker kanałów wapniowych do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzycę, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych związanych z cukrzycą, albo do zmniejszania białkomoczu u pacjentów chorych na cukrzycę. Wynalazek dotyczy także kompozycji złożonych zawierających taką kombinację.
Walsartan, czyli ((S)-N-(1-karboksy-2-metylo-prop-1-lo)-N-pentanoilo-N-[2'(1H-tetrazol-5-ilo]bifenyl-4-ilo-metylo]amina o wzorze (I)
ujawniono ogólnie i szczegółowo w EP 0443983 A.
Klasa blokerów kanałów wapniowych obejmuje przedstawicieli dihydropirydyn (DHP) oraz związki nie będące przedstawicielami DHP, takie jak diltiazem lub werapamil.
Publikacja Chemical Abstracts vol. 17, nr. 124, 22.IV.1996, nr 220073. opisuje sposób podawania walsartanu i nifedypiny, blokera kanałów wapniowych z grupy DHP, jednakże opisywane zastosowanie tych środków ograniczone jest jedynie do leczenia zaburzeń związanych z nadciśnieniem, i nie ma nic wspólnego z zaburzeniami związanymi z cukrzycą.
Z kolei w publikacji autorstwa Korea L. i współprac opublikowanej w Clinical Pharmacology & & Therapeutics, vol. 60, nr. 3, IX. 1996, str. 341-346 opisane jest zastosowanie walsartanu i amlodypiny do leczenia zaburzeń związanych z nadciśnieniem. Jednakże, dokument ten nie opisuje ani złożonej kompozycji farmaceutycznej, w szczególności w postaci połączonej jednostki dawkowania. Ujawnia jedynie możliwość oddzielnego podawania walsartanu i amlodypiny, przy czym z jego treści nie wynika, czy walsartan i benzenosulfonian amlodypiny mają być podawane równocześnie w oddzielnych jednostkach dawkowania czy też oddzielnie, w pewnym odstępie czasowym.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kombinacji obejmującej (i) antagonistę ATT 1 - walsartan , albo jego farmceeutyzznie dppusczaalną sól , orzz (ii) bloker kanałów wapniowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzycę, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych związanych z cukrzycą, albo do zmniejszania białkomoczu u pacjentów chorych na cukrzycę.
Korzystnie, kombinację według wynalazku stosuje się do leczenia cukrzycy związanej z nadciśnieniem.
W innym korzystnym wariancie, kombinację według wynalazku stosuje się do leczenia choroby nerkowej związanej z cukrzycą stanowiącą nefropatię cukrzycową związaną z NIDDM.
Korzystnie jako składnik (ii) stosuje się bloker kanałów wapniowych stanowiący przedstawiciela DHP wybranego z grupy obejmującej amlodypinę, felodypinę, riozydynę, izradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, oraz niwaldypinę; albo związek nie będący przedstawicielem DHP wybrany z grupy obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, animpamil, tiapaniil i werapamil, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
PL 194 604 B1
W innym korzystnym wariancie, jako bloker kanałów wapniowych stosuje się amlodypinę albo werapamil.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, blokerem kanałów wapniowych jest benzenosulfonian amlodypiny.
Korzystnie, stosuje się kombinację, która zawiera od 10 do 200 mg walsartanu.
W innym korzystnym wariancie, stosuje się kombinację, która zawiera od 40 do 80 mg walsartanu.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, stosuje się kombinację, która zawiera od 1,0 do 180 mg blokera kanałów wapniowych.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, stosuje się kombinację, która zawiera od 2,5 do 50 mg blokera kanałów wapniowych.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku, stosuje się kombinację, która zawiera 80 mg walsartanu oraz 5 mg amlodypiny.
W jeszcze innym korzystnym wariancie, stosuje się kombinację, która ma postać kombinacji ustalonej.
Przedmiotem wynalazku jest także złożona kompozycja farmaceutyczna.
Istotą wynalazku jest to, że złożona kompozycja farmaceutyczna zawiera (i) antagonistę AT1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (ii) bloker kanałów wapniowych, stanowiący związek nie będący przedstawicielem DHP albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, związek nie będący przedstawicielem DHP jest wybrany z grupy obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, animpamil, tiapamil i werapamil, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, związek nie będący przedstawicielem DHP stanowi werapamil.
Korzystnie, złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 10 do 200 mg walsartanu.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, złożona kompozycja zawiera od 40 do 80 mg walsartanu.
W jeszcze innym wariancie według wynalazku złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 1,0 do 180 mg blokera kanałów wapniowych.
W kolejnym korzystnym wariancie według wynalazku złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 2,5 do 50 mg blokera kanałów wapniowych.
Przedmiotem wynalazku jest także złożona kompozycja farmaceutyczna.
Istotą wynalazku jest to, że złożona kompozycja farmaceutyczna obejmuje w jednostce dawkowania (iii) antagonistę AT1 - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (iv) bloker kanałów wapniowych, stanowiący amlodypinę albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik
Korzystnie, złożona kompozycja jest w postaci połączonej jednostki dawkowania.
Korzystnie, złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 10 do 200 mg walsartanu.
W innym korzystnym wariancie według wynalazku, złożona kompozycja zawiera od 40 do 80 mg walsartanu.
W jeszcze innym wariancie według wynalazku złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 1,0 do 180 mg blokera kanałów wapniowych.
W kolejnym korzystnym wariancie, złożona kompozycja przeznaczona jest do podawania doustnego i zawiera od 2,5 do 50 mg blokera kanałów wapniowych.
Korzystnie, blokerem kanałów wapniowych jest benzenosulfonian amlodypiny.
Korzystnie, złożona kompozycja zawiera 80 mg walsartanu oraz 5 mg amlodypiny.
Korzystnie, złożona kompozycja obejmuje sprasowaną substancję zawierającą
80,0 mg 5,0 mg 104,0 mg walsartanu, amlodypiny, celulozy mikrokrystalicznej,
PL 194 604 B1
20,0 mg 0,75 mg 2,5 mg usieciowanego poliwinylopirolidonu, krzemionki o powierzchni właściwej 200 m2/g, stearynianu magnezu, oraz zewnętrzną fazę zawierającą
0,75 mg 2,0 mg krzemionki o powierzchni właściwej 200 m2/g, i stearynianu magnezu.
Blokery kanałów wapniowych użyteczne w wymienionych mieszaninach korzystnie oznaczają przedstawicieli DHP, wybranych z grupy, obejmującej amlodypinę, felodypinę, riozydynę, izradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę i niwaldypinę, oraz korzystnie oznaczają związki nie będące przedstawicielami DHP, wybrane z grupy, obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil i werapamil, i we wszystkich przypadkach ich farmaceutycznie tolerowane sole. Wszystkie te blokery kanałów wapniowych stosuje się terapeutycznie, np. jako leki przeciwnadciśnieniowe, przeciw dusznicy bolesnej lub przeciw arytmii serca. Korzystne blokery kanałów wapniowych obejmują amlodypinę, diltiazem, izradypinę, nikardypinę, nifedypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę i werapamil, albo, w zależności od konkretnych blokerów kanałów wapniowych, ich farmaceutycznie tolerowane sole. Jako DHP szczególnie korzystna jest amlodypina lub jej farmaceutycznie tolerowane sole, a zwłaszcza jej benzenosulfonian. Szczególnie korzystnym przedstawicielem związków nie będących DHP jest werapamil lub jego farmaceutycznie tolerowane sole, a zwłaszcza jego chlorowodorek.
Związki stanowiące składniki kombinacji stosowanej według wynalazku mogą występować w postaci farmaceutycznie tolerowanych soli. Jeśli związki te zawierają np. przynajmniej jedno centrum zasadowe, to mogą tworzyć addycyjne sole z kwasami. Odpowiednie addycyjne sole z kwasami mogą również powstawać, zawierając w razie potrzeby dodatkowo występujące centra zasadowe. Związki zawierające przynajmniej jedną grupę kwasową (np. COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami. Ponadto mogą powstawać odpowiednie sole wewnętrzne, jeśli jakiś związek zawiera we wzorze np. zarówno grupy karboksylowe, jak i aminowe.
Korzystnymi solami odpowiednich blokerów kanałów wapniowych są: benzenosulfonian amlodypiny chlorowodorek diltiazemu, chlorowodorek fendyliny, dwuchlorowodorek flunaryzyny, chlorowodorek gallopamilu, dwuchlorowodorek mibefradylu, chlorowodorek nikardypiny i cholorowodorek werapamilu.
Zwężające naczynia skutki działania angiotensyny II wywołuje jej działanie na nieprążkowane komórki mięśni gładkich, pobudzanie powstawania adrenergicznych hormonów epinefryny i norepinefryny, a także podwyższanie aktywności współczulnego układu nerwowego wskutek powstawania norepinefryny. Angiotensyna II wpływa również na bilans elektrolityczny, wywołuje np. działania przeciw wydalaniu sodu z moczem oraz antydiuretyczne (zmniejszające objętość moczu) w nerkach, i w ten sposób pobudza uwalnianie z jednej strony peptydu wazopresyny z przysadki, a z drugiej strony aldosteronu z kłębuszków nadnerczowych. Wszystkie te wpływy odgrywają ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, w podwyższaniu zarówno krążącej objętości, jak i oporności obwodowej. Angiotensyna II ma również związek ze wzrostem i migracją komórek oraz powstawaniem pozakomórkowej macierzy.
Angiotensyna II oddziaływuje z określonymi receptorami na powierzchni docelowych komórek. Możliwa była identyfikacja podtypów receptorów, które są zwane receptorami AT!- oraz AT2 Ostatnio podjęto duże starania w celu wykrycia substancji, które wiążą receptor AT!. Takie czynne składniki często są zwane antagonistami angiotensyny II. Dzięki powstrzymywaniu receptora ATi i takie substancje antagonistyczne można stosować np. jako leki przeciwnadciśnieniowe lub w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
Należy więc rozumieć, że antagonistami angiotensyny II są takie czynne składniki, które wiążą receptory podtypu ATi (ale nie powodują aktywacji tych receptorów.)
Przewlekła i nie kontrolowana nadciśnieniowa choroba naczyń prowadzi w konsekwencji do różnych zmian patologicznych w narządach docelowych, takich jak serce i nerki. Długotrwałe nadciśnienie może prowadzić również do wzmagania się występowania udarów. Istnieje więc silne zapotrzebowanie na ocenę skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego, zbadanie dodatkowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych poza obniżającymi ciśnienie krwi, aby uzyskać dalszy wgląd w korzyści z leczenia skojarzonego.
Charakter nadciśnieniowych chorób naczyń jest wieloczynnikowy. W określonych okolicznościach miesza się leki o różnych mechanizmach działania. Samo rozważanie dowolnych mieszanin
PL 194 604 B1 leków, wykazujących różne sposoby działania, niekoniecznie prowadzi jednak do mieszanin, dających korzystne skutki.
Antagoniści AT1, oraz bloker kanałów wapniowych zmniejszają poziom wapnia wewnątrzkomórkowego różnymi uzupełniającymi się mechanizmami i ułatwiają działanie tlenku azotu jako środka rozszerzającego naczynia, przy czym są szczególnie skuteczne w odwracaniu zaburzeń czynnościowych śródbłonka.
Jeszcze bardziej nieoczekiwane było stwierdzenie, iż łączne podawanie walsartanu będącego antagonistą AT1 lub jego farmaceutycznie tolerowanych soli oraz blokera kanałów wapniowych lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli powoduje nie tylko synergiczny skutek terapeutyczny, ale przynosi też dodatkowe korzyści wynikające ze skojarzonego leczenia, takie jak nieoczekiwane przedłużenie skuteczności działania oraz szerszy wachlarz terapeutycznego leczenia. Obejmuje to własności hemodynamiczne, nerkowe, przeciwrozrostowe, przeciwzakrzepowe i przeciwmiażdżycowe.
Pomiary masy serca w celu oceny wywołanego leczeniem cofania się hipertrofii dostarczyły danych dla potwierdzenia nadzwyczajnych dodatkowych skutków działania kombinacji według mniejszego wynalazku. Przerost lewej komory stanowi niezależny czynnik ryzyka w rozwoju zawału mięśnia sercowego. Skuteczne obniżenie ciśnienia krwi połączone ze zdolnością do cofania przerostu lewej komory lub zapobiegania rozwojowi tego przerostu wpływa na dwa ważne czynniki, przyczyniające się do niewydolności serca.
Dalszą korzyścią jest to, że niższe dawki poszczególnych leków, stosowanych w kombinacji według niniejszego wynalazku, można wykorzystać do obniżania dawek, np. wymagane dawki często nie tylko będą mniejsze, ale również będą podawane rzadziej, albo mogą być wykorzystane do obniżenia częstości występowania skutków ubocznych. Jest to zgodne z życzeniami i wymaganiami leczonych pacjentów.
Można wykazać, że leczenie przy wykorzystaniu kombinacji walsartanu i blokerów kanałów wapniowych powoduje bardziej skuteczną terapię przeciwnadciśnieniową (zarówno w przypadku nadciśnienia złośliwego, podstawowego, nerkowo-naczyniowego, cukrzycowego, wyizolowanego skurczowego, jak i innego nadciśnienia typu wtórnego) przez polepszenie skuteczności działania oraz zwiększoną prędkość odpowiedzi. Mieszaniny te są również użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu (ostrej lub przewlekłej) zastoinowej niewydolności serca, w leczeniu zaburzeń czynności lewej komory lub zapobieganiu takim zaburzeniom, w leczeniu i zapobieganiu kardiomiopatii przerostowej, kardiomiopatii cukrzycowej, nie-miarowości nadkomorowej i komorowej, w leczeniu migotania lub trzepotania przedsionków albo w zapobieganiu takiemu migotaniu lub trzepotaniu. Można dalej wykazać, że terapia walsartanem i blokerem kanałów wapniowych jest korzystna w leczeniu zawałów mięśnia sercowego i ich następstw oraz w zapobieganiu im. Kombinacje walsartanu i blokera kanałów wapniowych są także użyteczne w leczeniu miażdżycy tętnic, anginy (zarówno trwałej, jak i nietrwałej) oraz niewydolności nerek (cukrzycowej i niecukrzycowej). Ponadto leczenie przy wykorzystaniu kombinacji walsartanu i blokera kanałów wapniowych może poprawić zaburzenia czynności śródbłonkowych, zapewniając w ten sposób korzystną poprawę w chorobach, w których przerwane zostały prawidłowe czynności śródbłonkowe, takich jak niewydolność serca, dusznica bolesna i cukrzyca, np. cukrzyca insulinoniezależna (NIDDM). Ponadto kombinacje według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu lub zapobieganiu następujących schorzeń lub w zapobieganiu im: wtórny aldosteronizm, pierwotny i wtórny hiperaldosteronizm płuc, pierwotne i płucne nadciśnienie, stany niewydolności nerek, takie jak nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębuszków nerkowych, twardzina skóry, stwardnienie kłębuszków nerkowych, białkomocz pierwotnej choroby nerek, a także nerkowe nadciśnienie naczyniowe, retynopatia cukrzycowa, w prowadzeniu chorych na inne zaburzenia naczyniowe, takie jak migrena, choroba Raynauda, rozrost komórek pod wpływem światła, zaburzenie czynności poznawczych (takie jak choroba Alzheimera) oraz udary.
Specjaliści w stosownej branży są w pełni zdolni do wyboru odpowiedniego modelu testowego do sprawdzenia wskazanych tu wcześniej oraz dalej terapeutycznych zaleceń.
Z kombinacjami walsartanu i amlodypiny prowadzi się typowe badania, np. stosując następującą metodologię. Wszystkie doświadczenia wykonuje się na szczurach z samoistnym nadciśnieniem (SHR), dostarczanych przez Taconic Farms, Germantown, Nowy Jork, USA (Tac:N(SHR)fBR). Radiotelemetryczne urządzenia (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota, USA) wszczepia się do dolnych aort brzusznych wszystkich badanych zwierząt w wieku od 14 do 16 tygodni. Wszystkim SHR umożliwia się wyzdrowienie po chirurgicznym zabiegu wszczepiania przez okres przynajmniej 2 tygodni przed rozpoczęciem doświadczeń. Nadajniki radiowe są przymocowane w brzuchu do umię6
PL 194 604 B1 śnienia wewnętrznej ściany brzusznej chirurgicznym szwem jedwabnym, aby zapobiec przesunięciu. W sposób ciągły kontroluje się parametry sercowo-naczyniowe przez nadajnik radiowy i przesyła do odbiornika, gdzie następnie gromadzi się przekształcone sygnały i przechowuje z wykorzystaniem komputerowego układu zbierania danych. Ciśnienie krwi (średnie tętnicze, skurczowe i rozkurczowe) oraz częstość akcji serca kontroluje się u przytomnych, swobodnie poruszających się i nie niepokojonych SHR w ich mieszkalnych klatkach. Tętnicze ciśnienie krwi i częstość akcji serca mierzy się co 10 minut przez 10 sekund i rejestruje. Dane zapisane dla każdego szczura oznaczają średnie wartości, uśredniane w 24-godzinnych okresach i sporządzone ze 144 punktów czasowych dla prób trwających 10 minut, zbieranych w ciągu każdej doby. Wartości odniesienia dla ciśnienia krwi i częstości akcji serca obejmują średnie wartości z trzech kolejnych 24-godzinnych odczytów, dokonanych przed rozpoczęciem podawania leków. Wszystkie szczury zamieszkują indywidualnie w pomieszczeniach o kontrolowanej temperaturze i wilgotności oraz są utrzymywane w 12-godzinnym cyklu światła i ciemności.
Oprócz parametrów sercowo-naczyniowych dla wszystkich szczurów rejestruje się również cotygodniowe oznaczenia wagi ciała. Wszystkie leki podaje się z pitną wodą, toteż pięć razy w tygodniu mierzy się spożycie wody. Następnie oblicza się dawki walsartanu i amlodypiny dla poszczególnych szczurów na podstawie spożycia wody przez każdego szczura, stężenia leku w pitnej wodzie i indywidualnej wagi ciała. Wszystkie roztwory leków w pitnej wodzie sporządza się świeże, co trzy do czterech dni.
Po zakończeniu sześciotygodniowego leczenia SHR znieczula się i szybko usuwa serca. Po oddzieleniu i usunięciu przydatków przedsionkowych waży się i rejestruje lewe komory oraz w sumie lewe i prawe komory. Następnie masy lewych komór oraz sumy komór normalizuje się względem wagi ciała i zapisuje. Wszystkie zapisane wartości ciśnienia krwi i mas serca oznaczają grupowe średnie ze standardowym błędem średniej.
Walsartan i amlodypinę podaje się SHR za pośrednictwem wody pitnej albo samoistnie, albo w mieszaninach, rozpoczynając w wieku 18 tygodni, i kontynuuje to przez 6 tygodni. Na podstawie planu czynnikowego wykorzystuje się siedem (7) leczonych grup do oceny wpływu terapii przy wykorzystaniu kombinacji na ciśnienie krwi i częstość akcji serca. Leczone grupy obejmują sam walsartan w pitnej wodzie w stężeniu 240 mg/dm3 (wysoka dawka), samą amlodypinę w stężeniu 120 mg/dm3 (wysoka dawka), walsartan (120 mg/dm3) + amlodypinę (60), walsartan (120 mg/dm3) + amlodypinę (120), walsartan (240) + amplodypinę (60), walsartan (240) + amlodypinę (120) oraz kontrolną grupę zaróbki, którą jest normalna woda pitna. 4 grupy SHR przechodzą więc terapię mieszaninami.
Wykonano badania na SHR i wykazują one, że dodatek CCB przynosi dodatkowe korzyści w porównaniu z monoterapią walsartanem. Powierzchnia pod krzywą (AUC) ciśnienia krwi odzwierciedla zmiany odpowiedzi na sześciotygodniowe leczenie przytomnych SHR.
Po zakończeniu sześciotygodniowego okresu leczenia usuwa się serca w celu dokonania oceny mas lewych komór i normalizacji do wagi ciała.
Uzyskane wyniki wykazują nieoczekiwany korzystny skutek działania kombinacji według mniejszego wynalazku.
Dalsze typowe badania prowadzi się z użyciem kombinacji walsartanu oraz blokera kanałów wapniowych, zwłaszcza ich związków nie będących DHP, takich jak werapamil.
Cukrzycowa choroba nerek jest główną przyczyną końcowych stadiów schorzeń nerkowych. Nadciśnienie jest zaś głównym czynnikiem wpływającym na prędkość postępu chorób cukrzycowych, a zwłaszcza nefropatii cukrzycowej. Wiadomo, że obniżenie ciśnienia krwi może spowodować zmniejszanie nefropatii cukrzycowej i białkomoczu u chorych na cukrzycę, ale w zależności od rodzaju podawanego środka przeciwnadciśnieniowego.
U cukrzycowych SHR występowanie nadciśnienia jest ważnym determinantem uszkodzeń nerek, przejawiających się zmianami czynnościowymi, takimi jak białkomocz, oraz uszkodzeniami ultrastrukturalnymi. Na przykład cukrzycowe SHR wykazują przerost komory i rozwijającą się nefropatię, co powoduje nagłe przypadki śmierci. W związku z tym stosowanie tego modelu zwierzęcego dobrze sprawdza się w praktyce i nadaje się on do oceny skutków działania leków na rozwój cukrzycowych chorób nerkowych. Istnieje duże zapotrzebowanie na osiąganie znacznego podwyższenia współczynnika przeżycia przez leczenie nadciśnienia przy cukrzycy, a zwłaszcza przy NEDDM. Wiadomo, że blokery kanałów wapniowych nie są uważane za najlepsze środki przeciwnadciśnieniowe np. w leczeniu NIDDM. Wprawdzie pewne obniżenie ciśnienia krwi można osiągnąć stosując bloker kanałów wapniowych, ale nie można ich zalecać do leczenia zaburzeń nerkowych związanych
PL 194 604 B1 z cukrzycą. Nieoczekiwanie okazało się, że leczenie cukrzycy związanej z nadciśnieniem kombinacjami walsartanu i blokera kanałów wapniowych, zwłaszcza nie będących DHP, a korzystnie werapamilu, powoduje znaczne zmniejszenie liczby nagłych przypadków śmierci i w konsekwencji istotne podwyższenie współczynnika przeżycia w doświadczalnym modelu z użyciem cukrzycowych SHR.
Cukrzycę wywołuje się u SHR w wieku od około 6 do 8 tygodni, ważących od około 250 do 300 g, przez podawanie np. streptozotocyny. Leki podaje się przez zgłębnik dwa razy dziennie. Nie leczone cukrzycowe SHR wykorzystuje się jako grupę kontrolną (grupę 1). Inne grupy cukrzycowych SHR leczy się 30 mg/kg walsartanu (grupa 2), 20 mg/kg werapamilu (grupa 3) oraz mieszaniną 20 mg/kg walsartanu i 15 mg/kc werapamilu (grupa 4). Oprócz innych parametrów na normalnej zasadzie kontroluje się współczynnik przeżycia po 21 tygodniach leczenia. W 21 tygodniu badań oznaczono następujące wartości współczynnika przeżycia.
Badana grupa Wsóółzyynnikpreżyccia[%]
29,7
45.9
42.9 67,1
Wyniki tych badań wyraźnie wskazują, że chociaż blokerów kanałów wapniowych nie stosuje się normalnie do leczenia nadciśnienia u chorych na cukrzycę, to w wyniku podawania cukrzycowym SHR kombinacji walsartanu i werapamilu (przy czym ilości obydwu składników w mieszaninie są zmniejszone w stosunku do ilości pojedynczych leków podawanych samoistnie) nie tylko obniża się ciśnienie krwi, ale ponadto silnie wzrasta wartość współczynnika przeżycia. Wydaje się, że podwyższone przeżycie u cukrzycowych SHR jest konsekwencją złagodzenia uszkodzeń końcowych narządów. W związku z tym kombinacje walsartanu i blokera kanałów wapniowych można stosować w leczeniu cukrzycy (a także do zapobiegania cukrzycy), np. nadciśnienia u chorych na cukrzycę, a zwłaszcza u chorych na NIDDM z nadciśnieniem, oraz można stosować do spowalniania postępu cukrzycowych chorób nerek, takich jak cukrzycowa nefropatia związana z NIDDM, oraz do zmniejszania białkomoczu u chorych na cukrzycę.
Tak, więc złożone kompozycje według niniejszego wynalazku można stosować np. do leczenia (lub zapobiegania im) stanów lub chorób, wybranych z grupy, obejmującej nadciśnienie, (ostre i przewlekłe) zastoinową niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory i kardiomiopatię przerostową, kardiomiopatię cukrzycową, niemiarowość nadkomorowa i komorowa, migotanie lub trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego i jego następstwa, miażdżycę tętnic, anginę (zarówno trwałą, jak i nietrwałą), niewydolność nerek (cukrzycową i niecukrzycową), niewydolność serca, dusznicę bolesną, cukrzycę, np. nadciśnienie u chorych na cukrzycę, zwłaszcza u chorych na NIDDM z nadciśnieniem, wtórny aldosteronizm, pierwotny i wtórny hiperaldosteronizm płuc, pierwotne i płucne nadciśnienie, stany niewydolności nerek, takie jak nefropatia cukrzycowa, zapalenie kłębków nerkowych, twardzina skóry, stwardnienie kłębków nerkowych, białkomocz pierwotnej choroby nerek, a także nerkowe nadciśnienie naczyniowe, retynopatię cukrzycową, prowadzenie chorych na inne zaburzenia naczyniowe, takie jak migrena, choroba Raynauda, rozrost komórek pod wpływem światła, zaburzenie czynności poznawczych (takie jak choroba Alzheimera) oraz udary.
W kompozycjach złożonych według wynalazki, składniki można utrzymywać i podawać razem, jeden po drugim lub osobno, w postaci jednej połączonej jednostce dawkowania jednostkowej lub dwóch oddzielnych jednostkach dawkowania. Postać jednostki dawkowania może stanowić także kombinację ustaloną.
Odpowiednie czynne składniki lub ich farmaceutycznie tolerowane sole można również stosować w postaci hydratów lub mogą one zawierać inne rozpuszczalniki używane do krystalizacji.
Farmaceutyczne kompozycje złożone według niniejszego wynalazku można wytwarzać w sposób znany per se i są to kompozycje, nadające się do podawania dojelitowego, takiego jak doustne lub odbytnicze, oraz pozajelitowego ssakom (zwierzętom ciepłokrwistym), w tym ludziom, zawierające skutecznie działające terapeutycznie ilości farmakologicznie czynnych związków, występujących samoistnie lub w mieszaninach z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych nośników, odpowiednich zwłaszcza do podawania dojelitowego lub pozajelitowego.
Te nowe złożone kompozycje farmaceutyczne zawierają np. od około 10% do około 100%, korzystnie 80%, a jeszcze korzystniej od około 20% do około 60%, czynnych składników. Farmaceu8
PL 194 604 B1 tyczne kompozycje złożone według mniejszego wynalazku do dojelitowego lub pozajelitowego podawania są to np. kompozycje w postaci jednostek dawkowania, takich jak tabletki powlekane cukrem, tabletki, kapsułki lub czopki, a ponadto ampułki. Wytwarza się je w sposób znany per se, np. powszechnie stosowanymi sposobami mieszania, granulowania, powlekania cukrem, rozpuszczania lub liofilizacji. Farmaceutyczne preparaty do użytku doustnego można więc wytwarzać przez mieszanie czynnych składników ze stałymi nośnikami, w razie potrzeby granulowanie wytworzonych mieszanin oraz obróbkę tych mieszanin lub granulatów, w razie potrzeby lub konieczności po dodaniu odpowiednich środków pomocniczych, aby uzyskać tabletki lub tabletki powlekane cukrem.
Określanie dawek czynnych składników niezbędnych dla osiągnięcia żądanych skutków terapeutycznych leży w zakresie kwalifikacji specjalistów praktykujących w branży. Dawki te zależą, od rodzaju zwierząt ciepłokrwistych, wieku i indywidualnego stanu oraz od sposobu podawania. W zwykłych przypadkach przybliżone dzienne dawki przy podawaniu doustnym chorym ważącym około 75 kg dla stosowania doustnego wynoszą od około 10 mg do około 200 mg, zwłaszcza od około 20 do około 120 mg, a najkorzystniej od około 40 mg do około 80 mg dla walsartanu i od około 1,0 mg do około 180 mg, korzystnie od około 2,5 mg do około 50 mg dla blokera kanału wapniowego w zależności od jego rodzaju.
Następujące przykłady ilustrują wyżej przedstawiony wynalazek, ale w żaden sposób nie zmierzają do ograniczenia jego zakresu.
Kompozycja tabletek, zawierających 80 mg walsartanu i 5 mg amlodypiny (zagęszczanie walcowe)
Dawka (mg) 80 mg walsatranu + 5 mg amlodypiny
Średnica (mm) 9
Kształt okrągły
Linia do przełamania brak
Masa tabletki (mg) 215
Kompozycja tabletek, zawierających 80 g walsartanu i 5 mg amlodypiny
Moc dawki Funkcja zaróbki w kompozycji 80 mg walsartanu + 5 mg amlodypiny
1 2 3 4
1. Sprasowana substancja mg:
1. Walsartan DS substancja lękowa 80,00
2. Amlodypina DS substancja lękowa 5,00
3. Avicel PH 102 (celuloza mikrokrystaliczna) wypełniacz 104,00
4. PVPP-XL (usieciowany poliwinylopirolidon) środek spulchniający 20,00
5. Aerosil 200 (krzemionka o powierzchni właściwej 200 m2/g) środek poślizgowy 0,75
6. Stearynian magnezowy środek smarny 2,50
PL 194 604 B1
c.d. tabeli
2 3 4
II. Faza zewnętrzna
7. Aerosil 200 (krzemionka o powierzchni właściwej 200 m2/g) środek poślizgowy 0,75
8. Stearynian magnezowy środek smarny 2,0
Ogółem 2,5,0
Zastrzeżenia patentowe

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Zastosowanie kombinacji obejmującej (i) antagonistę ATi - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (ii) bloker kanałów wapniowych, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania cukrzycy, przerostu lewej komory u pacjentów chorych na cukrzycę, do spowolniania rozwoju chorób nerkowych związanych z cukrzycą, albo do zmniejszania białkomoczu u pacjentów chorych na cukrzycę.
2. ZZStosowanie kombinaaji weeług zzstrz. 1, zznmieenn tym, że cukrzzyc związzna jest z nadciśnieniem.
3. Zzntosowaniekombinaaji waeługzantrz.1 , z znmieenntym. że cUosoObnarkowa związzna z cukrzycą stanowi nefropatia cukrzycowa związana z NIDDM.
4. Zzntosowaniewaeługzzntrz.1, zzaaiieenneym, że j 3So sskaanikOi) stosojesiębioSoskonałów wapniowych stanowiący przedstawiciela DHP wybranego z grupy obejmującej amlodypinę, felodypinę, riozydynę, izradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, oraz niwaldypinę; albo związek nie będący przedstawicielem DHP wybrany z grupy obejmującej flunaryzynę, prenyloaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, animpamil, tiapamil i werapamil, albo farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
5. Zzntosowaniewaeługzzntrz. 1, z znmieenntym,. że S 3So konałów waaniowayU stosuje się amlodypinę albo werapamil.
6. Zantosowanie we^S^^u zz^ra. 1, zznmieenn tym, że bloSoszm waaniowayU j jss benzenosulfonian amlodypiny.
7. Zzntosowaniewaeług zz^rZz 1, zzamieenneym, że kombinaajazzwiejaoO 1 Odd 220 mm walsartanu.
8. Zzntosowaniewaeług bzata b, z znmieenntym. be bombinaajezzwieja bo44 bd b0 mm walsartanu.
9. Zzntosowaniewaeługzzntrz.1, zzaaiieenneym, że kombinaajazzwiejaoO 1,0dd1 ,Οη^ blokera kanałów wapniowych.
W. Zzntosowaniewaeług zz^rZz b, z znmieenn tym, że kombinaajazzwiejao0 2,5 dd 55 mm blokera kanałów wapniowych.
H. Zzntosowanie waeług beata b,, bznmieenn tym, be bloSojem bonałów waaniowayUj jss benzenosulfonian amlodypiny.
,2. Zzntosowaniewaeługzzntrz. 1, zzaaiieenneym, że kombinaajazzwieja88mb walsoSann oraz 5 mg amlodypiny.
,3. Zantosowanie waeług zzata. b, zznmieenn tym, że kombinaaje mm pposaa kombinaaji ustalonej.
M. Złoeona kompozycja farmaceutyczna, znaiienna ty., ee obejmuje (i) antagonistę ATi - walsartan, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz (ii) bloker kanałów wapniowych, stanowiący związek nie będący przedstawicielem DHP albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
PL 194 604 B1
15. Złożona kompozycja według zastrz. 14,znnrniennntym. że związek nie będący przedstawicielem DHP jest wybr-ay a grupy obejmującej flgasrcayad, oreaclzsmiad, Siltiseem, feaSyliad, gslIno-mil, mięefrsSil, saimpsmil, tispsmil i wersosmil, nrse fsrmscegtcceaie Snousacaslae szle tych ewizeOów.
16. Złożona Ροζιρθζ.Φ weeług zassz. 14,z nnrniennntym. żo związek nie kędązc krzeestawicielem DHP stsazwi wersosmil.
17. Złożona kożmozycja weeług zastrz.1 4,z nnmiennntym. żo przeeyasceża-ektdąpoZąweais Szgstaegz i eswiers zS 10 Sn 200 mg wslssrtsau.
18. ZłoZona Ροζ^ι.^ wweług zessz. H, znnrniennntym. żo zewieiaoZ40ds 80 mm wwlssrtsau.
19. ZłoZona kompozecja weeług ζη^ζ.. 1,z nnmliennntymi. żo przeeyasceża-ekt dspoZsweais Szgstaegz i eswiers zS 1,0 Sz 180 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.
20. ZłoZona kompozecja weeług ζη^ζ.. 1,z nnmiennntym. żo przeeyasceża-ekt dspoZsweais Szgstaegz i eswiers zS 2,5 Sz 50 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.
21. ZłzOzas Ozmozeccjs fsrmscegtcceas, znaminnna tyi, oe zęejmgje w jeSazstce SswOzwsais (i) satsgzaistd AT1 - wslssrtsa, slbz jegz fsrmscegtcceaie Szogseceslac sól, zrse (ii) blzOer Osasłów wsoaizwych, stsazwizcy smlzSyoiad slbz jej fsrmscegtcceaie Szogseceslac sól, zrse fsrmscegtcceaie Szogseceslac azśaiO
22. Złozona Ροζι^ζ.^ weeług ζη!ίζ.21,ζ nnmiennntym. żo j je w pons^si kołązceżejj eeS azstOi SswOzwsais.
23. Złozona kompozycja weeług ζ.8Τζ.218^22.ζ nnmiennntym. żo przeeyasceża- ee dS ozSswsais Szgstaegz i eswiers zS 10 Sz 200 mg wslssrtsag.
20. ZłoZożakompozecjaweeługzestrz.2 la Ibb22.z nnmiennntym. żozewieιaoZ4 0d s8 8mp wslssrtsag.
25. Złozona Ροζι^ζ.^ weeług zess^:z.21 albb22.z nnmiennntym. żo przeeyasceża- ee dS ozSswsais Szgstaegz i eswiers zS 1,0 Sz 180 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.
26. Złozona kompozycja weeług ζ.εΤζ.2ΐ3^22.ζ nnmiennntym. żo przeeyasceża- ee dS ozSswsais Szgstaegz i eswiers zS 2,5 Sz 50 mg blzOers Osasłów wsoaizwych.
27. Złozona kompozaccj weeług zassi. 21 albo 22, zr^ć^t^ie^r^r^a tym, żo blonedem konałów wsoaizwych jest beaeeazsglfzaisa smlzScoiay.
28. Złozona kompozycja weeług zassz. 21albb 22, znnrniennntym. żo zewieιa88mp welsałtsag zrse 5 mg smlzScoiay.
29. ZłzOzas Ozmozeccjs weSłgg esstre. 21, znaminnna tyi, oe zbejmgje sorsszwsac sgbstsacjd eswiersjccc
80,0 mg walsartanu,
5,0 mg amlzdypiny,
100,0 mg celulzzy mikżokrysłaiiczaej,
20,0 mg usiecizwaaegz poiiwinylopiroiiSonu,
0,75 mg krzemiznki o powierzchni właściwej200 m2/g,
2,5 mg stearynisagmagaezUi oraz eewadtreac fsad eswiersjccc
0,75 mg krzemiznki o powieirzchni właściwej200 m2/gi i
2,0 mg stearynisagmagnezu.
PL99345897A 1998-07-10 1999-07-09 Zastosowanie kombinacji obejmującej antagonistę AT1 oraz bloker kanałów wapniowych oraz kompozycje złożone zawierające taką kombinację PL194604B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11389398A 1998-07-10 1998-07-10
PCT/EP1999/004842 WO2000002543A2 (en) 1998-07-10 1999-07-09 Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL345897A1 PL345897A1 (en) 2002-01-14
PL194604B1 true PL194604B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=22352165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99345897A PL194604B1 (pl) 1998-07-10 1999-07-09 Zastosowanie kombinacji obejmującej antagonistę AT1 oraz bloker kanałów wapniowych oraz kompozycje złożone zawierające taką kombinację

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP2322174B1 (pl)
JP (1) JP2002520274A (pl)
KR (2) KR20040078140A (pl)
CN (2) CN1234357C (pl)
AT (1) ATE371448T1 (pl)
AU (1) AU753486B2 (pl)
BE (1) BE2016C011I2 (pl)
BR (1) BR9912021A (pl)
CA (2) CA2678722C (pl)
CY (4) CY1107779T1 (pl)
CZ (2) CZ299429B6 (pl)
DE (2) DE122007000055I1 (pl)
DK (2) DK2322174T3 (pl)
ES (2) ES2289814T3 (pl)
FR (1) FR16C0008I2 (pl)
HK (2) HK1036758A1 (pl)
HU (1) HU229383B1 (pl)
ID (1) ID27664A (pl)
IL (3) IL140665A0 (pl)
LU (2) LU91358I2 (pl)
NL (2) NL300290I2 (pl)
NO (2) NO331802B1 (pl)
NZ (2) NZ509260A (pl)
PL (1) PL194604B1 (pl)
PT (2) PT1096932E (pl)
RU (3) RU2243768C2 (pl)
SG (1) SG142116A1 (pl)
SI (2) SI2322174T1 (pl)
SK (1) SK285863B6 (pl)
TR (1) TR200100062T2 (pl)
WO (1) WO2000002543A2 (pl)
ZA (1) ZA200100232B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299429B6 (cs) 1998-07-10 2008-07-23 Novartis Ag Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu
CA2351357A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Novartis Ag Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors
NZ514855A (en) 1999-04-28 2004-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy
CA2379666C (en) * 1999-07-21 2009-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing recurrence of cerebrovascular disorder and agent for ameliorating troubles following cerebrovascular disorder and inhibiting progress thereof
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001062741A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
AU2001235363A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Mibefradil analogues and their use
CA2405895A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-18 Ronald Edward Steele Combination of organic compounds
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
WO2002053147A1 (es) * 2000-12-29 2002-07-11 Osmotica Corp. Composicion farmaceutica para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular cognitiva
ITMI20010129A1 (it) * 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
AU2002363087A1 (en) * 2001-10-18 2003-05-06 Novartis Ag Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
US20030180712A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20040138306A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
CN100444840C (zh) 2003-05-15 2008-12-24 罗斯坎普研究有限公司 减少淀粉样沉积、淀粉样神经毒性和小胶质增生的药物
EP1631556A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-08 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising valsartan
US20050065094A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
WO2005053687A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20050187262A1 (en) * 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
CN100364532C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物
ATE526965T1 (de) 2005-04-15 2011-10-15 Res & Innovation S P A Verfahren zur prävention, verzögerung oder umkehr von abnormer amyloid-ablagerung
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
GB0520405D0 (en) * 2005-10-07 2005-11-16 Imp College Innovations Ltd Biological agents and method
US20080261958A1 (en) * 2005-11-08 2008-10-23 Randy Lee Webb Combination of Organic Compounds
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
CA2701620C (en) 2007-10-05 2014-12-09 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer
CN101433536A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物
US8785432B2 (en) * 2007-12-31 2014-07-22 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
WO2010006103A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Ore Pharmaceuticals Inc. Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline
EP2536396B1 (en) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
MY160432A (en) 2011-04-12 2017-03-15 Boryung Pharm Antihypertensive pharmaceutical composition
CN103796638A (zh) 2011-08-12 2014-05-14 勃林格殷格翰动物保健有限公司 遮味药物组合物
JPWO2013147137A1 (ja) * 2012-03-30 2015-12-14 味の素株式会社 心不全の治療剤
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
US20180071272A1 (en) * 2014-10-23 2018-03-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel chronotherapy based on circadian rhythms
RU2616213C2 (ru) * 2015-07-10 2017-04-13 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России) Способ коррекции дисфункции факторов врожденного и адаптивного иммунитета при хронической почечной недостаточности в эксперименте
CN108289958A (zh) * 2015-10-31 2018-07-17 Io治疗公司 使用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱
CN105287550A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种缬沙坦/非洛地平复方制剂及其制备方法
CN116134048A (zh) * 2020-04-17 2023-05-16 Hb生物科技有限公司 用于治疗神经精神障碍的组合物和方法
WO2021239106A1 (zh) * 2020-05-28 2021-12-02 杭州起岸生物科技有限公司 钾atp通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654372A (en) * 1986-01-10 1987-03-31 Warner-Lambert Company Method for using verapamil for treating stroke
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
US5492904A (en) * 1991-05-15 1996-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers
NZ242724A (en) 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
WO1993017682A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
EP0656905B1 (en) * 1992-07-27 1997-09-03 Pfizer Inc. Calcium channel blocking polypeptide from agelenopsis aperta
US5264447A (en) * 1992-09-01 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonist
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
WO1995021609A1 (en) * 1994-02-08 1995-08-17 Ciba-Geigy Ag Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists
HUT76542A (en) 1994-03-17 1997-09-29 Ciba Geigy Ag Use of valsartan for the preparation of pharmaceutical composition serving for the treatment of diabetic nephropathy
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
CZ299429B6 (cs) 1998-07-10 2008-07-23 Novartis Ag Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu

Also Published As

Publication number Publication date
SG142116A1 (en) 2008-05-28
NO2012013I2 (no) 2014-10-27
RU2243768C2 (ru) 2005-01-10
DK2322174T3 (en) 2015-10-12
DE69936992D1 (de) 2007-10-11
ES2552639T3 (es) 2015-12-01
DE69936992T2 (de) 2008-03-06
DK1096932T3 (da) 2007-10-15
NZ509260A (en) 2003-09-26
CY2016006I1 (el) 2016-10-05
IL140665A0 (en) 2002-02-10
HK1036758A1 (en) 2002-01-18
HK1152897A1 (en) 2012-03-16
SK285863B6 (sk) 2007-10-04
ATE371448T1 (de) 2007-09-15
SI2322174T1 (sl) 2015-12-31
EP1096932B1 (en) 2007-08-29
PL345897A1 (en) 2002-01-14
CA2678722C (en) 2013-08-27
CZ200187A3 (en) 2001-05-16
EP1870098A3 (en) 2010-07-07
NO20010113L (no) 2001-03-09
EP1870098A2 (en) 2007-12-26
TR200100062T2 (tr) 2001-06-21
LU92992I2 (fr) 2016-05-09
NZ527598A (en) 2005-04-29
NL300290I2 (nl) 2008-11-03
NO2012013I1 (no) 2012-07-30
HUP0102828A2 (hu) 2002-04-29
AU753486B2 (en) 2002-10-17
HU229383B1 (en) 2013-11-28
PT1096932E (pt) 2007-09-21
NL300290I1 (pl) 2007-11-01
KR20040078140A (ko) 2004-09-08
IL213926A0 (en) 2011-07-31
SK312001A3 (en) 2001-06-11
NO331802B1 (no) 2012-04-10
CY2007026I2 (el) 2009-11-04
PT2322174E (pt) 2015-10-27
ES2289814T3 (es) 2008-02-01
CZ304359B6 (cs) 2014-03-26
FR16C0008I1 (pl) 2016-04-15
CN1312715A (zh) 2001-09-12
RU2012110522A (ru) 2013-09-27
NL300800I2 (pl) 2016-07-27
CY2007026I1 (el) 2009-11-04
EP2322174A3 (en) 2011-07-27
CA2336822C (en) 2009-11-17
KR100550167B1 (ko) 2006-02-08
CA2678722A1 (en) 2000-01-20
HUP0102828A3 (en) 2002-11-28
FR16C0008I2 (fr) 2018-06-08
CY2016006I2 (el) 2016-10-05
AU5034999A (en) 2000-02-01
CN1733307A (zh) 2006-02-15
EP2322174B1 (en) 2015-09-23
CY1107779T1 (el) 2010-07-28
BE2016C011I2 (pl) 2018-12-04
KR20010079517A (ko) 2001-08-22
EP1096932A2 (en) 2001-05-09
RU2450813C2 (ru) 2012-05-20
NO20010113D0 (no) 2001-01-08
DE122007000055I1 (de) 2007-12-13
ID27664A (id) 2001-04-19
WO2000002543A2 (en) 2000-01-20
CN1234357C (zh) 2006-01-04
LU91358I2 (fr) 2007-11-06
ZA200100232B (en) 2002-04-09
CA2336822A1 (en) 2000-01-20
CY1116770T1 (el) 2016-10-05
SI1096932T1 (sl) 2008-04-30
CZ299429B6 (cs) 2008-07-23
BR9912021A (pt) 2001-04-03
IL140665A (en) 2012-12-31
EP2322174A2 (en) 2011-05-18
JP2002520274A (ja) 2002-07-09
WO2000002543A3 (en) 2000-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194604B1 (pl) Zastosowanie kombinacji obejmującej antagonistę AT1 oraz bloker kanałów wapniowych oraz kompozycje złożone zawierające taką kombinację
US6395728B2 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
US6204281B1 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
KR101454070B1 (ko) 유기 화합물의 조합제제
RU2310443C2 (ru) Синергетические композиции, которые содержат ингибитор ренина, предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
AU2003200032B2 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
WO2006002983A1 (en) Combination of organic compounds
MXPA01000322A (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
WO2011137601A1 (zh) 左旋氨氯地平复方药物制剂