NO331802B1 - Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker - Google Patents

Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker Download PDF

Info

Publication number
NO331802B1
NO331802B1 NO20010113A NO20010113A NO331802B1 NO 331802 B1 NO331802 B1 NO 331802B1 NO 20010113 A NO20010113 A NO 20010113A NO 20010113 A NO20010113 A NO 20010113A NO 331802 B1 NO331802 B1 NO 331802B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hypertension
pharmaceutically acceptable
valsartan
diabetes
diabetic
Prior art date
Application number
NO20010113A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20010113L (no
NO20010113D0 (no
Inventor
Marc De Gasparo
Randy Lee Webb
Original Assignee
Novartis Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22352165&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO331802(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Pharma Ag filed Critical Novartis Pharma Ag
Publication of NO20010113D0 publication Critical patent/NO20010113D0/no
Publication of NO20010113L publication Critical patent/NO20010113L/no
Publication of NO331802B1 publication Critical patent/NO331802B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for behandlingen eller forebyggelsen av en tilstand eller sykdom valgt fra gruppen bestående av hypertensjon, (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikkeldysfunksjon og hypertropisk kardiomyopati, myokardialt infarkt og dets følgetilstander, supraventrikkel og ventrikkelarrytmier, atrerieflimmer eller atrerieflutter, aterosklerose, angia (enten stabil eller ustabil), nyresvikt (diabetes og ikke-diabetes), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, hypertensjon hos pasienter med NIDDM, sekundær aldosteronisme, primær og sekundær lungehyperaldosteronisme, primær og lungehypertensjon, nyresvikttilstander, slik som diabetisk nefropati, glomerulonefrititt, skleroderma, glomerular sklerose, proteinuria av primær nyresykdom, og også nyrevaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, håndteringen av andre vaskulære forstyrrelser slik som migrene, Raynaulds sykdom, luminal hyperplasi, kongnitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), og slag, som omfatter å administre en terapeutisk effektiv mengde av en forening av (i) ATi- antagonistene valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ii) en kalsiumblokker eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer til et pattedyr som har behov for slik behandling og vedrører også tilsvarende farmasøytisk kombinsjonssammensetning.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en kombinert enhetsdoseringsform som omfatter
(i) ATi- antagonisten (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl-metyl]amin (valsartan) med formel (I)
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og
(ii) en kalsiumblokker som er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
og
en farmasøytisk akseptabel bærer.
I en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en doseringsform for oral applikasjon, som omfatter 10 mg til 200 mg valsartan.
I en annen utførelsesform tilveiebringes en doseringsform for oral applikasjon, som omfatter 40 mg til 80 mg valsartan.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer en doseringsform for oral applikasjon, som omfatter 1,0 mg til 180 mg av kalsiumblokkeren.
En utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer en doseringsform for oral applikasjon, som omfatter 2,5 mg til 50 mg av kalsiumblokkeren.
Videre i en utførelsesform tilveiebringes en doseringsform, der kalsiumblokkeren er amlodipinbesylat.
En ytterligere utførelsesform tilveiebringer en doseringsform bestående av
Valsartan er spesifikt og generisk beskrevet i EP 0443983 A.
Klassen av CCBer omfatter hovedsakelig dihydropyridiner (DHPer) og ikke-DHPer slik som diltiazem-type og verapamil-type CCBer.
En CCB som er nyttig i den nevnte sammensetningen er fortrinnsvis en DHP representant valgt fra gruppen bestående av amlodipin, felodipin, ryosidin, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og nivaldipin, og er fortrinnsvis en ikke-DHP representant valgt fra gruppen bestående av flunarizin, prenylamin, diltiazem, fendilin, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil og verapamil, og i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Alle disse CCBene benyttes terapeutisk, for eksempel som anti-hypertensive, anti-angina pectoris eller anti-arrytmiske legemidler. Foretrukne CCBer omfatter amlodipin, diltiazem, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og verapamil, eller for eksempel avhengig av den spesifikke CCBen, et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Spesielt foretrukket som DHP er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt besylatet derav. En spesielt foretrukket representant for ikke-DHPer er verapamil eller et farmasøytisk akseptabelt salt, spesielt hydrokloridet derav.
Forbindelsene som skal forenes kan foreligge som farmasøytisk akseptable salter. Dersom disse forbindelsene har for eksempel minst et basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan også dannes, om ønskelig, når de har et ytterligere basisk senter. Disse forbindelsene som har minst en syregruppe (for eksempel COOH) kan også danne salter med baser. Tilsvarende indre salter kan videre dannes, dersom en forbindelse med formelen omfatter for eksempel både en karboksy-og en aminogruppe.
Foretrukne salter av tilsvarende CCBer er amlodipinbesylat, diltiazemhydroklorid, fendilinhydroklorid, flunarizin di-hydroklorid, gallopamilhydroklorid, mibefradil dihydroklorid, nicardipinhydroklorid og verapamilhydroklorid.
De karforsnevrendende effektene av angiotensin II fremskaffes ved dets virkning på de ikke-furede glatte muskelcellene, stimuleringen av dannelsen av de adrenergiske hormonene epinefrin og norepinefrin så vel som økningen av aktiviteten av det sympatiske nervesystemet som et resultat av dannelsen av norepinefrin. Angiotensin II har også en innvirkning på den elektrolytiske balansen, produserer for eksempel antinatiruretiske og antidiuretiske effekter i nyrene og fremmer derved frigivelsen av, på den ene siden, vasopressinpeptidet fra hypofysen og, på den andre side, av aldosteron fra binyreglomerulosa. Alle disse påvirkningene spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk, ved økning av både sirkulerende volum og perifer motstand. Angiotensin II er også involvert i cellevekst og migrering og i ekstracellulær matriksdannelse.
Angiotensin II virker sammen med spesifikke reseptorer på overflaten av målcellen. Det har vært mulig å identifisere reseptorundertyper som betegnes for eksempel ATi- og AT2-reseptorer. I det siste har det blitt gjort store anstrengelser for å identifisere substanser som binder til AT i-reseptoren. Slike aktive ingredienser betegnes ofte antiotensin II antagonister. På grunn av hemmingen av ATj-reseporen kan slike antagonister benyttes for eksempel som antihypertensiva eller ved behandlingen av kongestiv hjertesvikt.
Angiotensin II antagonister anses derfor å være slike aktive ingredienser som binder til ATi-reseptorundertypen, men de resulterer ikke i aktivering av reseptoren.
Prolongert og ukontrollert hypertensiv vaskulær sykdom fører til slutt til et mangfold av patologiske forandringer i målorganer slik som hjerte og nyrer. Vedvarende hypertensjon kan videre føre til økende forekomst av slag. Derfor er det et stort behov for å vurdere effektiviteten av antihypertensiv terapi, en vurdering av ytterligere kardiovaskulære endepunkter, utover de for blodtrykkssenkning, for å oppnå ytterligere innsikt i fordelene ved kombinert behandling.
Hypertensive vaskulære sykdommer er av natur flerfaktorell. Under visse omstendigheter har legemidler med forskjellige virkningsmekanismer blitt kombinert. Imidlertid vil ikke kun det å betrakte enhver kombinasjon av legemidler med forskjellige virkningsmåter nødvendigvis føre til kombinasjoner med fordelaktige effekter.
AT]-antagonister og CCB reduserer intracellulært kalsium ved forskjellige og komplementære mekanismer og letter vasodilatoreffektene av nitrogenoksyd, og er spesielt effektive ved forandring av endotelium dysfunksjon.
Enda mer overraskende er det eksperimentelle funnet at den kombinerte administreringen av AT i -antagonist valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en CCB eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav resulterer i ikke kun en synergistisk terapeutisk effekt, men også i ytterligere fordeler som oppnås fra den kombinerte behandlingen slik som en overraskende forlengelse av effektiviteten og et bredere mangfold av terapeutisk behandling. Dette inkluderer hemodynamisk, nyre-, antiproliferativ-, antitrombotisk- og antiaterogene egenskaper.
Målingen av hjertemasse for å vurdere behandlingsindusert regresjon av hypertrofi ga data som støttet en over-additiv effekt av kombinasjon ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Venstre ventrikulær hypertrofi er en uavhengig risikofaktor for utviklingen av myokardialt infarkt. Således har effektiv blodtrykkssenkning koblet med evnen til å snu eller forebygge utviklingen av venstre ventrikkel hypertrofi en innvirkning på to viktige og medvirkende faktorer for hjertesvikt.
Ytterligere fordeler er at lavere doser av de individuelle legemidlene som kombineres ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan benyttes for å redusere doseringen, for eksempel at doseringene ofte ikke kun trenger å bli mindre, men blir også påført mindre hyppig, eller kan benyttes for å senke forekomsten av bieffekter. Dette er i samsvar med ønskene og kravene hos pasientene som skal behandles.
Det kan vises at kombinsjonsterapi med valsartan og en kalsiumblokker resulterer i en mer effektiv antihypertensiv terapi (enten for ondartet, essentiell, renovaskulær, diabetisk, isolert systolisk, eller andre sekundærtyper av hypertensjon) gjennom forbedret effektivitet så vel som en høyere responderrate. Kombinasjonen er også nyttig ved behandlingen eller forebyggingen av (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikkel dysfunksjon og hypertrop kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikkel og ventrikkel arrytmier, atrieflimmer eller atrieflutter. Det kan videre vises at en valsartan + CCB terapi er fordelaktig ved behandlingen og forebyggingen av myokardialt infarkt og dets følgetilstand. En valsartan pluss CCB kombinasjon er også nyttig ved behandling av aterosklerose, angina (enten stabil eller ustabil), og nyresvikt (diabetisk og ikke-diabetisk). Videre kan kombinasjonsterapi med valsartan og en CCB forbedre endotelial dysfunksjon, og derved gi fordel hos sykdommer der normal øndotelial funksjon avbrytes slik som hjertesvikt, angina pectoris og diabetes, for eksempel ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM). Videre kan sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen benyttes ved behandlingen eller forebyggingen av sekundær aldosteronisme, primær og sekundær lungehyperaldosteronisme, primær og lungehypertensjon, nyresvikttilstander, slik som diabetisk neuropati, glomerulonefritt, skleroderma, glomerular sklerosis, proteinuria av primær nyresykdom, og også nyrevaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, håndteringen av andre vaskulære forstyrrelser, slik som migrene, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers) og slag.
Fagmannen på området vil være i stand til å velge en relevant forsøksmodell for å bevise de terapeutiske indikasjonene som her er beskrevet.
Representative studier er utført med en kombinasjon av valsartan og amlodipin, for eksempel ved å benytte følgende metodelære. Alle eksperimenter er utført på spontant hypertensive rotter (SHR) skaffet til veie av Taconic Farms, Germantown, New York (Tac:N(SHR)fBR). En radiotelemetrisk innretning (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) implanteres i den lavere bukaorta hos alle testdyrene når de er mellom 14 og 16 uker gamle. Alle SHR får komme seg etter den kirurgiske implanteringsprosedyren i minst 2 uker før starten av eksperimentene. Radiosenderen festes ventralt til muskulaturen av den indre bukveggen med en silkesøm for å forhindre bevegelse. Kardiovaskulære parametre blir kontinuerlig kontrollert via radiosenderen og sendt til en mottaker der det digitaliserte signalet deretter samles opp og lagres ved å benytte et computer-dataakvisisjonssystem. Blodtrykk (gjennomsnittlig atrerielt, systolisk og diastolisk trykk) og hjertehastighet kontrolleres hos bevisste, fritt bevegende og uforstyrrede SHR i deres hjemmebur. Det atrerielle blodtrykket og hjertehastigheten måles hvert 10. minutt i 10 sekunder og registreres. Data som rapporteres for hver rotte representerer gjennomsnittsverdiene utviklet i løpet av en 24 timers periode og utgjøres av de 144 tidspunktene av 10. minutters varighetsprøver oppsamlet hver dag. Grunnlinjeverdiene for blodtrykk og hjertehastighet består av gjennomsnittet av tre etterfølgende 24 timers avlesninger tatt før legemiddelbehandlingene ble iverksatt. Alle rottene blir holdt hver for seg i et
temperatur- og fuktighetskontrollert rom og blir holdt på en 12 timers lys/mørkecyklus.
I tillegg til de kardiovaskulære parametrene blir ukentlige bestemmelser av kroppsvekt også registrert for alle rotter. Siden alle behandlinger administreres i drikkevannet, blir vannkonsum målt fem ganger pr. uke. Valsaran- og amlodipindoser for individuelle rotter blir deretter beregnet basert på vannkonsum for hver rotte, konsentrasjonen av legemiddelsubstans i drikkevannet, og individuelle kroppsvekter. Alle legemiddeloppløsninger i drikkevannet fremsettes friske og nye hver tredje til fjerde dag.
Ved fullføring av den 6 ukers behandlingen blir SHR bedøvet og hjertet blir hurtig fjernet. Etter separasjon og fjerning av de artriale vedheng, blir venstre ventrikkel og venstre pluss høyre ventrikkel (total) veid og registrert. Venstre ventrikkel og total ventrikkelmasse blir deretter normalisert i forhold til kroppsvekt og rapportert. Alle verdier som er rapportert for blodtrykk og hjertemasse representerer gruppen gjennomsnitt + standardavvik.
Valsartan og amlodipin administreres via drikkevannet enten alene eller i kombinasjon til SHR fra de er 18 uker gamle og fortsetter i 6 uker. Basert på et faktorielt design, benyttes syv (7) behandlingsgrupper for å vurdere effektene av kombinasjonsterapi på blodtrykk og hjertehastighet. Behandlingsgrupper består av valsartan alene i drikkevann ved en konsentrasjon på 240 mg/liter (høydose), amlodipin alene ved en konsentrasjon på 120 mg/liter (høydose), valsartan (120 mg/liter) + amlodipin (60), valsartan (120) + amlodipin (120), valsartan (240) + amlodipin (60), valsartan (240) + amlodipin (120) og en bindemiddelskontrollgruppe på vanlig drikkevann. Således mottar 4 grupper av SHR kombinasj onsterapi.
Studier har blitt utført hos SHR og demonstrerer at tilsetningen av en CCB gir ytterligere fordeler i forhold til valsaran monoterapi. Arealet under kurven (AUC) for blodtrykk reflekterer forandringer i respons på 6 ukers behandling hos bevisste SHR.
Ved fullføring av 6 ukers behandlingsperioden, fjernes hjerter for vurdering av venstre ventrikkelmasse og normalisert i forhold til kroppsvekt.
De tilgjengelige resultatene indikerer en uventet fordelaktig effekt av en forening ifølge oppfinnelsen.
Ytterligere representative studier er utført med en forening av valsartan og en CCB, spesielt en ikke-DHP representant derav, slik som verapamil.
Diabetisk nyresykdom er hovedårsaken til sluttfase-nyresykdommer. Hypertensjon er en avgjørende faktor for hastigheten av progresjonen av diabetiske sykdommer, spesielt diabetisk nefropati. Det er kjent at en reduksjon av blodtrykk kan moderere reduksjonen av diabetisk nefropati og proteinurea hos diabetespasienter, imidlertid avhengig av typen antihypertensivt middel som administreres.
Hos diabetes SHRer er tilstedeværelsen av hypertensjon en viktig bestemmende faktor for nyreskade, manifestering av funksjonelle forandringer slik som albuminurea og ved ultrastrukturelle skader. For eksempel viser diabetes SHRer ventrikkel hypertrofi og utvikler nefropati som gir plutselig død. Følgelig er anvendelsen av denne dyremoddellen ofte brukt innenfor fagområdet og egnet for å vurdere effekter av legemidler på utviklingen av diabetiske nyresykdommer. Det er et stort behov for å oppnå en merkbar økning av overlevelsesgraden ved behandling av hypertensjon ved diabetes spesielt ved NIDDM. Det er kjent at CCBer ikke betraktes som første valgs antihypertensiva for eksempel ved NIDDM behandling. Selv litt reduksjon i blodtrykket kan oppnås ved CCBer, vil de ikke benyttes ved behandling av nyreforstyrrelser forbundet med diabetes. Overraskende resulterte behandling av diabetes forbundet med hypertensjon med sammensetningen av valsartan og et CCB, spesielt et ikke-DHP, foretrukket verapamil, i den betraktelige reduksjonen av plutselig død og derved i en merkbar grad av økning av overlevelsesgraden ved den eksperimentelle modellen ved bruk av diabetes SHRer.
Diabetes induseres hos SHRer når de er omtrent 6 til 8 uker gamle og når de veier omtrent 250 til 300 g ved behandling for eksempel med streptozotocin. Legemidlene administreres to ganger daglig med sonde. Ubehandlede diabetes SHRer benyttes som kontrollgruppe (gruppe 1). Andre grupper av diabetes SHRer behandles med 30 mg/kg valsartan (gruppe 2), med 20 mg/kg verapamil (gruppe 3) og med en kombinasjon av 20 mg/kg valsartan og 15 mg/kg verapamil (gruppe 4). På normal basis blir foruten andre parametre overlevelsesgraden etter 21 uker med behandling kontrollert. I uke 21 av studiet ble de følgende overlevelsesgradene bestemt:
Resultatene fra dette studiet viser klart at selv om CCBer normalt ikke benyttes ved
behandling av hypertensjon hos diabetespasienter, reduseres ikke bare blodtrykket, men også overlevelsesgraden økes drastisk når en sammensetning av valsartan og verapamil (mengdene av begge komponentene i sammensetningen reduseres mot mengdene av de enkelte legemidlene når de administreres alene) administreres til diabetiske SHRer. Den økte overlevelsen som ses hos diabetisk SHR er overensstemmende med en demping av endeorganskade. Følgelig kan sammensetningen av valsartan og en CCB benyttes ved
behandlingen (og også ved forebyggingen) av diabetes, for eksempel av hypertensjon hos diabetespasienter, spesielt hos hypertensive pasienter med NIDDM, og kan benyttes for å holde igjen progresjonen av diabetiske nyresykdommer, slik som diabetisk nefropati forbundet med NIDMD, og for å redusere proteinuria hos diabetespasienter.
Et aspekt er en farmasøytisk kombinasjonssarnmensetning, for eksempel for behandlingen eller forebyggingen av en tilstand eller sykdom valgt fra gruppen bestående av hypertensjon, (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikkeldysfunksjon og hypertropisk hjertemyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulære og ventrikulære arrytmier, atrial flimmer eller artrial flutter, myokardialt infarkt og dets følgetilstander, aterosklerose, angia (enten ustabil eller stabil), nyresvikt (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, for eksempel hypertensjon hos diabetespasienter, spesielt hos hypertensive pasienter med NIDDM, sekundær aldosteronisme, primær og sekundær lungehyperaldosteronisme, primær og lungehypetrensjon, nyresvikttilstander, slik som diabetisk nefropati, glomerulonefrititt, skleroderma, glomerular sklerose, proteinuria av primær nyresykdom, og også nyrevaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, håndteringen av andre vaskulære forstyrrelser, slik som migrene, Raynaulds sykdom, luminal hyperplasi, kongnitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), og slag der sammensetningen omfatter (i) ATi-antagonisten valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ii) en CCB eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ved denne sammensetningen kan komponenter (i) og (ii) oppnås og administreres sammen, etter hverandre eller separat i en kombinert enhetsdoseform eller i to separate enhetsdoseformer. Enhetsdoseformen kan også være en bestemt kombinasjon.
Et ytterligere aspekt er anvendelsen av en farmasøytisk sammensetning som omfatter (i) ATi-antagonisten valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ii) en CCB eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstillingen av en terapeutisk effektiv farmasøytisk sammensetning for behandlingen eller forebyggingen av en tilstand eller sykdom valgt fra gruppen bestående av hypertensjon, (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikkeldysfunksjon og hypertropisk hjertemyopati, myokardialt infarkt og dets følgetilstand, supraventrikkel og ventnkkelarrytmier, atrerieflimmer eller atrerieflutter, aterosklerose, stabil angia (enten stabil eller ustabil), nyresvikt (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, for eksempel hypertensjon hos diabetespasienter, spesielt hos hypertensive pasienter med NIDDM, sekundær aldosteronisme, primær og sekundær lungehyperaldosteronisme, primær og lungehypetrensjon, nyresvikttilstander, slik som diabetisk nefropati, glomerulonefrititt, skleroderma, glomerular sklerose, proteinuria av primær nyresykdom, og også nyrevaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, håndteringen av andre vaskulære forstyrrelser, slik som migrene, Raynaulds sykdom, luminal hyperplasi, kongnitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), og slag.
En terapeutisk effektiv mengde av hver av komponentene i sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres samtidig eller etter hverandre og i en hvilken som helst rekkefølge.
Den tilsvarende aktive ingrediens eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan også benyttes på formen av et hydrat eller inkludere andre løsningsmidler som anvendes for krystallisering.
De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en måte som er kjent per se og er slike som er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrering til pattedyr (varmblodige dyr), inkludert menneske, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av den farmakologisk aktive forbindelsen, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, spesielt egnet for enteral eller parenteral applikasjon.
De nye farmasøytiske preparatene inneholder for eksempel fra omtrent 10% til omtrent 100%, foretrukket 80%, foretrukket fra omtrent 20% til omtrent 60%, av den aktive ingrediensen. Farmasøytiske preparater ifølge denne oppfinnelsen for enteral eller parenteral administrering er for eksempel de på enhetsdoseringsformer slik som sukkerbelagte tabletter, tabletter, kapsler eller stikkpiller, og videre ampuller. Disse fremstilles på en måte som er kjent per se, for eksempel ved hjelp av konvensjonell blanding, granulering, sukkerbelegging, oppløsning eller lyofiliseringsprosesser. Således kan farmasøytiske preparater for oral bruk oppnås ved å kombinere den aktive ingrediensen med faste bærere, om ønskelig å granulere en blanding som er oppnådd, og å bearbeide blandingen eller granulene, om ønskelig eller nødvendig, etter tilsetning av egnede eksipienter for å gi tabletter eller sukkerbelagte tablettkjerner.
Bestemmelsen av dosen av de aktive ingrediensene som er nødvendig for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt er innenfor kunnskapen til de som praktiserer innenfor fagområdet. Dosen avhenger av arten av varmblodig dyr, alderen og den individuelle tilstanden og av administrasjonsmåten. I det normale tilfellet er en omtrentlig daglig dose i tilfellet av oral administrering til en pasient som veier omtrent 75 kg omtrent 10 mg til omtrent 200 mg, spesielt omtrent 20 til omtrent 120 mg, mest foretrukket omtrent 40 mg til omtrent 80 mg for valsartan og omtrent 1,0 mg til omtrent 180 mg, foretrukket omtrent 2,5 mg til omtrent 50 mg, for CCBen, avhengig av den spesifikke CCBen.
Det følgende eksempelet illustrerer oppfinnelsen beskrevet over; imidlertid er det ikke ment som at dette eksempelet skal begrense oppfinnelsens omfang på noen måte.
Valsartan tablettformulering 80 mg + Amlodipin 5 mg (valsekomprimering)
Formulering av tabletten Valsartan 80 mg + Amlodipin 5 mg

Claims (7)

1. Kombinert enhetsdoseringsform,karakterisert vedat den omfatter (iii) ATi-antagonisten valsartan eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (iv) en kalsiumblokker som er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
2. Doseringsform ifølge krav 1 for oral applikasjon, som omfatter 10 mg til 200 mg valsartan.
3. Doseringsform ifølge krav 1 for oral applikasjon, som omfatter 40 mg til 80 mg valsartan.
4. Doseringsform ifølge krav 1 for oral applikasjon, som omfatter 1,0 mg til 180 mg av kalsiumblokkeren.
5. Doseringsform ifølge krav 1 for oral applikasjon, som omfatter 2,5 mg til 50 mg av kalsiumblokkeren.
6. Doseringsform ifølge krav 1, der kalsiumblokkeren er amlodipinbesylat.
7. Doseringsform ifølge krav 1, bestående av
NO20010113A 1998-07-10 2001-01-08 Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker NO331802B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11389398A 1998-07-10 1998-07-10
PCT/EP1999/004842 WO2000002543A2 (en) 1998-07-10 1999-07-09 Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20010113D0 NO20010113D0 (no) 2001-01-08
NO20010113L NO20010113L (no) 2001-03-09
NO331802B1 true NO331802B1 (no) 2012-04-10

Family

ID=22352165

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20010113A NO331802B1 (no) 1998-07-10 2001-01-08 Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker
NO2012013C NO2012013I2 (no) 1998-07-10 2012-07-03 Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2012013C NO2012013I2 (no) 1998-07-10 2012-07-03 Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker

Country Status (32)

Country Link
EP (3) EP2322174B1 (no)
JP (1) JP2002520274A (no)
KR (2) KR20040078140A (no)
CN (2) CN1234357C (no)
AT (1) ATE371448T1 (no)
AU (1) AU753486B2 (no)
BE (1) BE2016C011I2 (no)
BR (1) BR9912021A (no)
CA (2) CA2678722C (no)
CY (4) CY1107779T1 (no)
CZ (2) CZ299429B6 (no)
DE (2) DE122007000055I1 (no)
DK (2) DK2322174T3 (no)
ES (2) ES2289814T3 (no)
FR (1) FR16C0008I2 (no)
HK (2) HK1036758A1 (no)
HU (1) HU229383B1 (no)
ID (1) ID27664A (no)
IL (3) IL140665A0 (no)
LU (2) LU91358I2 (no)
NL (2) NL300290I2 (no)
NO (2) NO331802B1 (no)
NZ (2) NZ509260A (no)
PL (1) PL194604B1 (no)
PT (2) PT1096932E (no)
RU (3) RU2243768C2 (no)
SG (1) SG142116A1 (no)
SI (2) SI2322174T1 (no)
SK (1) SK285863B6 (no)
TR (1) TR200100062T2 (no)
WO (1) WO2000002543A2 (no)
ZA (1) ZA200100232B (no)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299429B6 (cs) 1998-07-10 2008-07-23 Novartis Ag Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu
CA2351357A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Novartis Ag Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors
NZ514855A (en) 1999-04-28 2004-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd Preventives / remedies / progression inhibitors for simplex retinopathy or preproliferating retinopathy
CA2379666C (en) * 1999-07-21 2009-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for preventing recurrence of cerebrovascular disorder and agent for ameliorating troubles following cerebrovascular disorder and inhibiting progress thereof
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001062741A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 South Alabama Medical Science Foundation Tetrahydronaphtalene derivatives and their use
AU2001235363A1 (en) * 2000-02-25 2001-09-03 Novo-Nordisk A/S Mibefradil analogues and their use
CA2405895A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-18 Ronald Edward Steele Combination of organic compounds
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR033390A1 (es) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
WO2002053147A1 (es) * 2000-12-29 2002-07-11 Osmotica Corp. Composicion farmaceutica para el tratamiento de la enfermedad cerebrovascular cognitiva
ITMI20010129A1 (it) * 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
AU2002363087A1 (en) * 2001-10-18 2003-05-06 Novartis Ag Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent
US20030180712A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20040138306A1 (en) 2002-07-25 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure
DE10335027A1 (de) * 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
SE0300988D0 (sv) * 2003-04-03 2003-04-03 Astrazeneca Ab New use
CN100444840C (zh) 2003-05-15 2008-12-24 罗斯坎普研究有限公司 减少淀粉样沉积、淀粉样神经毒性和小胶质增生的药物
EP1631556A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-08 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising valsartan
US20050065094A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
WO2005053687A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-16 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20050187262A1 (en) * 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
CN100364532C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物
ATE526965T1 (de) 2005-04-15 2011-10-15 Res & Innovation S P A Verfahren zur prävention, verzögerung oder umkehr von abnormer amyloid-ablagerung
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
GB0520405D0 (en) * 2005-10-07 2005-11-16 Imp College Innovations Ltd Biological agents and method
US20080261958A1 (en) * 2005-11-08 2008-10-23 Randy Lee Webb Combination of Organic Compounds
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
KR100888131B1 (ko) * 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
CA2701620C (en) 2007-10-05 2014-12-09 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer
CN101433536A (zh) * 2007-11-12 2009-05-20 北京瑞康医药技术有限公司 含有烟酸氨氯地平和沙坦类药物的治疗组合物
US8785432B2 (en) * 2007-12-31 2014-07-22 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
WO2010006103A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Ore Pharmaceuticals Inc. Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline
EP2536396B1 (en) 2010-02-16 2016-08-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of oral solid dosage forms comprising valsartan
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
MY160432A (en) 2011-04-12 2017-03-15 Boryung Pharm Antihypertensive pharmaceutical composition
CN103796638A (zh) 2011-08-12 2014-05-14 勃林格殷格翰动物保健有限公司 遮味药物组合物
JPWO2013147137A1 (ja) * 2012-03-30 2015-12-14 味の素株式会社 心不全の治療剤
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
US20180071272A1 (en) * 2014-10-23 2018-03-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel chronotherapy based on circadian rhythms
RU2616213C2 (ru) * 2015-07-10 2017-04-13 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России) Способ коррекции дисфункции факторов врожденного и адаптивного иммунитета при хронической почечной недостаточности в эксперименте
CN108289958A (zh) * 2015-10-31 2018-07-17 Io治疗公司 使用rxr激动剂和甲状腺激素的组合治疗神经系统紊乱
CN105287550A (zh) * 2015-11-19 2016-02-03 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种缬沙坦/非洛地平复方制剂及其制备方法
CN116134048A (zh) * 2020-04-17 2023-05-16 Hb生物科技有限公司 用于治疗神经精神障碍的组合物和方法
WO2021239106A1 (zh) * 2020-05-28 2021-12-02 杭州起岸生物科技有限公司 钾atp通道调节剂在制备抗糖尿病肾病药物中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654372A (en) * 1986-01-10 1987-03-31 Warner-Lambert Company Method for using verapamil for treating stroke
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
EP0443983B1 (de) * 1990-02-19 1996-02-28 Ciba-Geigy Ag Acylverbindungen
US5492904A (en) * 1991-05-15 1996-02-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Composition of angiotensin-II receptor antagonists and calcium channel blockers
NZ242724A (en) 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
WO1993017682A1 (en) * 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
EP0656905B1 (en) * 1992-07-27 1997-09-03 Pfizer Inc. Calcium channel blocking polypeptide from agelenopsis aperta
US5264447A (en) * 1992-09-01 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonist
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
CA2125251C (en) 1993-06-07 2005-04-26 Yoshiyuki Inada A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases
EP0634175B1 (de) * 1993-07-15 2001-01-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
WO1995021609A1 (en) * 1994-02-08 1995-08-17 Ciba-Geigy Ag Treatment of normotensive glaucoma with angiotensin ii antagonists
HUT76542A (en) 1994-03-17 1997-09-29 Ciba Geigy Ag Use of valsartan for the preparation of pharmaceutical composition serving for the treatment of diabetic nephropathy
GB9613470D0 (en) 1996-06-27 1996-08-28 Ciba Geigy Ag Small solid oral dosage form
CZ299429B6 (cs) 1998-07-10 2008-07-23 Novartis Ag Lék obsahující kombinaci valsartanu a blokátoru kalciového kanálu

Also Published As

Publication number Publication date
SG142116A1 (en) 2008-05-28
NO2012013I2 (no) 2014-10-27
RU2243768C2 (ru) 2005-01-10
DK2322174T3 (en) 2015-10-12
DE69936992D1 (de) 2007-10-11
ES2552639T3 (es) 2015-12-01
DE69936992T2 (de) 2008-03-06
DK1096932T3 (da) 2007-10-15
NZ509260A (en) 2003-09-26
CY2016006I1 (el) 2016-10-05
IL140665A0 (en) 2002-02-10
HK1036758A1 (en) 2002-01-18
HK1152897A1 (en) 2012-03-16
SK285863B6 (sk) 2007-10-04
ATE371448T1 (de) 2007-09-15
SI2322174T1 (sl) 2015-12-31
EP1096932B1 (en) 2007-08-29
PL345897A1 (en) 2002-01-14
CA2678722C (en) 2013-08-27
CZ200187A3 (en) 2001-05-16
EP1870098A3 (en) 2010-07-07
NO20010113L (no) 2001-03-09
EP1870098A2 (en) 2007-12-26
TR200100062T2 (tr) 2001-06-21
LU92992I2 (fr) 2016-05-09
NZ527598A (en) 2005-04-29
NL300290I2 (nl) 2008-11-03
NO2012013I1 (no) 2012-07-30
HUP0102828A2 (hu) 2002-04-29
AU753486B2 (en) 2002-10-17
HU229383B1 (en) 2013-11-28
PT1096932E (pt) 2007-09-21
NL300290I1 (no) 2007-11-01
KR20040078140A (ko) 2004-09-08
IL213926A0 (en) 2011-07-31
SK312001A3 (en) 2001-06-11
CY2007026I2 (el) 2009-11-04
PT2322174E (pt) 2015-10-27
ES2289814T3 (es) 2008-02-01
CZ304359B6 (cs) 2014-03-26
FR16C0008I1 (no) 2016-04-15
CN1312715A (zh) 2001-09-12
RU2012110522A (ru) 2013-09-27
NL300800I2 (no) 2016-07-27
CY2007026I1 (el) 2009-11-04
EP2322174A3 (en) 2011-07-27
CA2336822C (en) 2009-11-17
KR100550167B1 (ko) 2006-02-08
CA2678722A1 (en) 2000-01-20
HUP0102828A3 (en) 2002-11-28
FR16C0008I2 (fr) 2018-06-08
CY2016006I2 (el) 2016-10-05
AU5034999A (en) 2000-02-01
CN1733307A (zh) 2006-02-15
EP2322174B1 (en) 2015-09-23
CY1107779T1 (el) 2010-07-28
BE2016C011I2 (no) 2018-12-04
KR20010079517A (ko) 2001-08-22
EP1096932A2 (en) 2001-05-09
RU2450813C2 (ru) 2012-05-20
NO20010113D0 (no) 2001-01-08
DE122007000055I1 (de) 2007-12-13
ID27664A (id) 2001-04-19
WO2000002543A2 (en) 2000-01-20
CN1234357C (zh) 2006-01-04
LU91358I2 (fr) 2007-11-06
ZA200100232B (en) 2002-04-09
CA2336822A1 (en) 2000-01-20
CY1116770T1 (el) 2016-10-05
PL194604B1 (pl) 2007-06-29
SI1096932T1 (sl) 2008-04-30
CZ299429B6 (cs) 2008-07-23
BR9912021A (pt) 2001-04-03
IL140665A (en) 2012-12-31
EP2322174A2 (en) 2011-05-18
JP2002520274A (ja) 2002-07-09
WO2000002543A3 (en) 2000-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331802B1 (no) Antihypertensiv sammensetning av valsartan og kalsiumblokker
US6395728B2 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
US6204281B1 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
JP2005533023A5 (no)
NO334002B1 (no) Farmasøytisk sammensetning som omfatter renininhibitoren aliskiren, og minst ett ytterligere terapeutisk middel, anvendelse derav, samt kitt
KR20050000546A (ko) 유기 화합물의 조합제제
MXPA04011383A (es) Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de renina, un bloqueador del canal de calcio y un diuretico.
US20040266836A1 (en) Organic compounds
AU2003200032B2 (en) Method of treatment and pharmaceutical composition
WO2006002983A1 (en) Combination of organic compounds
MXPA01000322A (en) Method of treatment and pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EXFORGE; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/06/372/001-024/N 20070305; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/06/372/001-024 20070116

Spc suppl protection certif: 2012013

Filing date: 20120703

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EXFORGE; REG. NO/DATE: EU/1/06/372/001-024 20070305; FIRST REG.NO/DATE: EU/1/06/372/001-024 20061222

Spc suppl protection certif: 2012013

Filing date: 20120703

Extension date: 20211222

MK1K Patent expired
SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2012013