CN1571668A - At1-受体拮抗剂和心血管药物形成的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由至少一种具有至少一个酸性中心的AT1-受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管成分形成的盐,其可用于治疗、预防心血管疾病和病症或延缓其发展。
Description
本发明涉及由AT1-受体拮抗剂和心血管成分形成的盐、其药物组合物和用所述盐治疗患有心血管疾病和相关病症的患者的方法。
由于在工业化国家心血管疾病是死亡的首要原因并且大多数受疾病侵袭的患者是中年人,所以越来越需要有效的且易于施用的治疗心血管疾病的药物。
本领域常用作总称的术语心血管疾病和相关病症可以概括为如下疾病或病症:例如高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死后(post myocardialinfarction)、心绞痛、冠心病、心律失常、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、肾病如急性和优选的慢性肾病、单纯收缩期高血压、外周血管疾病、高脂血症、中风或末端器官损伤(end-organ damage)。尽管治疗所述疾病和相关病症的药物种类及其组合众所周知并普遍使用,但由于治疗方案复杂、摄入率高,患者的依从性经常下降。
本发明提供了独特的概念,可替代固定组合。本发明首次制备了至少一种AT1-受体拮抗剂和至少一种另外的碱性心血管活性成分的组合盐。在固定组合中,不同的活性成分以剂量单位形式分别组合。在常规的固定组合中,酸性或碱性活性成分在剂量单位形式内可以与药用助剂和添加剂例如通过形成酯等发生反应。相应剂量单位形式的延长贮存可导致副产物的量增加。包含由至少两种活性成分形成的组合盐的剂量单位形式更稳定并可防止形成不需要的副产物。此外,本发明的组合盐具有改进的特性。相应的改进特性包括适宜的和改进的治疗活性和药效学作用。例如,由至少两种活性成分形成的组合盐的有益作用包括更宽的治疗适用性、盐组分之一的活性的增强或协同作用、药效学特性的增强。甚至在低于相应组合盐中至少一种活性成分治疗量的剂量下,组合盐也能用于达到治疗作用。
因此,本发明提供了由至少一种具有至少一个酸性中心的AT1-受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管活性成分形成的盐。
无论何时,在此提及的术语“至少一种(个)”可以定义一个、两个或多个单位。
无论何时,在此提及的术语“酸性中心”意指能裂解出质子的官能团,例如AT1-受体拮抗剂中的羧基、氨磺酰基或四唑环的氢原子。
无论何时,在此提及的术语“碱性中心”意指能获得质子的官能团,例如,如烷基胺中的碱性氨基官能团或任何碱性杂环如吡啶、吡嗪或哌啶。
无论何时,在此提及的术语“患者”意指哺乳动物,包括人。
无论何时,在此提及的术语“累加作用”或“协同作用”,例如,可分别用以下方程式定义:
a/A+b/B=1表示累加作用
a/A+b/B<1表示协同作用或超累加作用
其中“A”和“B”是各个成分分别单独存在时的等效剂量;“a”和“b”是本发明的盐产生剂量“A”单独或剂量“B”单独达到的作用水平时盐中的各个剂量。参见R.J.Tallarida.“药物联用产生协同作用的统计学分析”,Pain 1992;49:93-97和“药物协同作用和剂量-效果数据分析”,主编,R.J.Tallarida,Chapman和Hall/CRC,纽约,2000。
预计对于本发明的盐,将例如根据血压变化,更具体而言,根据抗高血压作用评价其作用。因此,当形成本发明的盐的两种成分的作用大于各成分的预期作用之和时,尤其是在与盐中相同的剂量下,则该盐具有协同作用。待证实的假设是当一起给药时两种活性成分有累加作用。如果它们无累加作用,那么就发生了可导致例如超累加反应的相互作用。通过认真细致的实验设计,这可以用以上提及的适合的统计学方法进行评价,例如相应的作用可以由剂量-反应曲线获得。
除血压以外,测定心率或神经激素(血浆肾素活性、醛固酮或去甲肾上腺素)也可用于确定盐和其各个组分药物之间的关系。
最后,测定盐中每个组分的血浆水平也能用于指示不同于各组分部分的反应,例如,累加或协同反应。不言自明,血浆中的药物量和药物引起的药理作用之间存在直接关系。因此,包含在盐中的各组分药物的药物水平可单独或与药效学反应一起用于证明盐制剂相对于盐中单个组分的优势。
术语“增效”分别指相应的药理活性或治疗作用的增加。本发明组合盐中的一个组分与本发明组合盐中的另一个组分所形成的增效作用是指达到大于一个组分单独达到的作用。
本申请上下文中使用术语“协同作用”或“增效作用”表示对药物的增加的反应性。例如,如果本发明的盐引起吸收的改善,AT1-受体阻断剂的血浆浓度增加,那么例如血压下降的程度可被“增强”或比预期的大。
本发明组合盐中的一种活性成分的药效学特性也可以被本发明组合盐中另外的活性成分增强,导致协同或增效作用。
无论何时,在此提及的术语“AT1-受体拮抗剂”(又称为血管紧张素-II-受体拮抗剂)应理解为是指那些与血管紧张素-II的AT1-受体亚型结合但不引起受体激活以及阻止受体被血管紧张素-II激活的活性成分。
无论何时,在此提及的术语“心血管成分”意指选自下组的成分:钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、β-阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂和α-肾上腺素能激动剂。
AT1-受体拮抗剂类包括具有不同结构特点的化合物,主要优选非肽类化合物。例如,可提及选自下组的化合物:EP 443 983中所公开的缬沙坦、EP 253 310中所公开的氯沙坦、EP 459 136中所公开的坎得沙坦、EP 403159中所公开的依普沙坦、EP 454 511中所公开的依贝沙坦、EP 503 785中所公开的奥美沙坦、EP 539 086中所公开的他索沙坦和EP 522 314中所公开的替米沙坦,所有这些均在此引入作为参考。
优选的AT1-受体拮抗剂是那些已上市的药剂,最优选缬沙坦。
钙通道阻滞剂(CCB)为本领域技术人员所熟知。优选地,可用于本发明的盐的CCB的例子是选自下组的二氢吡啶类代表物:氨氯地平、尼群地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、非洛地平、依拉地平和硝苯地平。
优选的钙通道阻滞剂是那些已上市的药剂,最优选EP 89167中所公开的氨氯地平,尤其是其苯磺酸盐或马来酸盐。
内皮素拮抗剂是内皮素的高度特异性竞争性抑制剂,它是该分子本身的变体。内皮素受体可细分为A型和B型。大部分内皮素拮抗剂对两种受体类型均具有亲和性。优选地,可用于本发明的盐的内皮素拮抗剂的例子是替唑生坦(tezosentan)。
肾素抑制剂具有酶抑制特性,尤其可抑制天然酶肾素的作用。结果是产生更少量的血管紧张素-II,其浓度的降低是肾素抑制剂抗高血压作用的直接原因。
优选地,可用于本发明的盐的肾素抑制剂的例子是EP 678503中所公开的(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺,其在此引入作为参考。尤其优选其半富马酸盐。
β-阻断剂为本领域所熟知。优选地,β-阻断剂是选自下组的代表物:选择性β1-阻断剂,如阿替洛尔、比索洛尔(尤其是其富马酸盐)、美托洛尔(尤其是其半-(R,R)富马酸盐或富马酸盐),此外还有醋丁洛尔(尤其是其盐酸盐)、艾司洛尔(尤其是其盐酸盐)、西利洛尔(尤其是其盐酸盐)、他利洛尔(taliprolol)或醋丁洛尔(尤其是其盐酸盐)、非选择性β-阻断剂,如氧烯洛尔(尤其是其盐酸盐)、吲哚洛尔,此外还有普萘洛尔(尤其是其盐酸盐)、布拉洛尔(尤其是其盐酸盐)、喷布洛尔(尤其是其硫酸盐)、甲吲洛尔(尤其是其硫酸盐)、卡替洛尔(尤其是其盐酸盐)或纳多洛尔和具有α-阻断活性的β-阻断剂如卡维地洛;或每种情况下,其可药用的盐。可用于本发明的盐的优选的β-阻断剂的例子尤其是已上市的β-阻断剂,优选卡维地洛、氧烯洛尔、普萘洛尔和美托洛尔。最优选氧烯洛尔。
α-肾上腺素能拮抗剂为本领域所熟知。优选地,可用于本发明的盐的α-肾上腺素能拮抗剂的例子是US 4026894中所公开的特拉唑嗪和US4775673中所公开的美他唑嗪。
α-肾上腺素能激动剂为本领域所熟知。优选地,可用于本发明的盐的α-肾上腺素能激动剂的例子是US 4323570中所公开的莫索尼啶。
以通用名确定的活性剂的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本中或从数据库如(LifeCycle)Patents International(如IMS世界公布)中获取。其相应内容在此引入作为参考。本领域的任何技术人员完全能够确认这些活性剂,且根据这些参考资料,也能够制备它们以及如在标准试验模型中在体外和体内检验其药学适应症和特性。
例如应用以下方法学,用缬沙坦和氨氯地平形成的盐进行了代表性研究。所有实验均用Taconic Farms,Germantown,纽约提供的自发性高血压大鼠(SHR)(Tac:N(SHR)fBR)进行。在14至16周龄的所有试验动物的下腹主动脉内植入无线电遥测装置(radiotelemetric device)(Data SciencesInternational公司,圣保罗,明尼苏达州)。实验开始前使所有SHR从手术植入操作中恢复至少2周。用丝质缝合线将无线电发射器在腹腔内壁的肌肉系统上进行腹部固定以防止移动。经无线电发射器对心血管参数进行连续监测并传输给接收器,然后在接收器上收集数字化信号并用计算机化的数据探测系统将其存储。对居住在鼠笼内的清醒、自由运动的、不受打扰的SHR进行血压(平均动脉压、收缩压和舒张压)和心率监测。动脉血压和心率每10分钟测定10秒并进行记录。每只大鼠的报告数据用24小时期间内平均的均值表示,并且由每天收集的144个10分钟的样本组成。血压和心率的基线值由开始给药前获得的三个连续24小时的读数的平均值构成。在控制温度和湿度的室内对所有大鼠单独饲养,并维持12小时光照/黑暗循环。参见Webb等,J.Hypertens.1998;16(6):843-52。
药物经口服管饲单剂量施用或多剂量每日施用。各个药剂的口服剂量可以变动但典型而言应在以下范围内,例如:缬沙坦(0.3-30.0mg/kg/天);氨氯地平(1-10mg/kg/天);肾素抑制剂(10-100mg/kg/天);其它药剂应根据它们的已知药理特性以适合的浓度给药,并经常以低于最大有效剂量进行试验以观察任何预期的反应增强。例如,血压可被降低的程度是各种生理控制系统被激活程度的函数,但最终受防止休克的自体调节机制限制。单药治疗中所给予的药剂以低于最大有效剂量施用。因此,当给予由至少一种AT1-受体拮抗剂和例如至少一种CCB形成的本发明的盐时,能达到进一步的抗高血压作用。那么就能证明抗高血压作用的增强或协同作用的可能性。此外,可以用除对血压的作用以外的作用观察协同作用。本发明的具有不同作用机制的盐有互补作用。例如,α-肾上腺素能拮抗剂和CCB能引起肾素血管紧张素系统或交感神经系统兴奋,导致心率增加。当给予本发明的盐时,AT1-受体的阻断能防止代偿性心血管反射的激活并因此减弱心率的增加。虽然当两种药剂均作为独立组分施用时也会发生这种有益反应,但使用本发明的盐时作用最强。本发明的盐能导致两个组分的更好吸收、更快吸收和/或两个组分更互补的峰值血浆浓度。AT1-受体拮抗剂和心血管成分峰值血浆浓度的重叠使AT1-受体阻断剂能最小化心血管成分的负性作用或有害作用。
单剂量或多剂量施用待测物质后,将动物处死并取出组织进行进一步分析。例如,为了评价内皮功能,可以取出血管并测定对各种物质的血管收缩和/或血管扩张。典型方法如Shetty等,Biochem.Biophys.Res.Commun.1993;191(2):459-64中所述。
通过多剂量、长期给药可以最好地观察对末端器官损伤的作用。方法如Webb等,Clin.Exp.Hypertens.1998;20(7):775-93中所述。在这些类研究中,可监测对肾功能和心功能的作用。还可测定对器官结构的组织学作用。
本发明的盐不仅产生有益的尤其是增强或协同的治疗作用,而且还可产生另外的益处如效力的惊人延长、对治疗处理的更宽的反应率以及对在此列出的疾病和病症的令人惊讶的有益作用。正常的哺乳动物系统对单一血压调节系统中断引起的抗高血压作用具有强大的缓冲或削弱能力。因此,同时以两个系统为目标可以提供更好的血压控制。本发明的盐可同时以多个血压调节系统为目标。因此产生更有效的血压控制和有害代偿反应的更少激活。这可以从心率的减弱、心脏刺激的减少、器官血流的改善以及血管活性激素如血管紧张素、去甲肾上腺素和醛固酮的更少激活得到证明。这些作用中的任何一个均可以累加或协同并最终更有效地保持器官功能。其它令人惊讶的有益作用是,例如与仅使用在此公开的盐中的药学活性化合物之一的单药治疗相比,副作用减少。
本发明的盐的良好的物理化学特性使得在后处理过程中可以采取更简单的方法步骤,从而使实现经济优势成为可能。这对生产、贮存和向患者施用过程中活性物质及其盖伦形式的质量也十分重要。在贮存和配送过程中,本发明的盐也表现出良好的稳定性和质量特性。
本发明涉及由至少一种具有至少一个酸性中心的AT1-受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管成分形成的盐。
本发明特别涉及其中的AT1-受体拮抗剂是缬沙坦的盐。
另外,本发明涉及其中的心血管成分选自下组的盐:钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、β-阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂和α-肾上腺素能激动剂。
更具体而言,本发明涉及其中的心血管成分选自下组的盐:氨氯地平、氧烯洛尔和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺。
更具体而言,本发明还涉及由缬沙坦和氨氯地平、缬沙坦和氧烯洛尔以及缬沙坦和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺形成的盐。
组合盐中AT1-受体拮抗剂与心血管成分的摩尔比可以变动,这取决于酸性中心和碱性中心的数目。例如,如果AT1-受体拮抗剂有两个酸性中心,心血管成分有一个碱性中心,相应的组合盐的摩尔比应为1∶1和2∶1。
本发明的盐的AT1-受体拮抗剂与心血管成分的摩尔比尤其为1∶1(,2∶1)或1∶2。例如当选择具有两个酸性中心的AT1-受体拮抗剂如缬沙坦用于本发明的盐制剂时,AT1-受体拮抗剂与心血管成分的摩尔比可以是1∶1或1∶2。
本发明的盐以选自下组的形式存在:结晶形式、部分结晶形式和多晶型形式。本发明的盐也以无定形形式存在。
另外,本发明的盐可以是溶剂合物如水合物。所述溶剂合物和水合物也包括在本发明的范围内。
本发明的组合盐还可以与利尿剂组合。优选地,利尿剂选自下组:布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托拉塞米、阿米洛利、螺内酯、依普利酮(eplerenone)、氨苯喋啶、氯噻酮、氯噻嗪、氢氯噻嗪(HCTZ)、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、甲苯喹唑酮和双氯非那胺。利尿剂可分为三类:噻嗪类利尿剂(如HCTZ)、保钾利尿剂(如氨苯喋啶、螺内酯)和“髓袢”利尿剂(如呋塞米)。用于预期组合的最优选的利尿剂是噻嗪类利尿剂,如氢氯噻嗪。
与本发明的组合盐相组合的利尿剂的日剂量为5至200mg,优选5至100mg,更优选5至50mg。
在其变体中,本发明还涉及例如以下意义的“组分包(kit-of-parts)”:本发明的待组合的组分(组合盐和利尿剂)可以独立给药或通过使用具有特定量组分的不同固定组合给药,即同时或在不同的时间点给药。组分包的各组分可以例如同时施用或按时间顺序错开施用,即组分包的任一组分在不同的时间点、以相同或不同的时间间隔施用。优选地,如此选择时间间隔:各组分组合使用对所治疗疾病或病症的效果比仅使用组分中的任何一个所获得的效果更有利。
本发明的另一目的是本发明的盐的制备。因此,将组分之一溶于适合的反应惰性溶剂中。下一步,将所述溶液加入其它组分的溶液中,并例如通过蒸发或通过加入极性更小的溶剂分离形成的盐。具体而言,例如通过以下方法制备本发明的盐:将心血管成分的游离碱溶于适合的反应惰性溶剂中(例如,醚如四氢呋喃、乙醚或二噁烷、腈如乙腈、卤代烃如氯仿或二氯甲烷、酯如乙酸乙酯、醇如乙醇、甲醇或异丙醇或烃如戊烷、己烷或石油醚),并将制得的溶液加入AT1-受体拮抗剂的游离酸于适合的反应惰性溶剂中的溶液中。如在此所用,表述“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指这样的溶剂或溶剂混合物:不与起始原料、试剂、中间体或产物以对目标产物的产率有不良影响的方式发生反应。在环境温度或升高的温度下剧烈搅拌反应混合物。通过加入极性更小的溶剂完成结晶以得到本发明的盐。
因此,可用于制备本发明的盐的心血管成分的pKa值≥7。
本发明还提供了包含本发明的盐的药物组合物。
本发明的盐可以例如以治疗有效量使用,任选与适于肠道如直肠、口服或胃肠道外施用的可药用载体,例如与无机或有机的、固体或还任选液体的可药用载体组合。尽管本发明化合物的优选施用方式是口服,但它们也可以经胃肠道外(皮下、肌内、静脉内、透皮)施用。
所用的赋形剂可以是那些本领域已知的赋形剂,例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第19版和Handbook of PharmaceuticalExcipients中所述的赋形剂,或与本领域已知的那些赋形剂类似的赋形剂或与本领域所述的那些赋形剂具有类似功能的新赋形剂。
至于没有描述的制剂方法,该制剂方法可以例如是本领域已知的方法,或与本领域已知的那些方法类似的方法。代表性方法公开于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版,Mack出版公司,1995、H.Sucker等和L.Lachman等,The Theory and Practice of IndustrialPharmacy,第3版,1986以及以后的版本中,所有这些书的内容在此均引入作为参考。
本发明还提供了用于治疗心血管疾病的药物组合物。
本发明进一步提供了本发明的盐在制备用于预防、治疗心血管疾病和病症或延缓其发展的药物中的用途。
另一方面,本发明提供了治疗、预防心血管疾病和其相关病症或延缓其发展的方法,该方法包括向需要其的患者施用有效量的本发明的盐。
事实表明,心血管疾病,与大多数疾病一样,不会保持稳定。如果不治疗或治疗不当,心血管疾病将随时间逐渐加重。高血压是潜在心血管疾病的替代标志。高血压本身对全身血管施加过度的压力,长时间会导致血管和组织的进一步损伤。长期的抗高血压治疗将通过减弱血压升高延缓或减慢心血管疾病的发展。如果不降低血压,随着血管硬化将会导致脉管系统的结构适应(纤维化、细胞坏死),并最终导致重要器官(肾脏、心脏、脑)的血流减少。已经表明长期抗高血压治疗有效地降低了中风、心脏疾病和肾病的发生率。
不可能从患者血压正常时就开始治疗。但是,可以对被诊断为有高血压的患者进行治疗,旨在降低升高的血压。这样做,可将该治疗视为预防性的,用于预防继发的心血管事件如中风、心力衰竭和肾衰竭。因此,重要的是在早期阶段识别高血压并立即开始治疗。在尚未发生心血管损伤时,对高血压患者及早开始治疗将是有效的预防。
活性盐的施用剂量取决于体重、年龄、个体状况,并取决于施用形式。达到期望的治疗作用所必需的剂量由本领域的执业人员掌握,具有在此所公开的益处。
据预计,如果该盐导致物质生物利用度的改善或导致两种组分之间的改进的药动学模式,那么与两种组分均分别施用时的情况相比,将需要降低组分的剂量。例如,当以本发明的盐给药时,AT1-受体阻断剂可以以单独给药时优选被视为低于最大剂量的剂量施用。可以预计,要达到对血压的显著作用,当以本发明的盐给药时,需要剂量为3-10mg/kg的AT1-受体阻断剂如缬沙坦和相应的(等)摩尔量的CCB如氨氯地平,而当分别施用时,则需要剂量为10-30mg/kg的AT1-受体阻断剂如缬沙坦。众所周知,CCB具有可证实的与剂量相关的副作用,因此可预计,在保持有益药理作用的同时,如果给予较低剂量,就能观察到较少的副作用。
其它令人惊讶的有益作用是例如与仅使用在此公开的盐中所用的药学活性化合物之一的单药治疗相比,副作用减少。
以下实施例阐述了上述发明;但是,并非旨在以任何方式限制本发明的范围。
工作实施例1
由1当量AT1-受体拮抗剂,缬沙坦,(组分A)和2当量心血管成分,肾素抑制剂(2S,4S,5S,7S)-5-氨基4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺,(组分B)制备的盐
将536mg组分B(富马酸盐)溶解在60ml二氯甲烷中,并通过用15ml2N氢氧化钠水溶液萃取转化成游离碱。有机相用水和盐水洗涤、用硫酸钠干燥并在真空下蒸发。在高度真空下干燥残余物(室温,30分钟)得到组分B的游离碱(444mg,0.804mMol,MG 551.8)。将该原料溶于20ml二氯甲烷并用175mg组分A(0.402mMol,MG 435.5)处理。室温下将混合物搅拌2小时,然后蒸发至干。用6ml四氢呋喃溶解残余物并将溶液滴入100ml己烷中(沉淀)。过滤并在室温、高度真空下干燥72小时得到产物,为无色粉末。
MS(M+H)+436.2(A)和552.3(B)。
比例:
组分比例 | 计算值 | 实验值*) | |
实施例1 | A∶B | 1∶2 | 1∶1.88 |
*)通过HPLC曲线下面积测定
元素分析(实测值):C 65.50;H 8.48;N 10.94;O 15.33;水0.46。
工作实施例2
由1当量组分A和1当量组分B制备的盐
通过用1N氢氧化钠水溶液萃取350mg组分B的富马酸盐的二氯甲烷溶液得到300mg组分B(0.544mMol,MG 551.8),将其溶于少量乙酸乙酯,并用237mg组分A(0.544mMol,MG 435.5)处理。当实现完全溶解时,通过加入石油醚沉淀出盐产物。超声并刮擦得到均匀化原料,其可经过滤分离。在室温、高度真空下干燥过夜,得到产物,为白色粉末。
MS(M+H)+436.2(A)和552.3(B)。
熔点约115℃(分解)。
比例:
组分比例 | 计算值 | 实验值*) | |
实施例2 | A∶B | 1∶1 | 1∶1.03 |
*)通过HPLC曲线下面积测定
可以用工作实施例1或2中所述的方法制备以下盐:
工作实施例3-6:
由1当量组分A和2当量氧烯洛尔制备的盐;
元素分析(实测值):C 66.77;H 7.86;N 10.01;O 15.31;水0.11。
由1当量组分A和1当量氧烯洛尔制备的盐;
元素分析(实测值):C 66.47;H 7.59;N 11.95;O 14.24;水0.5。
由1当量组分A和2当量氨氯地平制备的盐;
元素分析(实测值):C 60.98;H 6.45;N 9.75;Cl 5.57;O 17.25;水0.56。
由1当量组分A和1当量氨氯地平制备的盐;
元素分析(实测值):C 62.03;H 6.56;N 11.17;Cl 4.22;O 15.82;水0.42。
制剂实施例1:
可如下制备片剂,每片含有50mg本发明的盐,例如由缬沙坦和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺形成的盐:
组成(10,000片)
活性成分 500.0g
乳糖 500.0g
土豆淀粉 352.0g
明胶 8.0g
滑石粉 60.0g
硬脂酸镁 10.0g
二氧化硅(高度分散) 20.0g
乙醇 适量
将本发明的盐与乳糖和292g土豆淀粉混合,混合物用明胶的醇溶液润湿并用筛法制粒。干燥后,与剩余的土豆淀粉、滑石粉、硬脂酸镁和高度分散的二氧化硅混合,将混合物压制成片,每片重145.0mg,盐含量为50.0mg,如果需要,可以提供有断裂凹痕的片剂,以便更精密地调节剂量。
制剂实施例2:
可如下制备包衣片剂,每片含有100mg本发明的盐,例如由缬沙坦和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺形成的盐:
组成(1000片)
活性成分 100.00g
乳糖 100.00g
玉米淀粉 70.00g
滑石粉
硬脂酸钙 1.50g
羟丙基甲基纤维素 2.36g
紫胶 0.64g
水 适量
二氯甲烷 适量
将本发明的盐、乳糖和40g玉米淀粉混合并用由15g玉米淀粉和水(加温)制备的淀粉糊润湿、制粒。将颗粒干燥,加入剩余的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸钙并与颗粒混合。将混合物压制成片(片重:280mg),用羟丙基甲基纤维素和紫胶的二氯甲烷溶液将这些片包衣(包衣片终片重:283mg)。
制剂实施例3:
也可以用制剂实施例1和2中所述的类似方法制备含有本发明的盐,例如工作实施例1-6之一的盐的片剂和包衣片剂。
Claims (12)
1.由至少一种具有至少一个酸性中心的AT1-受体拮抗剂和至少一种具有至少一个碱性中心的心血管成分形成的盐。
2.权利要求1的盐,其中的AT1-受体拮抗剂是缬沙坦。
3.权利要求1的盐,其中的心血管成分选自下组:钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、β-阻断剂、α-肾上腺素能拮抗剂和α-肾上腺素能激动剂。
4.权利要求1至3中任意一项的盐,其中的心血管成分选自下组:氨氯地平、氧烯洛尔和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺。
5.权利要求4的盐,其选自由缬沙坦和氨氯地平、缬沙坦和氧烯洛尔以及缬沙坦和(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺形成的盐。
6.权利要求5的盐,其中AT1-受体拮抗剂和心血管成分的摩尔比是1∶1或1∶2。
7.权利要求1的盐,其形式选自下组:结晶形式、部分结晶形式、无定形形式和多晶型形式。
8.权利要求7的盐,其为溶剂合物或水合物形式。
9.制备权利要求1的盐的方法,其特征在于:将AT1-受体拮抗剂的溶液与心血管成分的溶液混合并分离形成的盐。
10.包含权利要求1的盐和可药用载体的药物组合物。
11.治疗、预防心血管疾病和病症或延缓其发展的方法,该方法包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1的盐。
12.权利要求11的用途,用于预防、治疗选自下组的心血管疾病和病症或延缓其发展:高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死后、心绞痛、冠心病、心律失常、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、肾病、急性肾病、慢性肾病、单纯收缩期高血压、外周血管疾病、高脂血症、中风和末端器官损伤。
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