TWI434688B - 選擇性ｓ１ｐ1受體激動劑之投藥療程 - Google Patents

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Description

選擇性S1P 1 受體激動劑之投藥療程
本發明係關於一種選擇性S1P1 受體激動劑之投藥療程，其係以下述方式將選擇性S1P1 受體激動劑投與個體：在初始治療期期間，以誘導心臟脫敏之劑量(該劑量低於目標劑量)及維持心臟脫敏之投藥頻率投與該選擇性S1P1 受體激動劑，直至不再發生急性心率降低，隨後上調滴定劑量，至該選擇性S1P1 受體激動劑之目標劑量。本發明亦提供一種含有選擇性S1P1 受體激動劑之不同投藥單位以供根據本發明投與之套組，其含有供初始治療期使用之一或多個低於該選擇性S1P1 受體激動劑目標劑量之劑量強度的單位，及隨後使用之投藥單位，其含有高達該選擇性S1P1 受體激動劑目標劑量之較高劑量強度。
本發明提供一種選擇性S1P1 受體激動劑之投藥療程，該投藥療程使得個體在初始治療期期間或停藥後重新起始投藥時，不良反應最小化。
選擇性S1P1 受體激動劑係在1-磷酸-神經鞘胺醇敏感性人類G蛋白偶聯受體之S1P1 、S1P2 、S1P3 、S1P4 及S1P5 家族成員中優先活化人類S1P1 受體亞型之化合物。S1P受體激動劑(例如)在經口投與後減少人類或動物周邊血液中之循環淋巴細胞數目，因此其具有多種與錯調免疫系統相關之疾病的治療潛力。舉例而言，已發現非選擇性S1P受體激動劑FTY720降低多發性硬化症患者之臨床復發率(Kappos L等人，N Engl J Med. 2006年9月14日，355(11):1124-40)。
然而，已描述S1P受體激動劑在齧齒動物模型中降低心率，此係一種由於S1P3 受體在心臟之竇房結組織中活化所引起之效應，其增加IK,ACh 內向整流電流且減緩竇房節律點(Hale JJ等人，Bioorg Med Chem Lett. 2004,14(13):3501-5;Bnemann M等人，J Physiol 1995,489:701-707;Guo J等人，Pflugers Arch 1999,438:642-648;Ochi R等人，Cardiovasc Res 2006,70:88-96)。此外，非選擇性S1P受體激動劑FTY720降低人類心率(Koyrakh L等人，Am J Transplant 2005,5:529-536)，且有文獻提出與非選擇性SlP受體激動劑相比，S1P1 選擇性化合物對人類心率具有減弱的效應(Himmel HM等人，Mol Pharmacol 2000,58:449-454;Peters SL,Alewijnse AE,Curr Opin Pharmacol. 2007,7(2):186-92;Fujishiro J等人，Transplantation 2006,82(6):804-12;Sanna MG等人，J Biol Chem. 2004,279(14):13839-48)。
化合物(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮(下文亦稱為「化合物1」；化合物1之製備及其醫藥用途描述於已公開之PCT申請案WO 2005/054215中)係一種選擇性SlP1 受體激動劑，且重複每日向人類經口投藥5mg或5mg以上可導致周邊血液淋巴細胞數目一致的、持續的及劑量依賴性的降低。然而，已驚奇地發現選擇性S1P1 受體激動劑化合物1短暫地降低人類心率，最大效應在投與後1-3小時。在一些個體中，此效應伴有心電圖(ECG)中PR間隔之類似短暫增加，及相關不規則心律(所謂文氏節律(Wenckebach rhythm))。在投藥後時期內亦出現偶發性疲勞或頭昏。10mg化合物1對心率及心律及疲勞/頭昏之些等急性效應比20mg輕。所有此等效應均隨著重複投藥而減弱。因此，每日經口投藥5mg至20mg 2至4天後，與投藥前值相比，投與化合物1後不再觀察到急性心率降低。類似地，重複每日經口投藥5mg至20mg化合物1，相對於投藥前值，未觀察到ECG之PR間隔的短暫增加，亦未報導疲勞或頭昏。儘管對心率、房室傳導或疲勞及頭昏之急性效應並非嚴重不良，但卻係非所需要的，且最小化此等效應之方法將有利於最大化化合物1及其他選擇性S1P1 受體激動劑之耐受性及安全性，及最小化投藥起始早期或藥物中斷後重新起始藥物治療時相關的監控需要。
因此，本發明之主題提供一種選擇性S1P1 受體激動劑(諸如且尤其為化合物1)之投藥療程，其最小化所述不良反應之發生率或嚴重性。本發明之投藥療程提供將選擇性S1P1 受體激動劑以一定方式投與個體，使得在初始治療期期間以誘導心臟脫敏之劑量(其中該劑量低於目標劑量)且以維持心臟脫敏之投藥頻率來投與選擇性S1P1 受體激動劑，直至不再發生急性心率降低，隨後劑量上調滴定至選擇性S1P1 受體激動劑之目標劑量。本發明之投藥療程具有以下優點：在低於目標劑量之劑量下可誘導及維持心臟脫敏，當與不使用該投藥療程而給與目標劑量相比時出現較少的明顯急性心率降低。因此，本發明之投藥療程藉由最小化投藥選擇性S1P1 受體激動劑最初數日期間或停藥後重新起始投藥時個體/患者之不良反應而產生經改良之耐受性。
初始治療期期間投藥療程(亦即，劑量量值及投藥頻率)之選擇可根據經驗藉由比較所給初始劑量間急性心率降低之量值來達成。投藥頻率應適宜於患者，其應長於急性心率降低之持續時間，且其應短於心臟自脫敏恢復所需之時間。因此，根據經驗選擇之投藥頻率將反映數個獨立過程之相對速率常數：體內S1P1 受體激動劑濃度超過與脫敏相關之濃度臨限值之速率常數；心臟脫敏之速率常數；及自心臟脫敏恢復之速率常數。後兩種速率常數(對於心臟脫敏及自脫敏恢復)為產生此等現象之基本生物過程之內在特性。第一種速率常數(對於超過濃度臨限值)係由S1P1 受體激動劑之藥物動力學，亦即由藥物吸收、分布、代謝及排泄之速率來決定。鑒於上述三種速率常數，合適投藥間隔之持續時間將具有劑量依賴性。
舉例而言，化合物1在藉由經口途徑以20-mg每日一次之劑量給與時，在第1天導致急性心率降低，且在24小時後投與第二次20-mg劑量時，未觀察到急性心率降低。在此24小時投藥間隔內已維持脫敏。然而，當第一次投藥後7天投與第二次20-mg劑量時，其導致具有與第1天類似之量值的急性心率降低。在20-mg劑量之此7天投藥間隔內未維持脫敏。此實例說明合適的投藥間隔係維持心臟脫敏所必需的。
i)特定言之，本發明係關於一種用作藥物之選擇性S1P1 受體激動劑，藉此將該選擇性S1P1 受體激動劑以一定方式投與個體(尤其人類個體)使得在初始治療期期間以誘導心臟脫敏之劑量(其中該劑量低於目標劑量)且以維持心臟脫敏之投藥頻率來投與選擇性S1P1 受體激動劑，直至不再發生急性心率降低，隨後劑量上調滴定至選擇性S1P1 受體激動劑之目標劑量。
ii)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例i)之用作藥物之選擇性S1P1 受體激動劑，藉此低於目標劑量之初始劑量在比目標劑量低2至5倍之間。
iii)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例i)之用作藥物之選擇性S1P1 受體激動劑，藉此低於目標劑量之初始劑量在比目標劑量低5至16倍之間。
iv)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例i)至iii)中任一項之用作藥物之選擇性S1P1 受體激動劑，藉此在治療之最初2至4天期間向個體投與低於目標劑量之劑量。
v)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例i)至iv)中任一項之用作藥物之選擇性S1P1 受體激動劑，藉此以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量。
vi)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例i)至v)中任一項之用作藥物之選擇性S1P1 受體激動劑，其中該選擇性S1P1 受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
vii)在另一實施例中，本發明係關於選擇性S1P1 受體激動劑於製造藥物之用途，藉此將該藥物如實施例i)至v)中任一項中所規定投與個體。
viii)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例vii)之用途，其中選擇性S1P1 受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
ix)本發明亦係關於一種含有選擇性S1P1 受體激動劑之不同藥物單位以供根據實施例i)投與之套組，藉此在初始治療期提供一或多個低於該選擇性S1P1 受體激動劑之目標劑量之劑量強度的單位，且隨後提供至多該選擇性S1P1 受體激動劑之目標劑量之較高劑量強度的藥物單位。
x)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例ix)之套組，其中選擇性S1P1 受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
xi)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例ix)或x)之套組，藉此隨後提供比初始劑量強度高2至5倍之劑量強度的藥物單位。
xii)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例ix)或x)之套組，藉此隨後提供比初始劑量強度高5至16倍之劑量強度的藥物單位。
xiii)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例ix)至xii)中任一項之套組，藉此在治療之最初2至4天提供低於目標劑量之劑量強度單位。
xiv)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例ix)至xiii)中任一項之套組，藉此以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量強度單位。
xv)本發明另外亦係關於一種投與選擇性S1P1 受體激動劑之方法，藉此將選擇性S1P1 受體激動劑如實施例i)至v)中任一項中所規定投與個體。
xvi)在另一實施例中，本發明係關於根據實施例xv)之方法，其中選擇性S1P1 受體激動劑為(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明中，上文及下文中所用之一般術語較佳具有以下含義：如本文中所用之術語「心臟脫敏」係指在投與藥物後不出現急性心率降低。
如本文中所用之術語「急性心率降低」係指心率自(例如)10次/分(bpm)或10次/分以上之投藥前值降低，其在投與藥物後數小時(例如，1-3小時)內最大，且隨後心率返回投藥前值。
如本文中所用之術語「目標劑量」係指達成目標周邊血液淋巴細胞計數(例如，每微升400-800個淋巴細胞)之選擇性S1P1 受體激動劑之劑量。給定S1P1 受體激動劑之目標劑量可視所治療疾病之性質及嚴重性而變化。
劑量上調滴定至目標劑量可以一或數個劑量增量來達成。舉例而言，化合物1之合適投藥療程可為口服5mg(每日一次歷時3天，初始治療期)，隨後上調滴定至口服1omg(每日一次歷時3天)，隨後上調滴定至口服20mg(目標劑量)，每日一次不限期地給與。化合物1之合適投藥療程之另一實例可為口服5mg(每日一次歷時3天，初始治療期)，隨後上調滴定至口服20mg(目標劑量)，每日一次不限期地給與。
本發明之選擇性S1P1 受體激動劑為在S1P1 、S1P2 、S1P3 、S1P4 及S1P5 家族成員中優先活化人類S1P1 受體亞型之化合物，尤其為在合適檢定中具有超過其他家族成員至少5倍之S1P1 受體活化功效之化合物。用於測定S1P受體激動劑活性之該等合適檢定係此項技術中所已知的。特定言之，化合物之S1P1 受體激動劑活性可使用如(例如)WO 2007/080542中針對人類S1P1 受體所述之GTPγS檢定來測試。可使用相同檢定藉由分別使用表現重組人類S1P2 、S1P3 、S1P4 及S1P5 受體之CHO細胞來測定化合物關於其他S1P家族成員之激動劑活性。
本發明之較佳選擇性S1P1 受體激動劑，其製備及醫學用途揭示於已公開之PCT申請案WO 2005/054215、WO 2005/123677、WO 2006/010544、WO 2006/100635、WO 2006/100633、WO 2006/100631、WO 2006/137019、WO 2007/060626、WO 2007/086001、WO 2007/080542、WO 2008/029371、WO 2008/029370、WO 2008/029306、WO 2008/035239、WO 2008/114157及WO 2009/024905中。
選擇性S1P1 受體激動劑及其醫藥學上可接受之鹽可用作(例如)用於經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式的藥物，且適用於預防及/或治療與活化免疫系統相關之疾病或病症。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考「Salt selection for basic drugs」，Int. J. Pharm. (1986),33 ,201-217。
醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者所熟知之方式(例如參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy ，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams ＆ Wilkins出版])藉由將選擇性S1P1 受體激動劑或其醫藥學上可接受之鹽視情況組合其他治療上有價值之物質與合適的無毒惰性醫藥學上可接受之固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑一起製成蓋倫(galenical)投藥形式來實現。
可使用選擇性S1P1 受體激動劑治療及/或預防之該等與活化免疫系統相關之疾病或病症描述於(例如)WO 2005/054215中。
可使用選擇性S1P1 受體激動劑治療及/或預防之較佳疾病或病症係選自由下列各疾病或病症組成之群：移植器官(諸如腎、肝、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥反應；幹細胞移植所引起之移植物抗宿主疾病；自體免疫症候群，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、炎症性腸病(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、甲狀腺炎(諸如喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis))、葡萄膜視網膜炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結膜炎及皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染後自體免疫疾病，包括風濕熱及感染後絲球體腎炎；實體癌症及腫瘤轉移。
可使用選擇性S1P1 受體激動劑治療及/或預防之尤其較佳之疾病或病症係選自由下列各疾病或病症組成之群：選自腎、肝、心臟及肺之移植器官之排斥反應；幹細胞移植所引起之移植物抗宿主疾病；選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病及喬本氏甲狀腺炎之自體免疫症候群；及異位性皮炎。可使用選擇性S1P1 受體激動劑治療及/或預防之極佳疾病或病症係選自多發性硬化症及牛皮癬。
此外，選擇性S1P1 受體激動劑亦適用於與一或數種免疫調節劑組合來預防及/或治療本文中所述之疾病及病症。根據本發明之一較佳實施例，該等藥劑係選自由下列各藥劑組成之群：免疫抑制劑、皮質類固醇、非類固醇消炎藥、細胞毒性藥物、黏附分子抑制劑、細胞激素、細胞激素抑制劑、細胞激素受體拮抗劑及重組細胞激素受體。
至今為止，化合物1已在3項一期研究中投與人類。總計已有85名個體接受至多75mg單劑量及至多40mg多劑量歷時至多15天的化合物1治療。
在單一遞增劑量(SAD)研究(AC-058-101)中，將化合物1經口投與6個組中的6名健康男性個體(年齡21-47歲)。以隨機、雙盲、安慰劑對照設計將1mg、3mg、8mg、20mg、50mg及75mg之劑量給與循序組中的8名個體(6名接受活性藥物且2名接受安慰劑)。20mg劑量在空腹及飽食狀態下各給與一次，以評定對化合物1之藥物動力學的任何食物效應。記錄ECG，測定臨床實驗參數、生命體征、肺功能、神經學評分(在75-mg劑量組中)、化合物1之血漿含量及周邊淋巴細胞計數(總數及子集)。所有48名隨機個體均可評估且無個體退出或停止研究。藥物動力學(PK)及藥效學(PD)分析中包括所有經化合物1治療之個體(n=36)。
在多個遞增劑量(MAD)研究(AC-058-102)之A部分中，以隨機、雙盲、安慰劑對照設計將化合物1以5mg、10mg及20mg之劑量每日一次經口投與健康男性及女性個體(年齡22-58歲，性別比率1:1)歷時7天。在各劑量水平上，每組10名個體隨機接受化合物1(8)或安慰劑(2)。在A部分中，所有30名隨機個體均完成研究且在PK分析中包括24名經化合物1治療之個體。
在MAD研究之B部分中，執行上調滴定方案以降低化合物1對竇房結自律性及房室(AV)傳導之首劑效應。化合物1之治療以每日一次10mg開始歷時4天，隨後每日一次20mg歷時4天，及每日一次40mg歷時7天。將17名個體(9名女性及8名男性，年齡18-43歲)隨機化。13名個體接受活性治療且4名個體接受匹配安慰劑。17名個體中總計15名按預定完成研究。活性治療中之兩名個體因不良事件停止投藥，一例為中度牙齒感染及口腔水腫，且另一例為周邊血塗片中之中度粒細胞左移(其已處於基線處)。在化合物1之PK分析中包括11名完成研究的經40-mg化合物1治療之個體。
表1展示40-mg劑量組(AC-058-102，B部分)中各滴定步驟後(10mg為第1天，20mg為第5天及40mg為第9天)投藥後2.5小時相對於投藥前之平均心率(HR)降低與不使用上調滴定時第1天(AC-058-102之A部分10mg及20mg及AC-058-101之50mg)之HR降低的比較。
表1使用與不使用上調滴定時投藥後2.5小時平均HR降低之比較
40-mg劑量組(AC-058-102，B部分)在第2天、第3天及第4天(10mg)之投藥後2.5小時相對於投藥前之平均HR降低分別為2bpm、1bpm及1bpm，且在第6天、第7天及第8天(20mg)之平均HR降低分別為4bpm、3bpm及3bpm。
在研究之B部分期間，僅一名個體在第1天投與第一劑10mg化合物1後報導第一度短暫AV-阻斷，從而表明上調滴定降低化合物1對竇房結自律性與AV傳導之效應。在研究之B部分期間未觀察到第二度或第三度AV阻斷。對於B部分中之多次投藥未記錄到對其他ECG變數之相關效應。

Claims (20)

  1. 一種(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備治療及/或預防與活化免疫系統相關之疾病或病症之藥物，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以下述方式投與個體：在初始治療期期間，以誘導心臟脫敏之劑量(該劑量低於目標劑量)及維持心臟脫敏之投藥頻率投與該化合物1，直至不再發生急性心率降低，隨後上調滴定劑量，至該化合物1之目標劑量。
  2. 如請求項1之用途，其中該化合物1以每日一次經口投與之目標劑量為40毫克。
  3. 如請求項1之用途，其中該化合物1以每日一次經口投與之目標劑量為20毫克。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該低於目標劑量之初始劑量比目標劑量低2至5倍。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該低於目標劑量之初始劑量比目標劑量低5至16倍。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中在治療之最初2至4天期間，向該個體投與低於目標劑量之劑量。
  7. 如請求項4之用途，其中在治療之最初2至4天期間，向該個體投與低於目標劑量之劑量。
  8. 如請求項5之用途，其中在治療之最初2至4天期間，向該個體投與低於目標劑量之劑量。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量。
  10. 如請求項4之用途，其中以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量。
  11. 如請求項5之用途，其中以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量。
  12. 如請求項6之用途，其中以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量。
  13. 如請求項7之用途，其中以每日一次或兩次之投藥頻率投與低於目標劑量之劑量。
  14. 如請求項1至3中任一項之用途，其中用於治療及/或預防之疾病或病症係選自由以下組成之群：移植器官之排斥反應、幹細胞移植所引起之移植物抗宿主疾病、自體免疫症候群、異位性疾病、哮喘、I型糖尿病、感染後自體免疫疾病、實體癌症及腫瘤轉移。
  15. 如請求項14之用途，其中用於治療及/或預防之疾病或病症係選自由以下組成之群：選自腎、肝、心臟及肺之移植器官排斥反應、幹細胞移植所引起之移植物抗宿主疾病、選自類風濕性關節炎及多發性硬化症之自體免疫症候群、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、喬本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及異位性疾病。
  16. 一種含有(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[Z]亞甲基]-2-([Z]-丙基亞胺基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮(化合 物1)或其醫藥學上可接受之鹽之不同投藥單位以供依如請求項1所界定之方式投與之套組，其含有供初始治療期使用之一或多個低於該化合物1目標劑量之劑量強度的單位，及接續投藥單位，其含高達該化合物1目標劑量之較高劑量強度。
  17. 如請求項16之套組，其含有較初始劑量強度高2至5倍之劑量強度之接續投藥單位。
  18. 如請求項16之套組，其含有較初始劑量強度高5至16倍之劑量強度之接續投藥單位。
  19. 如請求項16至18中任一項之套組，其含有供治療之最初2至4天使用之低於目標劑量之複數劑量強度單位。
  20. 如請求項16至18中任一項之套組，其中低於目標劑量之劑量強度單位之投藥頻率為每日一次或兩次。
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