ES2617628T5 - Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1 - Google Patents

Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1 Download PDF

Info

Publication number
ES2617628T5
ES2617628T5 ES09721703T ES09721703T ES2617628T5 ES 2617628 T5 ES2617628 T5 ES 2617628T5 ES 09721703 T ES09721703 T ES 09721703T ES 09721703 T ES09721703 T ES 09721703T ES 2617628 T5 ES2617628 T5 ES 2617628T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
dose
pharmaceutically acceptable
administered
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09721703T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2617628T3 (es
Inventor
Patrick Brossard
Jasper Dingemanse
Oliver Nayler
Michael Scherz
Beat Steiner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40786618&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2617628(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2617628T3 publication Critical patent/ES2617628T3/es
Publication of ES2617628T5 publication Critical patent/ES2617628T5/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Description

DESCRIPCIÓN
Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1Pi
Campo de la invención
La presente invención desvela un régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor S1P , en el que el agonista selectivo del receptor S1P1 se administra a un sujeto de modo tal que durante la fase inicial de tratamiento el agonista selectivo del receptor S1P1 se administra en una dosis que induce la desensibilización del corazón en el que dicha dosis es inferior a la dosis diana, y a una frecuencia de dosificación que sustenta la desensibilización del corazón, hasta que no se produzca ninguna reducción de la frecuencia cardiaca aguda, seguida de una titulación ascendente de la dosis hasta la dosis diana del agonista selectivo del receptor S1P-I.
Antecedentes de la invención
La presente invención desvela un régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor S1P-I, con el cual se minimizan los efectos adversos en sujetos/pacientes durante la fase de tratamiento inicial, o después de reiniciar la dosificación después de la discontinuación del fármaco.
Los agonistas selectivos del receptor S1P1 son compuestos que preferentemente activan el subtipo de receptor humano S1P1 de entre los miembros de la familia S1P1, S1P2, S1P3, S1P4y S1P5 de receptores acoplados a la proteína G humana sensible a esfingosin-1-fosfato. Los agonistas del receptor S1 P reducen la cantidad de linfocitos circulantes en la sangre periférica en ser humanos o animales, por ejemplo, después de una administración oral; en consecuencia, tienen un potencial terapéutico en una diversidad de enfermedades asociadas a un sistema inmune desregulado. Por ejemplo, se descubrió que el agonista del receptor no selectivo S1P FTY720 reduce la tasa de relapsos clínicos en pacientes con esclerosis múltiple (Kappos L y col., N Engl J Med., 14 de septiembre de 2006, 355(11): 1124-40).
Sin embargo, se han descrito agonistas del receptor S1 P que reducen la frecuencia cardiaca en modelos de animales roedores, un efecto atribuido a la activación del receptor S1P3 en el tejido nodal sinoatrial del corazón, que aumenta la I KACh hacia la corriente rectificadora, y ralentiza el marcapasos sinoatrial (Hale JJ y col., Bioorg Med Chem Lett.
2004, 14(13): 3501-5; Bünemann M y col., J Physiol 1995, 489: 701-707; Guo J y col., Pflugers Arch 1999, 438: 642­ 648; Ochi R y col., Cardiovasc Res 2006, 70: 88-96). Además, el agonista del receptor no selectivo S1P FTY720 reduce la frecuencia cardiaca en seres humanos (Koyrakh L y col., Am J Transplant 2005, 5: 529-536), y la bibliografía sugiere que los compuestos selectivos de S1P1 disminuirían los efectos sobre la frecuencia cardiaca en seres humanos, en comparación con los agonistas del receptor no selectivo S1P (Himme1HM y col., Mol Pharmacol 2000, 58: 449-454; Peters SL, Alewijnse AE, Curr Opin Pharmacol. 2007, 7(2): 186-92; Fujishiro J y col., Transplantation 2006, 82(6): 804-12; Sanna MG y col., J Biol Chem. 2004, 279(14): 13839-48).
Descripción de la invención
El compuesto (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (en lo sucesivo en el presente documento denominado también “Compuesto 1”; la preparación del Compuesto 1 y el uso medicinal del mismo, se describen en la solicitud PCT publicada WO 2005/054215) es un agonista selectivo del receptor S1P1, y la dosificación oral diaria repetida de 5 mg o más en seres humanos da como resultado una reducción consistente, sostenida y dependiente de la dosis en la totalidad de los linfocitos sanguíneos periféricos. Sin embargo, se halló sorprendentemente que el Compuesto 1 agonista selectivo del receptor S1P1 reduce transitoriamente la frecuencia cardiaca en los seres humanos, con efectos máximos 1-3 horas después de la administración. En algunos individuos esto está acompañado por aumentos transitorios similarmente en el intervalo PR en el electrocardiograma (ECG), y un ritmo cardiaco irregular asociado (denominado ritmo de Wenckebach). La fatiga o el mareo ocasionales también se producen en el período posterior a la dosis. Estos efectos agudos del Compuesto 1 sobre la frecuencia y el ritmo cardiacos y la fatiga/mareo son menores con 10 mg que con 20 mg. Todos estos efectos disminuyen con una dosificación repetida. Así, después de 2 a 4 días de dosis diarias orales de 5 a 20 mg, ya no se observa una reducción de la frecuencia cardiaca aguda, en comparación con el valor anterior a la dosis, después la administración del Compuesto 1. De modo similar, con una dosificación oral diariamente repetida de 5 a 20 mg del Compuesto 1, no se observan aumentos transitorios en el intervalo PR del ECG respecto de los valores previos a la dosis ni se informa acerca de fatiga o mareo. Los efectos agudos sobre la frecuencia cardiaca, la conducción atrioventricular, o la fatiga y los vahídos, aunque no son seriamente adversos, son indeseables, y los procedimientos para minimizar estos efectos serían valiosos para maximizar la tolerabilidad y la seguridad del Compuesto 1, y otros agonistas selectivos del receptor S1P1, y minimizar los requerimientos de control asociados, en la fase temprana del inicio de la dosificación o después de una interrupción del fármaco, en el reinicio de la terapia farmacológica.
Se desvela en el presente documento por lo tanto un régimen de dosificación para agonistas selectivos del receptor S1P1, tal como y en especial el Compuesto 1, que minimiza la incidencia o la gravedad de los efectos adversos establecidos. El régimen de dosificación desvelado en el presente documento proporciona que un agonista selectivo del receptor S1P1 se administre a un sujeto de modo tal que, durante la fase de tratamiento inicial, el agonista selectivo del receptor S1P1 se administra en una dosis que induce desensibilización del corazón en el que la dosis es inferior a la dosis diana y en una frecuencia de dosificación que sustenta la desensibilización del corazón, hasta que no se produzca una posterior reducción de la frecuencia cardiaca aguda, seguida de la titulación ascendente de la dosis a la dosis diana del agonista selectivo del receptor S1Pi. El régimen de dosificación desvelado en el presente documento tiene la ventaja de que se puede inducir una desensibilización del corazón y sustentar a una dosis inferior a la dosis diana con una reducción de la frecuencia cardiaca menos pronunciada cuando se compara con la administración de la dosis diana sin un régimen de dosificación. El régimen de dosificación desvelado en el presente documento da como resultado, en consecuencia, una mejor tolerabilidad al minimizar los efectos adversos en sujetos/pacientes durante los primeros días de dosificación de un agonista selectivo del receptor S1P1, o después del reinicio de la dosificación después de la discontinuación del fármaco.
La elección del régimen de dosificación (es decir, la magnitud de la dosis y la frecuencia de la dosificación) durante el período de tratamiento inicial puede obtenerse empíricamente, comparando la magnitud de la reducción de la frecuencia cardiaca aguda entre las dosis iniciales administradas. La frecuencia de dosificación deberá ser adecuada para el paciente, deberá ser más larga que la duración de la reducción de la frecuencia cardiaca aguda y deberá ser más corta que el tiempo requerido por el corazón para recuperarse de la desensibilización. La frecuencia de la dosificación elegida así empíricamente reflejará las constantes de velocidad relativas de varios procedimientos independientes: la constante de velocidad para la concentración del agonista del receptor S1P1 en el cuerpo hasta exceder un umbral de concentración asociado a la desensibilización; la constante de velocidad para la desensibilización del corazón; y la constante de velocidad para la recuperación del corazón de una desensibilización. Las dos últimas constantes de velocidad (para la desensibilización del corazón y para la recuperación de la desensibilización) son propiedades intrínsecas de los procesos biológicos subyacentes que producen estos fenómenos. La primera constante de velocidad (para exceder el umbral de concentración) se determina por la farmacocinética del agonista del receptor S1P1, es decir, las velocidades de absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. En vista de las tres constantes de velocidad anteriormente mencionadas, la duración de un intervalo de dosificación apropiado será dependiente de la dosis.
Por ejemplo, el Compuesto 1, cuando se administra como una dosis de 20 mg una vez por día por vía oral, da como resultado una reducción de la frecuencia cardiaca aguda el Día 1, y cuando la segunda dosis de 20 mg se administra 24 horas más tarde, no se observa una reducción de la velocidad cardiaca aguda. La desensibilización fue sostenida durante este intervalo de dosificación de 24 horas. No obstante, cuando se administra una segunda dosis de 20 mg 7 días después de la primera dosis, da como resultado una reducción de la frecuencia cardiaca aguda de magnitud similar a la del Día 1. La desensibilización no fue sostenida durante este intervalo de dosificación de 7 días de la dosis de 20 mg. Este ejemplo ilustra que un intervalo de dosificación apropiado es necesario para sostener la desensibilización del corazón.
i) La presente invención se refiere a (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-otolil-tiazolidin-4-ona (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados, enfermedades de injerto frente a hospedador provocadas por el trasplante de células madre, síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis de Hashimoto y uveo-retinitis, enfermedades atópicas seleccionadas de rinitis, conjuntivitis y dermatitis, asma, diabetes tipo I, enfermedades autoinmunes post-infecciosas seleccionadas de fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa, cánceres sólidos y metástasis tumorales, en los que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para administrarse oralmente a un sujeto humano de forma tal que durante la fase de tratamiento inicial el Compuesto 1 es para administrarse a una dosis inicial que es 2 a 5 veces 0 5 a 16 veces menor que la dosis diana, hasta que no se produzca ninguna reducción de la frecuencia cardiaca aguda, en el que reducción de la frecuencia cardiaca aguda se refiere a una disminución de la frecuencia cardíaca de los valores pre-dosis de 10 o más latidos por minuto (lpm) que son máximos en 1-3 horas después de la administración del fármaco, seguida de la titulación ascendente de la dosis a la dosis diana, en el que la dosis diana es 20 o 40 mg de Compuesto 1 a administrarse por vía oral una vez al día, en el que la dosis por debajo de la dosis diana es para administrarse a una frecuencia de dosificación de una o dos veces al día y en el que titulación ascendente a la dosis diana es para realizarse en uno o varios aumentos de dosis.
ii) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la realización i), en el que la dosis diana es 20 mg de Compuesto 1 a administrarse por vía oral una vez al día.
iii) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la realización i), en el que la dosis diana es 40 mg de Compuesto 1 a administrarse por vía oral una vez al día.
iv) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a iii), en el que una dosis inferior a la dosis diana es para administrarse al sujeto durante los 2 a 4 días iniciales del tratamiento.
v) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la realización i) o ii), en la que el Compuesto 1 es para administrarse a 5 mg por vía oral una vez al día durante 3 días durante la fase inicial del tratamiento, seguido de la titulación ascendente a 10 mg por vía oral una vez al día durante 3 días, seguido de la titulación ascendente a la dosis diana de 20 mg dada por vía oral una vez al día.
vi) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la realización i) o ii), en la que el Compuesto 1 es para administrarse a 5 mg por vía oral una vez al día durante 3 días durante la fase inicial del tratamiento, seguido de la titulación ascendente a la dosis diana de 20 mg dada por vía oral una vez al día.
vii) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a vi), en la que las enfermedades o trastornos a tratarse y/o prevenirse se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto frente a hospedador provocadas por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
viii) En una realización adicional, la presente invención se refiere al Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones i) a vi), en la que las enfermedades o trastornos a tratarse y/o prevenirse se seleccionan de esclerosis múltiple y psoriasis.
Los términos generales usados anteriormente en el presente documento y en lo sucesivo en el presente documento tienen preferentemente, dentro de la presente divulgación, los siguientes significados:
La expresión “desensibilización del corazón” como se usa en el presente documento se refiere a la ausencia de una reducción de la frecuencia cardiaca aguda después de la administración del fármaco.
La expresión “reducción de la frecuencia cardiaca aguda” como se usa en el presente documento se refiere a una disminución de la frecuencia cardiaca de los valores antes de la dosis de, por ejemplo, 10 o más latidos por minuto (lpm), es decir, máximos dentro de una pocas horas, por ejemplo, 1-3 horas, después de la administración del fármaco, y, después de ello, la frecuencia cardiaca regresa al valor anterior a la dosis.
La expresión “dosis diana” como se usa en el presente documento se refiere a la dosis de un agonista selectivo del receptor S1P1 que logra recuentos linfocíticos sanguíneos periféricos diana, por ejemplo, 400-800 linfocitos por microlitro. La dosis diana para un agonista del receptor S1P1 administrado puede variar según la naturaleza y la gravedad de la enfermedad por tratar.
La titulación ascendente de la dosis a la dosis diana puede lograrse en uno o varios aumentos de la dosis. Por ejemplo, un régimen de dosificación apropiado para el Compuesto 1 puede ser 5 mg por vía oral (una vez al día durante 3 días; la fase de tratamiento inicial), seguido de titulación ascendente a 10 mg por vía oral (una vez al día durante 3 días), seguido de titulación ascendente a 20 mg por vía oral (la dosis diana) administrados una vez al día indefinidamente. Otro ejemplo de un régimen de dosificación apropiado para el Compuesto 1 puede ser 5 mg por vía oral (una vez al día durante 3 días; la fase de tratamiento inicial), seguido de titulación ascendente a 20 mg por vía oral (la dosis diana) administrados una vez al día indefinidamente.
Los agonistas selectivos del receptor S1P1 de acuerdo con la presente invención son compuestos que activan preferentemente el subtipo de receptor S1P1 humano de entre los miembros de la familia S1P-I , S1P2, S1P3 , S1P4 y S1P5 , en especial compuestos que poseen una potencia para activar el receptor S1P1 respecto de los otros miembros de la familia al menos 5 veces en un ensayo apropiado. Tales ensayos apropiados para determinar las actividades agonistas del receptor S1P se conocen en la técnica. En particular, la actividad agonista del receptor S1P1 de un compuesto puede ensayarse usando el ensayo de GTPyS tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2007/080542 para el receptor S1P1 humano. El mismo ensayo puede usarse para determinar las actividades agonistas de un compuesto respecto de los otros miembros de la familia de S1P usando células CHO que expresan receptores recombinantes humanos S1P2 , S1P3 , S1P4 y S1P5 , respectivamente.
Los agonistas selectivos del receptor S1P1 preferidos de acuerdo con la presente invención, su preparación y su uso medicinal se describen en las solicitudes de PCT publicadas WO 2005/054215, WO 2005/123677, W o 2006/010544, WO 2006/100635, WO 2006/100633, WO 2006/100631, WO 2006/137019, WO 2007/060626, WO 2007/086001, WO 2007/080542, WO 2008/029371, WO 2008/029370, WO 2008/029306, WO 2008/035239, WO 2008/114157 y WO 2009/024905.
Los agonistas selectivos del receptor S1P1 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como un medicamento, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral o parenteral, y son apropiados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas, inorgánicas u orgánicas por adición de ácidos y/o bases. Puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera familiar para cualquier persona experta en la materia (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) combinando los agonistas selectivos del receptor S1P1 o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos inertes, no tóxicos, apropiados, farmacéuticamente aceptables y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
Tales enfermedades o trastornos asociados a un sistema inmune activado que pueden tratarse y/o prevenirse con agonistas selectivos del receptor S1P1 se describen, por ejemplo, en el documento WO 2005/054215.
Las enfermedades o trastornos preferidos a tratar y/o prevenir con agonistas selectivos del receptor S1P1 se seleccionan del grupo que consiste en el rechazo de órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, cornea y piel; enfermedades de injerto contra hospedador producidas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto y uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis y dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunes post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos; y metástasis tumorales.
Las enfermedades o trastornos de particular preferencia por tratar y/o prevenir con agonistas selectivos del receptor S1P1 se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto contra hospedador producidas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. Las enfermedades o trastornos muy preferidos por tratar y/o prevenir con agonistas selectivos del receptor S1P1 se seleccionan de esclerosis múltiple y psoriasis.
Adicionalmente, los agonistas selectivos del receptor S1P1 también son de utilidad, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades y trastornos mencionados en el presente documento. Preferentemente dichos agentes se seleccionan del grupo que consiste en inmunosupresores, corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, fármacos citotóxicos, inhibidores de moléculas de adhesión, citocinas, inhibidores de citocinas, antagonistas del receptor de citocinas y receptores de citocinas recombinantes.
Hasta la fecha, el Compuesto 1 se administró a seres humanos en tres estudios de fase 1. En total, se trataron 85 sujetos con el Compuesto 1, en dosis individuales de hasta 75 mg, y en múltiples dosis de hasta 40 mg durante 15 días.
En el estudio de dosis individual ascendente (SAD), (AC-058-101), se administró el Compuesto 1 por vía oral a 6 grupos de 6 sujetos masculinos sanos (de 21-47 años de edad). Se administraron dosis de 1, 3, 8, 20, 50 y 75 mg a grupos secuenciales de 8 sujetos (6 en fármaco activo y 2 en placebo) en un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. La dosis de 20 mg se administró una vez en condición de ayunas y una vez en condición alimentado, para evaluar los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética del Compuesto 1. Se registraron los ECG, se determinaron los parámetros clínicos de laboratorio, los signos vitales, la función pulmonar, las evaluaciones neurológicas (en el grupo de dosis de 75 mg), los niveles plasmáticos del Compuesto 1 y los recuentos de linfocitos periféricos (totales y subgrupos). Los 48 sujetos aleatorizados eran evaluables y ningún sujeto se retiró o discontinuó el estudio. Todos los sujetos tratados con el Compuesto 1 (n = 36) fueron incluidos en el análisis farmacocinética (PK), y farmacodinámico (PD)..
En la Parte A del estudio de dosis múltiples ascendentes (MAD), (AC-058-102), se administró el Compuesto 1 por vía oral con dosis de 5, 10 y 20 mg una vez al día durante 7 días a sujetos masculinos y femeninos sanos (de 22-58 años de edad, relación de sexos 1:1) en un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En cada nivel de dosis, se aleatorios un grupo 10 sujetos para el Compuesto 1 (8) o placebo (2). En la Parte A, los 30 sujetos aleatorizados completaron el estudio y los 24 sujetos tratados con el Compuesto 1 fueron incluidos en el análisis de PK.
En la Parte B del estudio MAD, se implementó un esquema de titulación ascendente a fin de reducir los efectos de la primera dosis de Compuesto 1 sobre la automaticidad del nodo sinusal y la conducción atrioventricular (AV). El tratamiento con el Compuesto 1 comenzó durante 4 días con 10 mg una vez al día, seguido de 4 días con 20 mg una vez al día, y 7 días con 40 mg una vez al día. Se aleatorizaron diecisiete sujetos (9 mujeres y 8 hombres, de 18-43 años de edad). Trece sujetos recibieron tratamiento activo y cuatro sujetos recibieron placebo. Un total de 15 de los 17 sujetos completaron el estudio como se programó. Se discontinuó la dosificación en dos sujetos con tratamiento activo debido a eventos adversos, en un caso una infección dental moderada y edema en la boca, y en el otro, un moderado desplazamiento granulocítico hacia la izquierda en la sustancia grasa de la sangre periférica, que ya estaba presente en la línea de base. Los 11 sujetos tratados con 40 mg del Compuesto 1 que completaron el estudio fueron incluidos en el análisis PK del Compuesto 1.
La Tabla 1 muestra la comparación de la reducción de la frecuencia cardiaca media (HR), a 2,5 h después de la dosis frente a antes de la dosis en el grupo de dosis de 40 mg (AC-058-102, Parte B) después de cada etapa de titulación (Día 1 para 10 mg, Día 5 para 20 mg y Día 9 para 40 mg) frente a reducción de HR sin titulación ascendente el Día 1 (10 y 20 mg de Parte A de AC-058-102 y 50 mg de AC-058-101).
Tabla 1 Comparación de la reducción de HR media a 2,5 h después de la dosis con y sin titulación ascendente
Figure imgf000006_0001
La reducción de HR media a 2,5 h posterior de la dosis frente a anterior a la dosis en el grupo de dosis de 40 mg (AC-058-102, Parte B) los días 2, 3 y 4 (10 mg) era de 2 lpm, 1 lpm y 1 lpm, respectivamente, y 4 lpm, 3 lpm y 3 lpm los días 6, 7 y 8 (20 mg), respectivamente.
Durante la Parte B del estudio, solo un sujeto informó acerca de un bloqueo AV transitorio de primer grado después de la administración de la primera dosis de 10 mg del Compuesto 1 el día 1, sugiriendo que la titulación ascendente reduce los efectos del Compuesto 1 tanto sobre la automaticidad del nodo sinusal como la conducción AV. No se observaron bloqueos AV de segundo o tercer grado durante la Parte B del estudio. No se registraron efectos relevantes sobre otras variables del ECG con dosificaciones múltiples en la Parte B.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. (R)-5-[3-doro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (Compuesto 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados, enfermedades de injerto frente a hospedador provocadas por el trasplante de células madre, síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino seleccionadas de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis de Hashimoto y uveo-retinitis, enfermedades atópicas seleccionadas de rinitis, conjuntivitis y dermatitis, asma, diabetes tipo I, enfermedades autoinmunes post-infecciosas seleccionadas de fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa, cánceres sólidos y metástasis tumorales, en el que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ha de administrarse oralmente a un sujeto humano de forma tal que durante la fase de tratamiento inicial el Compuesto 1 es para administrarse a una dosis inicial que es entre 2 y 5 veces o 5 a 16 veces menor que la dosis diana, hasta que no se produzca ninguna reducción de la frecuencia cardiaca aguda, en el que reducción de la frecuencia cardiaca aguda se refiere a una disminución de la frecuencia cardíaca de los valores pre-dosis de 10 o más latidos por minuto (lpm) que son máximos en 1-3 horas después de la administración del fármaco, seguida de la titulación ascendente de la dosis a la dosis diana, en el que la dosis diana es 20 o 40 mg de Compuesto 1 a administrarse por vía oral una vez al día, en el que la dosis por debajo de la dosis diana es para administrarse a una frecuencia de dosificación de una o dos veces al día y en el que titulación ascendente a la dosis diana es para realizarse en uno o varios aumentos de dosis.
2. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosis diana es 20 mg de Compuesto 1 a administrarse por vía oral una vez al día.
3. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosis diana es 40 mg de Compuesto 1 a administrarse por vía oral una vez al día.
4. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que una dosis inferior a la dosis diana es para administrarse al sujeto durante los 2 a 4 días iniciales del tratamiento.
5. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el Compuesto 1 es para administrarse a 5 mg por vía oral una vez al día durante 3 días durante la fase inicial del tratamiento, seguido de la titulación ascendente a 10 mg por vía oral una vez al día durante 3 días, seguido de la titulación ascendente a la dosis diana de 20 mg dada por vía oral una vez al día.
6. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el Compuesto 1 es para administrarse a 5 mg por vía oral una vez al día durante 3 días durante la fase inicial del tratamiento, seguido de la titulación ascendente a la dosis diana de 20 mg dada por vía oral una vez al día.
7. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que las enfermedades o trastornos a tratarse y/o prevenirse se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto frente a hospedador provocadas por el trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica.
8. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que las enfermedades o trastornos a tratar y/o prevenir se seleccionan de esclerosis múltiple y psoriasis.
9. Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la enfermedad o trastorno a tratar es esclerosis múltiple.
ES09721703T 2008-03-17 2009-03-12 Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1 Active ES2617628T5 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB2008/050995 2008-03-17
IB2008050995 2008-03-17
PCT/IB2009/051030 WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-03-12 Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2617628T3 ES2617628T3 (es) 2017-06-19
ES2617628T5 true ES2617628T5 (es) 2020-06-01

Family

ID=40786618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09721703T Active ES2617628T5 (es) 2008-03-17 2009-03-12 Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1

Country Status (27)

Country Link
US (6) US8785484B2 (es)
EP (1) EP2278960B2 (es)
JP (2) JP4846063B2 (es)
KR (3) KR101718639B1 (es)
CN (2) CN101980704A (es)
AR (1) AR070842A1 (es)
AU (1) AU2009227629B2 (es)
BR (1) BRPI0909625B1 (es)
CA (1) CA2716448A1 (es)
CY (1) CY1118648T1 (es)
DK (1) DK2278960T4 (es)
ES (1) ES2617628T5 (es)
HR (1) HRP20170246T4 (es)
HU (1) HUE033168T2 (es)
IL (1) IL208154A (es)
LT (1) LT2278960T (es)
MA (1) MA32233B1 (es)
MX (1) MX2010009853A (es)
MY (1) MY177360A (es)
NZ (1) NZ588505A (es)
PL (1) PL2278960T5 (es)
PT (1) PT2278960T (es)
RU (1) RU2519660C2 (es)
SI (1) SI2278960T2 (es)
TW (1) TWI434688B (es)
WO (1) WO2009115954A1 (es)
ZA (1) ZA201007367B (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
DE602004029493D1 (de) 2003-11-21 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz- (z) -yliden) -thiazolidin-4-onderivate als das immunsystem unterdrückende mittel
DK2094676T3 (da) * 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
SI3409274T1 (sl) * 2008-12-22 2020-03-31 Novartis Ag Režim odmerjanja za S1P receptor agonist
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
CN102917698A (zh) * 2010-05-06 2013-02-06 诺瓦提斯公司 二芳基硫醚衍生物的给药方案
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
US20170165236A1 (en) 2013-11-01 2017-06-15 Celgene International Ii Sàrl Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and combination therapy therewith
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
AU2015359346B2 (en) 2014-12-11 2020-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist
EP3242666A1 (en) * 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
US20180042895A1 (en) 2015-02-26 2018-02-15 Novartis Ag Treatment of autoimmune disease in a patient receiving additionally a beta-blocker
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN110545848A (zh) * 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
JOP20190207A1 (ar) 2017-03-14 2019-09-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd تركيبة صيدلانية تشتمل على بونيسيمود
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
CA3156298A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Laetitia POUZOL Combination of a cxcr7 antagonist with an s1p1 receptor modulator
US11951097B2 (en) 2021-10-11 2024-04-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods of treating multiple sclerosis
EP4212156A1 (en) 2022-01-13 2023-07-19 Abivax Combination of 8-chloro-n-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)quinolin-2-amine and its derivatives with a s1p receptor modulator

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0155015B1 (ko) 1992-10-21 1998-12-01 고우야 마사시 2-아미노-1,3-프로판디올 화합물 및 면역 억제제
ATE279185T1 (de) 1995-12-28 2004-10-15 Mitsubishi Pharma Corp 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-di l enthaltendes arzneimittel zur topischen anwendung zur behandlung von erkrankungen die durch eine störung des immunsystems hervorgerufen werden
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
EP0990440B1 (en) 1997-02-27 2008-10-29 Novartis AG Pharmaceutical composition comprising 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol, a lecithin and a saccharide
EP1012150A4 (en) 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
WO2002012545A2 (en) * 2000-08-03 2002-02-14 Cytovia, Inc. Method of identifying immunosuppressive agents
ATE507839T1 (de) 2001-04-02 2011-05-15 Genentech Inc Kombinationstherapie
PL365330A1 (en) 2001-04-02 2004-12-27 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4 -cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide and pvp
US6495025B2 (en) 2001-04-20 2002-12-17 Aerovironment, Inc. Electrochemical oxygen generator and process
WO2002092018A2 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Plotnikoff Nicholas P Methods for inducing sustained immune response
CN1524002A (zh) 2001-06-08 2004-08-25 ��˹��ŵ�� 治疗或预防产胰岛素细胞的移植排斥反应
MXPA04002679A (es) 2001-09-27 2004-07-30 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de sulfuro de diarilo, sales de los mismos y agentes inmunosupresores que utilizan los mismos.
JP4152884B2 (ja) 2001-09-27 2008-09-17 杏林製薬株式会社 ジアリールエーテル誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
US7479504B2 (en) 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
GB0217152D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Novartis Ag Organic compounds
KR20080103117A (ko) 2002-09-24 2008-11-26 노파르티스 아게 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트
HUE028247T2 (en) 2003-04-08 2016-12-28 Novartis Ag A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
DE602004029493D1 (de) 2003-11-21 2010-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-(benz- (z) -yliden) -thiazolidin-4-onderivate als das immunsystem unterdrückende mittel
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
WO2006041015A1 (ja) 2004-10-12 2006-04-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤
US20060090658A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-04 Michael Phillips Tissue marking system
JP2008521827A (ja) * 2004-11-29 2008-06-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン
JP5047941B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
RU2404178C2 (ru) 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
CN101180050B (zh) 2005-03-23 2011-07-27 埃科特莱茵药品有限公司 作为鞘氨醇-1-磷酸盐-1受体激动剂的新颖噻吩衍生物
AU2006260573A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
EP1979345B1 (en) 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
US7879821B2 (en) * 2006-01-26 2011-02-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for modulating inflammatory responses by altering plasma lipid levels
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
AU2007292993B2 (en) 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
CA2661315C (en) 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
RU2442780C2 (ru) 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
DK2094676T3 (da) 2006-11-23 2013-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Ny fremgangsmåde til fremstillingen af 2-iminothiazolidin-4-on-derivater
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
DK2125797T3 (da) 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
SI2195311T1 (sl) 2007-08-17 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1
WO2009048993A2 (en) 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Compositions comprising sphingosine 1 phosphate (s1p) receptor modulators
WO2009115954A1 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective s1p1 receptor agonist
SI2342205T1 (sl) * 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
GB0819182D0 (en) 2008-10-20 2008-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
PL2379069T3 (pl) 2008-12-22 2015-08-31 Novartis Ag Schemat dawkowania agonisty receptora S1P
SI3409274T1 (sl) 2008-12-22 2020-03-31 Novartis Ag Režim odmerjanja za S1P receptor agonist
JP5416600B2 (ja) 2010-01-22 2014-02-12 株式会社日立ハイテクノロジーズ 欠陥検査装置およびその方法
PT2885266T (pt) 2012-08-17 2020-05-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo para a preparação de (2z,5z)-5-(3-cloro-4-((r)-2,3-di-hidropropoxi)benzilideno)-2-(propilimino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-ona e intermediário utilizado no referido processo
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
AU2015359346B2 (en) 2014-12-11 2020-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dosing regimen for a selective S1P1 receptor agonist

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009227629A1 (en) 2009-09-24
AU2009227629B2 (en) 2014-09-04
US10251867B2 (en) 2019-04-09
PL2278960T5 (pl) 2020-06-29
MX2010009853A (es) 2010-09-30
CA2716448A1 (en) 2009-09-24
JP4846063B2 (ja) 2011-12-28
LT2278960T (lt) 2017-02-10
KR20150023902A (ko) 2015-03-05
RU2519660C2 (ru) 2014-06-20
US20140315964A1 (en) 2014-10-23
TW200942235A (en) 2009-10-16
US8785484B2 (en) 2014-07-22
JP4938905B2 (ja) 2012-05-23
WO2009115954A1 (en) 2009-09-24
ES2617628T3 (es) 2017-06-19
CN104800208A (zh) 2015-07-29
EP2278960A1 (en) 2011-02-02
ZA201007367B (en) 2016-06-29
US20140316140A1 (en) 2014-10-23
SI2278960T1 (sl) 2017-05-31
US20140303217A1 (en) 2014-10-09
KR101653071B1 (ko) 2016-08-31
NZ588505A (en) 2012-09-28
US20150265580A1 (en) 2015-09-24
KR20140035538A (ko) 2014-03-21
SI2278960T2 (sl) 2020-02-28
HRP20170246T4 (hr) 2020-02-07
KR101718639B1 (ko) 2017-03-21
TWI434688B (zh) 2014-04-21
US10660880B2 (en) 2020-05-26
HUE033168T2 (en) 2017-11-28
DK2278960T4 (da) 2020-01-27
AR070842A1 (es) 2010-05-05
US20210401811A1 (en) 2021-12-30
PT2278960T (pt) 2017-03-09
HRP20170246T1 (hr) 2017-04-07
RU2010141579A (ru) 2012-04-27
CN101980704A (zh) 2011-02-23
MA32233B1 (fr) 2011-04-01
IL208154A0 (en) 2010-12-30
PL2278960T3 (pl) 2017-06-30
DK2278960T3 (en) 2017-01-16
JP2011514379A (ja) 2011-05-06
MY177360A (en) 2020-09-14
IL208154A (en) 2015-09-24
EP2278960B1 (en) 2016-11-30
KR20100134032A (ko) 2010-12-22
CY1118648T1 (el) 2017-07-12
BRPI0909625B1 (pt) 2021-09-08
BRPI0909625A2 (pt) 2018-04-10
JP2012025756A (ja) 2012-02-09
EP2278960B2 (en) 2019-11-13
US20110021581A1 (en) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2617628T5 (es) Régimen de dosificación para un agonista selectivo del receptor de S1P1
US6376550B1 (en) Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine
ES2623503T3 (es) Composiciones para tratar náuseas y vómitos mediados centralmente
JP2007533733A (ja) 食物摂取管理の方法
JP2002053493A (ja) 全身性エリテマトーデスおよび炎症性腸疾患を治療するための成長ホルモン分泌促進物質の使用
JP2005531612A (ja) ネフォパムの製剤および痛みの治療におけるその使用
JP6370801B2 (ja) 肝疾患または肝障害の治療のための使用および方法
CN1112920C (zh) 氨基四氢化萘衍生物在制备治疗心脏病的药物中用途
JPH09500375A (ja) パーキンソン病の治療を目的とする医薬品の製造のためのエファロキサンおよびその誘導体の使用
JP6935930B2 (ja) 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤
ES2532479T3 (es) Agentes para el tratamiento de la migraña
JP2002255820A (ja) モノアミン作動性神経の活性化剤
KR20150109773A (ko) 디테르페노이드 화합물을 이용하여 당뇨병을 치료하기 위한 치료 방법 및 조성물
JP2002114681A (ja) 勃起不全治療剤