JP6370801B2 - 肝疾患または肝障害の治療のための使用および方法 - Google Patents
肝疾患または肝障害の治療のための使用および方法 Download PDFInfo
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Description
ジアミジン(例えば、ペンタミジン)は、経口投与後に肝臓において治療濃度で優先的に蓄積するため、これらは肝癌または肝転移の治療に経口的に使用することができる。
手術不能肝腫瘍、軽度の肺もしくは骨転移、または肝酵素レベルの異常。
ジアミジン(例えば、ペンタミジン)は、経口投与後に肝臓において優先的に蓄積するため、これらは肝臓に関連する他の状態の治療にも使用できる。一実施形態において、肝障害は、高コレステロール、アルコール性肝疾患(急性アルコール性肝炎を含む)、肝硬変、嚢胞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪性肝疾患(NAFLD)、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα1アンチトリプシン欠損症である。肝障害については、http://www.rightdiagnosis.com/l/liver/basics.htmを参照されたい。
NAFLDおよびそのさらに深刻な形態であるNASHは、いくつかの疾患(肥満症、2型糖尿病、脂質異常症、および高血圧症)と関連しており、共通要因としてインスリン抵抗性を有する。これらの条件が重なると、心血管系の合併症の高いリスクを伴うインスリン抵抗性または代謝症候群を形成する。NASH自体および純粋な脂肪肝は、さらなる代謝疾患を有する対象においてのみでなく、脂肪の少ない対象においても、インスリン抵抗性状態である。
高い血中コレステロール値は、心臓発作および脳卒中に罹患するリスクの増加と関連している。
アルコール性肝疾患は、長年にわたる大量の飲酒後に起こる。アルコールは、肝臓に炎症を引き起こす可能性がある。ALDには、1)アルコール性脂肪性肝疾患、2)アルコール性肝炎、および3)肝硬変の3つの段階がある。
肝硬変は、肝炎および慢性的なアルコール乱用等の多くの形態の肝疾患および条件によって引き起こされる肝臓の瘢痕化である。
嚢胞は、液体を含む薄壁構造である。ほとんどの嚢胞は単一であるが、中にはいくつかの嚢胞を有する患者もある。肝嚢胞に関連する症状は、上腹部膨満、不快感、または疼痛を含む。
肝線維症は、損傷に対する肝臓の応答を意味する瘢痕化プロセスである。
何が体内からの正常なビリルビン除去に対する障害を引き起こしているかによって、3種類の黄疸が存在する。
a.肝内性黄疸(肝細胞性黄疸としても知られる):障害は肝臓内で起こる。これは、ジルベール症候群、肝硬変、または他の肝損傷等の状態によって引き起こされ得る。
PSCは、胆管の疾患である。原発性硬化性胆管炎における「胆管炎」という用語は、胆管の炎症を指し、「硬化性」という用語は、慢性炎症に起因する胆管の硬化および瘢痕化を説明する。
ヘモクロマトーシスは、過剰な鉄吸収を特徴とする遺伝性状態である。過剰な鉄が、器官、特に、肝臓、心臓、および膵臓に貯蔵される。過剰な鉄は、これらの器官に害を及ぼし、癌、心臓不整脈、および肝硬変等の生命を脅かす状態を引き起こす可能性がある。
α1アンチトリプシン(AAT)欠損症における遺伝的欠陥は、α1アンチトリプシン分子の配置を変化させ、肝細胞からそれが放出するのを妨げる。その結果、α1アンチトリプシンの血清レベルが減少し、肺胞濃度の低下をもたらし、α1アンチトリプシン分子が、通常、アンチプロテアーゼから保護する役割を果たす。結果的に生じた肺胞中の過剰なプロテアーゼが肺胞壁を破壊し、肺気腫を引き起こす。肝細胞における過剰なα1アンチトリプシンの蓄積もまた、これらの細胞の破壊をもたらし、最終的には臨床的肝疾患を引き起こす可能性がある。
PBCは、緩徐な慢性肝疾患であり、肝臓の胆管の進行性破壊を引き起こす可能性がある。体は、肝臓内の胆管の内側を覆う細胞を、あたかもそれらが体自体にとって異物であるかのように攻撃する。この損傷が、胆汁酸の排出不良を引き起こし、外側に漏出し、正常な幹細胞を破損する。これは、炎症および瘢痕化を引き起こし、数年後には広範囲に及ぶ可能性がある。この広域にわたる損傷および瘢痕化は、一般的に肝硬変と呼ばれている。
一態様では、ジアミジン類似体は、プロパミジン、ブタミジン、ペンタミジン、ヘキサミジン、へプタミジン、デカミジン等、またはスチルバミジン、フラミジン、パフラミジン、または4,4’(ジアゾアミノ)ジベンズアミジンジアセチュレートである。
一態様では、ペンタミジンの送達に言及する場合の「選択的」、および経口ペンタミジンを使用した治療に言及する場合の「標的」は、静脈内投与後の分布と比較した場合、経口投与後に、他の組織および器官(例えば、筋肉、肺、腎臓、および心臓)におけるペンタミジンの量と比較して患者の肝臓においてペンタミジンの量が増加することを意味する。さらなる態様において、肝臓に認められる量は、治療有効量である。
一実施形態において、少なくとも1つのジアミジン類似体(例えば、ペンタミジン)またはその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む経口薬学的組成物が提供される。
本発明の一実施形態は、ジアミジン類似体(例えば、ペンタミジン)と、肝障害の治療に適応される少なくとも1つの付加的なさらなる薬剤とを含む方法およびその使用を含む。
別途指示のない限り、全ての実験はペンタミジンビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)を用いて行われる。
メスFox Chase SCID CB17マウス(平均動物体重0.025kg)。
この実験では、1日目に、IV経路を介して全ての群のマウスに最初にペンタミジンを注射した(5mg/kg)。その後はペンタミジン投与を行わずに、24時間後(2日目)、それ以降は1週間ごと(7日目および14日目)に組織内濃度を評価した。2日目に開始して、第2群および第3群に、それぞれ、1日1回(QD)または1日2回(BID)ペンタミジンを投与し、24時間後(3日目)、それ以後は1週間ごとに2週間、組織内濃度を測定した。
オスのビーグル犬における薬物動態試験。3つの経口製剤調べた。
PO2カプセル剤:この製剤は、Gelucire、Solutol、およびビタミンE TPGSを吸収促進剤または浸透促進剤として用いる。ペンタミジン/PEG400/Gelucire 44/14/Solutol HS 15/ビタミンE TPGS/SLS(19.5%/16.1%/32.2%/24.2%/4.0%/4.0%)分散系。
下に示すように、経口カプセル剤の投与により3日間1日2回、または2時間の末梢静脈内注入により2日間1日1回、試験項目を投与した:
第1群(IV注入):
試験項目の投与製剤を、注入ポンプを使用して、注射器に取り付けられた短期末梢静脈カテーテルを使用して、伏在静脈および/または橈側皮静脈を介した2時間の静脈内注入として、連続2日間、1日1回投与した。全動物について、投与体積は4mL/kgであり、注入速度は2mL/kg/時間であった。各動物に投与される実際の体積を計算し、各動物の最新の実際の体重に基づいて調整した。意図する全ての用量を確実に動物に投与するために、USP0.9%塩化ナトリウム注射液(生理食塩水)をカテーテルに流し、その後、短期カテーテルを除去して廃棄した。
経口カプセル剤投与により、連続3日間、1日2回(標的時間:12時間空ける)、絶食させた動物(少なくとも投与の4時間前)に試験項目を投与した。投与後2時間に食餌を与えた。
薬物動態およびバイオアベイラビリティ(F)に関して、3つの製剤間に有意差は認められなかった。PO群対IV群のAUCを用いて計算した場合、平均バイオアベイラビリティは0.4%であった。この低い見かけのバイオアベイラビリティは、肝臓内で標的とされる薬物の著しい吸収を隠す(図7および8)。
経口錠剤により3日間1日2回、または注入により2日間1日1回(2時間の末梢静脈内(IV)注入)をオスのビーグル犬に反復投与した後の薬物動態プロファイルの決定、およびペンタミジン(ペンタミジンイセチオン酸塩)の消失。この実施例において試験を行った組織消失期間は56日間に及ぶ。この実施例において試験を行った錠剤製剤は、いずれの吸収または浸透促進剤も含有しない。
下に示すように、経口カプセル剤の投与により3日間1日2回、または2時間の末梢静脈内注入により2日間1日1回、ペンタミジンを投与した:
即時放出錠剤を用いたPO投与後の器官におけるペンタミジン体内分布は肝臓に有利に作用したが、これは初回循環抽出による可能性が高い。肝臓内濃度を正規化することにより、PO投与対IV投与に耐えた重要な器官曝露量を決定することができる。以下および図9に見られるように、ペンタミジンIVの既知の標的器官である膵臓および腎臓への有意に低い曝露が観察された。
ペンタミジンの抗炎症、抗TNFα、および肝保護特性を評価するために、ガラクトサミン/リポ多糖(GalN/LPS)劇症肝傷害モデルを使用した。GalN/LPSマウス等の劇症肝傷害モデルにおいてペンタミジンの生物学的特性を調べるために、肝臓への最良の薬物曝露を提供し、経口投与後にイヌまたはヒトが有するであろう曝露量を可能な限り模倣することが分かっている腹腔内投与(IP)。
25mg/kgまたは40mg/kgのペンタミジンIP投与後に得られた血清ALTレベルは、PBSビヒクルを用いた処理と比較して、それぞれ93%および97%減少した。この結果は、ペンタミジンが肝傷害を阻止することを明らかに示唆するものである(結果:PBS5,632+/−1,223;ペンタミジン25mg/kg=402+/−105;ペンタミジン40mg/kg=177+/−44)(図10〜12を参照)。
ペンタミジンビス−HCl(ペンタ−HCL)およびペンタミジントシレート(ペンタ−Tos)等の異なるペンタミジン塩の抗炎症、抗TNFα、および肝保護特性を評価するために、ガラクトサミン/リポ多糖(GalN/LPS)劇症肝傷害モデルを使用した。
結果は、ペンタミジン塩もまた、固有の活性を有することを示す(図13を参照)。
この実験では、ペンタミジンのHCl塩、イセチオネート塩、およびトシレート塩をマウスに経口投与し、それらのPKおよび組織内蓄積を比較した。
この実験では、生後2日目に、200ugストレプトゾトシンを単回皮下注射し、4週齢以降は高脂肪食(HFD、57kcal%脂肪、カタログ番号HFD32、CLEA Japan、日本)を与えることより、C57BL/6マウスにおいてNASH様病態を誘導する(STAMマウス)。ビヒクルまたはペンタミジン処理を6週齢から9週齢まで週3回投与した。ビヒクル(0.9%NaCl)およびペンタミジンは、10mL/kgの体積で腹腔内経路により投与した。
この実験から得られた結果は、NASHの治療にペンタミジンを使用することが有益である傾向を示すものである。高用量群の肝臓重量は、正常なマウス対照の値に近いものであったが(図15)、線維症の形成は、ペンタミジン高用量群における減少の傾向を示した(図16)。
この実験では、2つの異なる芳香族ジアミジン(ペンタミジンイセチオン酸塩(C5)およびデカミジンイセチオネート(C10))を用いて処理した場合または処理しなかった場合のC57BL/6マウスの8時間生存率を評価した。GalN/LPSで肝傷害を誘導する30分前に、両方の化合物をそれらのMTDに近い用量で腹腔内投与した。結果は、芳香族ジアミジンは、肝保護における潜在性を有することを示唆している。
[1]
治療有効量の少なくとも1つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒト患者に経口投与するステップを含む1つ以上の肝障害の標的治療のための方法であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患(NAFLD)、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα1アンチトリプシン欠損症である、方法。
[2]
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、[1]に記載の方法。
[3]
前記ジアミジンは、ペンタミジンである、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
前記ジアミジンは、デカミジンである、[1]または[2]に記載の方法。
[5]
前記ジアミジンは、ペンタミジンビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンHCl、またはペンタミジントシレートである、[1]または[2]に記載の方法。
[6]
前記ジアミジンは、ペンタミジンイセチオン酸塩である、[1]または[2]に記載の方法。
[7]
前記ジアミジンは、約1mg〜約3000mgの用量で少なくとも1日1回投与される、[1]〜[6]のいずれか1に記載の方法。
[8]
前記ジアミジンは、約1mg〜約2000mgの用量で少なくとも1日1回投与される、[1]〜[6]のいずれか1に記載の方法。
[9]
前記ジアミジンは、約50mg〜約700mgの用量で少なくとも1日1回投与される、[1]〜[6]のいずれか1に記載の方法。
[10]
前記ジアミジンは、連続15日より長く投与される、[1]〜[9]のいずれか1に記載の方法。
[11]
前記ジアミジンは、連続60日より長く投与される、[1]〜[9]のいずれか1に記載の方法。
[12]
前記ジアミジンは、連続120日より長く投与される、[1]〜[9]のいずれか1に記載の方法。
[13]
前記ジアミジンは、連続365日より長く投与される、[1]〜[9]のいずれか1に記載の方法。
[14]
前記ジアミジンは、固体投与形態として経口投与される[1]〜[13]のいずれか1に記載の方法。
[15]
ジアミジンは、即時放出性の固体投与形態として経口投与される、[1]〜[13]のいずれか1に記載の方法。
[16]
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、[1]〜[15]のいずれか1に記載の方法。
[17]
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、[1]〜[15]のいずれか1に記載の方法。
[18]
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、[16]または[17]に記載の方法。
[19]
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[20]
前記肝転移は、肝優位性癌転移または肝局限型癌転移である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[21]
前記肝転移は、肝優位型結腸直腸癌転移である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[22]
前記ジアミジンは、標準的な化学療法と組み合わせて投与される、[1]〜[21]のいずれか1に記載の方法。
[23]
前記ジアミジンは、シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンC、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、5−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸(ロイコボリンとしても知られる)、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、またはゲムシタビンと組み合わせて投与される、[1]〜[21]のいずれか1に記載の方法。
[24]
さらなる薬剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである、[1]〜[21]のいずれか1に記載の方法。
[25]
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[26]
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[27]
前記肝障害は、原発性胆汁性肝硬変である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[28]
前記肝障害は、脂肪性肝疾患(NAFLD)である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[29]
前記肝障害は、α1アンチトリプシン欠損症である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[30]
前記肝障害は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、[1]〜[18]のいずれか1に記載の方法。
[31]
前記ジアミジンは、前記1つ以上の肝障害の治療に適応されるさらなる薬剤と組み合わせて投与される、[1]〜[18]および[25]〜[30]のいずれか1に記載の方法。
[32]
1つ以上の肝障害の標的治療を必要とするヒト患者において、治療有効量の少なくとも1つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩の経口使用であって、前記肝障害は、肝癌、肝転移、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、脂肪性肝疾患(NAFLD)、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα1アンチトリプシン欠損症である、経口使用。
[33]
前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、[32]に記載の使用。
[34]
前記ジアミジンは、ペンタミジンである、[32]または[33]に記載の使用。
[35]
前記ジアミジンは、デカミジンである、[32]または[33]に記載の使用。
[36]
前記ジアミジンは、ペンタミジンビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンHCl、またはペンタミジントシレートである、[32]または[33]に記載の使用。
[37]
前記ジアミジンは、ペンタミジンイセチオン酸塩である、[32]または[33]に記載の使用。
[38]
前記ジアミジンは、約1mg〜約3000mgの用量で少なくとも1日1回使用される、[32]〜[37]のいずれか1に記載の使用。
[39]
前記ジアミジンは、約1mg〜約2000mgの用量で少なくとも1日1回使用される、[32]〜[37]のいずれか1に記載の使用。
[40]
前記ジアミジンは、約50mg〜約700mgの用量で少なくとも1日1回使用される、[32]〜[37]のいずれか1に記載の使用。
[41]
前記ジアミジンは、連続15日より長く使用される、[32]〜[40]のいずれか1に記載の使用。
[42]
前記ジアミジンは、連続60日より長く使用される、[32]〜[40]のいずれか1に記載の使用。
[43]
前記ジアミジンは、連続120日より長く使用される、[32]〜[40]のいずれか1に記載の使用。
[44]
前記ジアミジンは、連続365日より長く使用される、[32]〜[40]のいずれか1に記載の使用。
[45]
前記ジアミジンは、固体投与形態として使用される、[32]〜[44]のいずれか1に記載の使用。
[46]
前記ジアミジンは、即時放出性の固体投与形態として使用される、[1]〜[13]のいずれか1に記載の使用。
[47]
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、[32]〜[46]のいずれか1に記載の使用。
[48]
前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、[32]〜[46]のいずれか1に記載の方法。
[49]
前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、[47]または[48]に記載の使用。
[50]
前記肝癌は、肝内胆管癌または肝細胞癌である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[51]
前記肝転移は、肝優位型癌転移または肝局限型癌転移である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[52]
前記肝転移は、肝優位型結腸直腸癌転移である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[53]
前記ジアミジンは、標準的な化学療法と組み合わせて使用される、[32]〜[52]のいずれか1に記載の使用。
[54]
前記ジアミジンは、シスプラチン、オキサリプラチン、マイトマイシンC、メルファラン、カルムスチン、アドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、5−フルオロウラシル、ベバシズマブ、セツキシマブ、カペシタビン、フォリン酸(ロイコボリンとしても知られる)、電離放射線、ブレオマイシン、カルボプラチン、イリノテカン、またはゲムシタビンと組み合わせて使用される、[32]〜[52]のいずれか1に記載の使用。
[55]
さらなる薬剤は、カルボプラチンまたはゲムシタビンである、[32]〜[52]のいずれか1に記載の使用。
[56]
前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、[32]〜[49]49のいずれか1に記載の使用。
[57]
前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[58]
前記肝障害は、原発性胆汁性肝硬変である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[59]
前記肝障害は、脂肪性肝疾患(NAFLD)である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[60]
前記肝障害は、α1アンチトリプシン欠損症である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[61]
前記肝障害は、原発性硬化性胆管炎(PSC)である、[32]〜[49]のいずれか1に記載の使用。
[62]
前記ジアミジンは、前記1つ以上の肝障害の治療に適応されるさらなる薬剤と組み合わせて使用される、[32]〜[49]および[56]〜[61]のいずれか1に記載の使用。
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Claims (23)
- 治療有効量の、
a)ペンタミジンである少なくとも1つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩;
b)ペンタミジンビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンHCl、またはペンタミジントシレートである少なくとも1つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩;または
c)ペンタミジンイセチオン酸塩である少なくとも1つのジアミジン類似体またはその薬学的に許容される塩;
および薬学的に許容される担体を含む、それを必要とするヒト患者における1つ以上の肝障害の標的治療のため薬学的組成物であって、
前記肝障害は、高コレステロール、アルコール性肝疾患、肝硬変、嚢胞、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、線維症、黄疸、原発性硬化性胆管炎(PSC)、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、またはα1アンチトリプシン欠損症であり;
前記薬学的組成物は経口的に投与され、
前記薬学的組成物は任意に、前記1つ以上の肝障害の治療のために適用される更なる薬剤を含む、薬学的組成物。 - 前記ジアミジンのレベルは、他の組織または器官におけるレベルと比較して前記肝臓で増加する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記ジアミジンは、
a)約1mg〜約3000mg;
b)約1mg〜約2000mg;または
c)約50mg〜約700mg;
の用量で少なくとも1日1回投与される、請求項1または請求項2に記載の薬学的組成物。 - 前記ジアミジンは、
・連続15日より長く;
・連続60日より長く;
・連続120日より長く;または
・連続365日より長く;
投与される請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物は、固体投与形態、好ましくは即時放出性の固体投与形態である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して毒性の低下をもたらす、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記治療は、非経口投与される同等のジアミジン用量と比較して、腎臓、心臓、または膵臓の毒性の低下をもたらす、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記同等のジアミジン用量は、静脈内投与される、請求項6または7に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのジアミジンは、ペンタミジンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのジアミジンは、ペンタミジンビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンHCl、またはペンタミジントシレートである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記肝障害は、アルコール性肝炎である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記肝障害は、アルコール性肝疾患である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記肝障害は、急性アルコール性肝炎である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記肝障害は、NAFLDである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記肝障害は、NASHである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量のペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、肝毒素に対する暴露の後の肝障害を低減するための薬学的組成物であって、それを必要とする患者に経口投与される薬学的組成物。
- 前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンHCl、またはペンタミジントシレートである、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ペンタミジンイセチオン酸塩である、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約50mg〜約700mgの用量で少なくとも1日1回投与される、請求項16、請求項17、または請求項18に記載の薬学的組成物。
- 治療有効量のペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、肝毒素に対する暴露の後の肝損傷を低減するための薬学的組成物であって、それを必要とする患者に経口投与される薬学的組成物
- 前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ビス(2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩)、ペンタミジンイセチオン酸塩、ペンタミジンHCl、またはペンタミジントシレートである、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、ペンタミジンイセチオン酸塩である、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記ペンタミジンまたはその薬学的に許容される塩は、約50mg〜約700mgの用量で少なくとも1日1回投与される、請求項20、請求項21、または請求項22に記載の薬学的組成物。
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