JP2017218380A - ガン転移抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]N,N’−プロピレンジニコチンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤。
[2]ガン転移が放射線治療、化学療法または外科的治療により誘発されるガン転移である、[1]に記載のガン転移抑制剤。
[3]N,N’−プロピレンジニコチンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する前転移ニッチ形成阻害剤。
[4]N,N’−プロピレンジニコチンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する、原発性ガンまたは転移性ガン治療剤。
本発明において「ガン転移」とは、ガンに対する放射線治療、化学療法、外科的治療等の侵襲的治療、望ましくは放射線治療を行った後に、対象の転移前のガンが治療後に別の臓器に転移することを意味する。また「ガン転移」は、未検出のガン(ガン細胞)が、放射線治療、化学療法、外科的治療等の治療を行った後に別の臓器に転移することも本発明に包含される。すなわちガン以外の疾患に対する放射線治療、化学療法、外科的治療等の治療、望ましくは放射線治療を行った後に、未検出のガンが治療後に別の臓器に転移することを意味する。
本発明における「放射線治療」とは、通常ガンの治療に用いられる療法であれば特に限定されないが、局所療法または全身療法のいずれであってもよく、放射線の種類は電磁波(X線、γ線など)または粒子線(電子、陽子、中性子など)のいずれであってもよい。
本発明における「化学療法」とは、抗ガン剤を用いて癌を治療することであり、抗ガン剤としては、ガンの治療に用いられる薬剤のすべてを意味し、ホルモン剤、分子標的治療薬、抗体を含む生物療法剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、プラチナ製剤などが挙げられ、望ましくはアルキル化剤、代謝拮抗剤、プラチナ製剤等を意味する。
本発明における「外科的治療」とは、ガンの原発巣及び転移巣や、ガン以外の疾患の病巣などの切除やレーザー等による治療を含み、外科的療法で、一般的には手術療法と呼ばれる治療を意味し、カテーテル挿入など侵襲性が低い治療も含む。
非経口剤の場合には、通常5mg/kg体重〜100mg/kg体重の範囲であり、10mg/kg体重〜60mg/kg体重の範囲が好ましい。
また投与間隔は特に限定されないが、毎日でも、隔日でも、間欠投与であってもよい。
投与期間は特に限定されないが、長期投与が可能である。治療前に投与する場合には、通常1〜7日間、好ましくは1〜3日間、さらに好ましくは治療直前〜1日間に投与する。治療後に投与する場合には、通常治療直後から15日間、好ましくは3日間〜7日間投与する。また治療前後のいずれに投与しても良く、治療中に投与するのも好ましい。
経口的に投与する場合には、食前、食後、食間を問わない。
経口剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、チュワブル剤、液剤、乳剤、マイクロカプセル剤、懸濁剤、エリキシル剤、シロップ剤等が挙げられる。なかでも錠剤、カプセル剤が好ましい。
また、種々の他の材料を、調剤単位の物理的形態を変化させるために含有させることができる。錠剤の被覆剤としては、例えば、シェラック、砂糖またはその両方などが挙げられる。シロップ剤またはエリキシル剤は、例えば、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味等などを含有することができる。その他、各種ビタミン類、各種アミノ酸類を含有しても良い。
腸溶製剤とするときは、例えばヒドロキシルフェニルメチルセルロースの水溶液を被覆前処理剤とし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの水溶液およびポリアセチンの水溶液を被覆剤として常法により腸溶製剤とすればよい。
併用に際しては、本発明の抑制剤と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の抑制剤と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
そのような併用薬としては、例えば、分子標的治療剤やホルモン剤、生物療法剤アルキル化剤、代謝拮抗剤、プラチナ製剤等の抗ガン剤などが挙げられ、なかでも生物療法剤などが好ましい。これらは1種単独で又は2種以上を適且組み合わせて用いることができる。
また上記侵襲的治療はガン以外の疾患に対する治療であってもよく、ガン以外の疾患としては、血液系疾患、免疫系疾患、内分泌系疾患、代謝系疾患、神経・筋疾患、視覚・聴覚系疾患、循環器系疾患、呼吸器系疾患、消化器系疾患、皮膚・結合組織疾患、骨・関節系疾患、腎・泌尿器系疾患、耳鼻科系疾患などが挙げられる。投与量やその他定義は既述に準ずる。
1.実験動物
雄性マウス(C57BL/6、9〜10週齢、体重20〜28g)を実験に用いた。
2.放射線照射
マウスの胸部のみに5GyのX線放射線照射を行った(1.5Gy/min、鉛で他の部位を保護)。
3.肺転移モデル
放射線照射の翌日に肺ガン細胞(LLC細胞株、5x105/0.5ml PBS/mouse)をマウスに静脈内注射することにより肺転移モデルを作製した。
図1に示すように、放射線照射およびガン細胞静脈内注射の直前(30分内)にニカラベン(Nicaraven)(100mg/kg)あるいはアミフォスチン(Amifostine)(50mg/kg)を0.2mLの生理食塩水に溶かして腹腔内注射した。対照治療としては0.2mLの生理食塩水のみ、腹腔内注射した。また、薬剤の投与は放射線照射の当日から毎日1回で、計7回の投与を行った。
放射線照射18日後(ガン細胞注入17日後)にマウスを犠牲死させ、肺を摘出した。肺の重量および肺内腫瘍結節の数を計測し、肺内腫瘍形成(転移)の評価を行った。
図2に肺の重量、図3に肺内腫瘍結節の数を示した。ニカラベンは放射線ダメージによる転移を抑制することが確認された。ラジカルスキャベンジャー作用を有し放射線防護剤として実用化されているアミフォスチンには効果は認められなかった。
1.実験動物
雄性マウス(C57BL/6、9〜10週齢、体重20〜28g)を実験に用いた。
2.皮下腫瘍の作製
マウス肺ガン細胞(LLC、1x106cells/0.1ml PBS)をマウスの背部に皮下注射し、皮下腫瘍モデルを作製した。
3.放射線照射
皮下腫瘍作製後10日目にマウスの胸部のみに5GyのX線放射線照射を行った(1.5Gy/min、鉛で他の部位を保護)。
4.皮下腫瘍の切除
皮下腫瘍作製後15日目(X線放射線照射後5日目)に皮下腫瘍の摘出手術を行った。
5.薬剤の投与
図4に示すように、放射線照射の直前(30分内)にニカラベン(Nicaraven)(100mg/kg)を0.2mLの生理食塩水に溶かして腹腔内注射した。対照治療としては0.2mLの生理食塩水のみ、腹腔内注射する。また、薬剤の投与は放射線照射の当日から毎日1回で、計7回の投与を行う。
皮下腫瘍作製後35日目(放射線照射後25日目)にマウスを犠牲死させ、肺を摘出する。肺内腫瘍結節の数を計測し、自発肺内腫瘍転移の評価を行った。図5に肺内腫瘍結節の数を示した。また図6に摘出した肺の写真を示した。ニカラベンは放射線ダメージによる転移を抑制することが確認された。
Claims (4)
- N,N’−プロピレンジニコチンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有するガン転移抑制剤。
- ガン転移が放射線治療、化学療法または外科的治療により誘発されるガン転移である、請求項1に記載のガン転移抑制剤。
- N,N’−プロピレンジニコチンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する前転移ニッチ形成阻害剤。
- N,N’−プロピレンジニコチンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する、原発性ガンまたは転移性ガン治療剤。
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