CN112138024A - 治疗严重形式的肺动脉高压的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种治疗患有包括PAH在内的严重PH形式的患者的方法。该方法包括施用至少一种包含四硫代钼酸盐(TTM)的铜螯合剂。该方法可以进一步包括与TTM盐一起施用至少一种增强治疗的活性剂，例如甲氨蝶呤、5‑脂氧合酶抑制剂(5‑LO)、利妥昔单抗、黄芩苷、免疫检查点CTLA‑4、PD‑1和PDL‑1的抑制剂、蟾蜍灵、槲皮素、姜黄素、整合素、NF‑κB抑制剂和粘着斑激酶抑制剂。还提供了包含TTM盐和至少一种上述活性剂的组合物。该方法可以进一步包括与TTM盐，任选地与或不与至少一种活性剂一起，至少一种血管扩张剂，如PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体活化剂以及提供增加环状GMP形成的化合物，一起给药。
Description
背景技术
肺动脉高压(PAH)的研究和治疗在过去30年一直集中在肺血管收缩和血管扩张剂的治疗上，并且研究人员已在过去的10年中开发出现代的基于细胞的疾病概念。
现在几乎普遍认为，严重的PAH在衬里细胞受损后在易感个体中发展-可能具有遗传易感性。这些内皮细胞死亡(经历细胞凋亡)，然后该细胞死亡后伴随旺盛的管腔阻塞细胞生长。这些管腔阻塞细胞是异常的，因为它们具有凋亡抗性。有几种可能参与复杂细胞间相互作用的候选蛋白质，这种复杂细胞间的相互作用已被概括为“伤口愈合出了问题”(Voelkel et al.European Respiratory Journal,2012 40:1555-1565)。阻塞的小型阻力血管数量越多，对肺血管血流的阻力越高。随着这种病理生物学概念被广泛接受，研究者正在研究非血管扩张治疗剂的治疗策略。而本发明旨在完成疾病修饰。
已发展为PAH中的肺血管病变是复杂的，并且有许多途径可以在不同患者中导致肺动脉高压(PH)的发展。除了特发性PAH(IPAH)形式(包括由于少数已知基因突变引起的可遗传PAH)外，还有与先天性心脏病相关的以及与间质性肺病、胶原血管疾病、HIV/AIDS、血吸虫病感染和慢性肝病相关的严重PAH。在所有这些形式的PH以及罕见的肺静脉闭塞性疾病中，肺血管的病理变化都很严重。要发展为严重的PAH，除了遗传或易感性外，还需要第二个因素或几个其他因素。事实证明，对于任何已知的PH危险因素，实际上只有少数人会发展为严重的PH。这些第二个因素可能是药物、香烟烟雾毒素(包括重金属)、病毒感染、免疫系统异常，包括针对肺部的抗体和用激素，例如雌激素，刺激的细胞生长。
此外，如在许多癌症中一样，经过导致实验性PH的实验方案处理的大鼠的肺组织中铜的含量升高。一份报告指出，患有“原发性”-现已称为特发性-PAH的患者的血液中铜水平升高。
然而，在本发明之前，在PH和PAH的治疗中，铜在肺血管细胞生长、血管炎症和血管生成中的作用是未知的，或者至少没有被考虑。
发明内容
本发明人已发现高水平的胞外和胞内铜在严重的PH和PAH的发病机理中起着至关重要的作用，并且本发明提出通过铜螯合来改变铜对肺血管细胞生长、血管炎症和血管生成的影响。具体地，一些示例性实施例涉及通过给予治疗有效量的包含四硫代钼酸[(MoS4)-2]盐，以下称为TTM盐，的铜螯合剂来治疗患有严重PH和PAH的患者。
本发明人还发现，通过将包含TTM盐的铜螯合剂与至少一种活性剂的组合可以进一步增强对重度PH和PAH的治疗，所述至少一种活性剂选自甲氨蝶呤，5-脂氧合酶抑制剂(5-LO)，例如乙胺嗪和齐留通，利妥昔单抗，黄芩苷，免疫检查点CTLA-4、PD-1和PDL-1的抑制剂，例如NKTR 214和NKTR 358，蟾蜍灵，槲皮素，姜黄素，整合素抑制剂，NF-κB抑制剂，如芹菜素和吲哚-3-甲醇，以及粘着斑激酶抑制剂，如双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布。所述包含TTM盐剂的铜螯合剂和所述至少一种活性可以分开给予。例如，所述包含TTM盐的铜螯合剂可以口服给予，并且所述至少一种活性剂可以静脉注射或口服给予。
本发明还提供了一种组合物，其包含有效量的包含TTM盐的铜螯合剂以及至少一种活性剂，所述至少一种活性剂选自甲氨蝶呤，5-脂氧合酶抑制剂(5-LO)，例如乙胺嗪和齐留通，利妥昔单抗，黄芩苷，免疫检查点CTLA-4、PD-1和PDL-1的抑制剂，例如NKTR214和358，利妥昔单抗，蟾蜍灵，槲皮素，姜黄素，整合素，NF-κB抑制剂，例如芹菜素和吲哚-3-甲醇，以及粘着斑激酶(FAK)抑制剂，例如双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。这样的组合物可以是静脉注射形式或口服形式，例如片剂、微片或胶囊。口服形式可在通过胃后提供TTM盐的延迟释放。
简要附图说明
通过以下对示例性实施例的详细描述，本发明的实施例的优点将显而易见。以下详细描述应结合附图考虑：
图1显示了本发明的示例性TTM盐，特别是TTM的铵盐或ATTM的结构；
图2显示了大鼠肺血管的免疫组织化学；使用两种抗体来识别内皮细胞和血管平滑肌细胞。比较Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx)和经腹膜注射途径在10天内每隔一天接受10mg/kg TTM的TTM治疗过的SuHx大鼠(SuHx+TTM)(最初发表于Bogaard et al.,Am J RespirCrit Care Med.,2012；46:582-591，其中一位发明人Norbert F.Voelkel是高级作者)；而血管腔在未被治疗的动物中闭塞，它们已在TTM治疗的影响下重新开放(闭塞性病变部分为von Willebrand因子(VWF)阳性，部分为α平滑肌(-SMA)阳性)；
图3比较了正常对照组肺，来自Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx)的肺以及来自经TTM治疗的SuHx大鼠(SuHx-TTM)的肺中失巢凋亡(anoikis)标记蛋白BIM的表达；该图先前也已在Bogaard et al.,Am J Respir Crit Care ed.,2012；46:582-591中公开；该失巢凋亡标记蛋白的表达是指所谓的持家蛋白(在这种情况下为β-actin)的表达；
图4A和4B比较了整合素受体αv和β3在正常对照组大鼠肺，具有建立的PAH的Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx)，以及经TTM治疗(每隔一天给予10mg/kg的量，持续10天)的Sugen/Hypoxia(SuHx)大鼠(SuHx-TTM)中的表达；这些图片先前也已发表在Bogaard etal.,Am J Respir Crit Care Med.,2012；46:582-591；
图5比较了用媒介物(vehicle)治疗的Sugen/Hypoxia(SuHx)大鼠(SuHx-vehicle)以及用TTM治疗(每隔一天给予10mg/kg的量，持续10天)的Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx-TTM)的肺血管中c-kit+表达干细胞的闭塞程度，该比较结果从Bogaard et al.,Am J RespirCrit Care Med.,2012；46:582-591研究的大鼠中获得并已被报道(*表示统计学显著性水平为p<0.05；**表示显著性水平为p>0.01)；
图6示出了5-LO抑制剂DEC海群生[Hetrazan]的结构式和已知特征；
图7比较了带管腔闭塞细胞的标记的代表性组织样品的免疫荧光。具体地，将正常对照组大鼠的肺内管腔阻塞细胞中5-LO蛋白的表达与Sugen/Hypoxia(SuHx)大鼠的肺中的5-LO蛋白表达进行比较。使用微分干涉相衬，可以看到SuHx肺中的组织5-LO蛋白浓度增加了，如蛋白质印迹法分析(n＝4–6)，表明5-LO是疾病过程的一部分(Al Husseini et al,2015,PLoS One,March 18；10(3))；以及
图8A-8C证明乙胺嗪在Sugen/Hypoxia大鼠模型中重新打开了闭塞的血管(AlHusseini et al,2015,PLoS One,March 18；10(3))：图8A A比较了在Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx)中以及在用乙胺嗪治疗的Sugen/Hypoxia(SuHx)大鼠(SuHx+DEC)中的vonWillebrand因子(vWF)，比例尺为100μm；图8A B比较了来自SuHx以及SuHx+DEC中的小型血管的分子的量，其中，ED＝外径，MWT＝血管中膜壁厚，*表示与对照相比的统计显著性水平p<0.05；8A C比较了SuHx以及SuHx+DEC的开放血管、部分闭塞血管和闭塞血管的百分比，*表示与对照组相比的统计学显著性水平p<0.05。
具体实施例
在以下针对本发明的特定实施例的描述中公开了本发明的各方面。本领域技术人员将认识到，在不脱离权利要求的精神或范围的情况下，可以设计替代实施例。另外，本发明的示例性实施例的众所周知的要素将不再进行详细描述或者将被省略，以免模糊本发明的相关细节。此外，为了促进对描述的理解，下面对这里使用的几个术语进行讨论。
如本文中所使用的，词语“示例性”是指“用作示例、实例或说明”。本文中描述的实施例不是限制性的，而仅仅是示例性的。应当理解，所描述的实施例不必被解释为相比其他实施例更为优选或有利。此外，术语“本发明的实施例”、“实施例”或“发明”不要求本发明的所有实施例都包括所讨论的特征、优点或操作模式。
铜，由于其芬顿化学作用，是参与生理和病理过程的众多蛋白质和酶的重要辅助因子。蛋白质是分泌的、细胞内的或跨膜的。在细胞的各个区室(膜、细胞质、细胞核和线粒体)中有超过50种铜结合蛋白，它们起着铜转运蛋白、伴侣蛋白和酶的作用。理论上，所有这些铜结合蛋白都可能受到铜螯合剂TTM的不同程度的影响。
本发明基于以下发现：高水平的胞外和胞内铜在严重的PH和PAH的发病机理中起着至关重要的作用。
本发明人理解，仅当去除肺血管管腔闭塞细胞时，才能实现PH和PAH的疾病修饰。
在重度PAH的Sugen 5416/慢性低氧大鼠模型中，其特征是异常增生的细胞使小型肺血管闭塞，Norbert F.Voelkel发现缺铜饮食阻止了PAH的发展，并且用一种含有如图1所示的四硫代钼酸盐[(MoS4)-2]的铵盐，也称为ATTM，其为一种高效的铜螯合剂，对在这些大鼠中已建立的重度PAH进行持续两周的治疗，使PAH发生逆转。包含这种TTM盐的铜螯合剂的作用包括重新开放了被闭塞的肺血管，并将肺动脉压降低了一半。
此外，Norbert F.Voelkel在大鼠中进行的实验研究表明，肺动脉或右心室收缩压与血管闭塞之间有很强的相关性。闭塞的血管越多，压力越高。
因此，闭塞的小型肺血管的重新打开将大大降低升高的肺动脉压力，从而减少右心室的后负荷，因此减少右心压力。患有严重PAH和右心衰竭的患者显示出心衰生物标志物脑钠蛋白(BNP)升高。在用含TTM盐的铜螯合剂治疗PAH患者期间，随着肺动脉压力下降和右心室功能改善，可以预测血清BNP水平会大大降低。因此，可以连续地进行简单的血液测试以追踪包含TTM盐的铜螯合剂的治疗效果。此外，将单独调整TTM的剂量，以使铜蓝蛋白水平达到正常水平的50％。铜蓝蛋白水平的这种调节(1)防止过多TTM引起的副作用，并且(2)验证我们已提供有效剂量的TTM。标准超声心动图和心脏MRI研究记录了右心功能的改善。
所提出的包含TTM盐的铜螯合剂在PAH患者中的作用机制是三方面的：诱导管腔闭塞细胞的失巢凋亡，减少血管细胞炎症，以及在肺血管病变中和周围的干细胞分化。
从基于严重的腔闭性肺血管疾病的大鼠Sugen/Hypoxia模型的研究中，本发明人得出结论，治疗策略应集中于在管腔闭塞的细胞凋亡抗性的细胞中诱导失巢凋亡或由于细胞与其基质失去粘附而引起的细胞死亡，这是因为在肺组织中的一种标志物BIM蛋白通过TTM治疗被上调。包括Norbert F.Voelkel作为资深作者的论文中的图3显示了在正常对照组大鼠肺、SuHx大鼠(SuHx)的肺以及经TTM治疗的SuHx大鼠(SuHx-TTM)的肺中，TTM治疗对失巢凋亡标记BIMβ-actin3的表达的影响。
在PAH的背景下，期望诱导肺血管细胞，其为异常的内皮细胞、成肌纤维细胞和炎性细胞，的失巢凋亡。在周围血管疾病和冠状动脉疾病的背景下，诱导血管内腔闭塞细胞凋亡的诱导同样是期望的。
可以通过铜螯合剂，例如通过TTM盐来诱导失巢凋亡。失巢凋亡会导致表型异常细胞死亡，并通过减少异常细胞的数量来中断细胞间的通信，从而影响血管干细胞和骨髓来源祖细胞的生长和行为，而血管干细胞和骨髓来源祖细胞导致郁积性血管炎症和进行性血管闭塞的持续存在。
因此，由于给予的包含TTM盐的铜螯合剂使细胞从阻塞血管腔的其他细胞脱落(即失巢凋亡)，因此消除了阻塞动脉的动脉内部的细胞的生长。随着阻塞血管腔的异常细胞的数量减少，吸引炎症和免疫细胞的异常细胞发出的信号强度也随之降低，从而减少了炎症并改变了干细胞的行为。干细胞行为的改变是干细胞停止分裂并分化，即异常的内皮细胞和平滑肌细胞再次恢复正常。然后，随着这种情况的发生，随着闭塞血管数量的减少，这会降低肺动脉压力，从而改善右心功能。
综上所述，失巢凋亡的三种作用，加上抗血管生成，加上抗炎症和整联蛋白受体信号转导正常化以及正常细胞外基质的部分恢复共同作用，使得PAH发生逆转。
本发明人的工作已经表明以下：如表达失巢凋亡特异性标记物(例如蛋白BIM)的细胞所证明的那样，用包含TTM盐的铜螯合剂进行的治疗诱导了失巢凋亡；用包含TTM盐的铜螯合剂进行的治疗还可以使TTM治疗过的肺中整合素蛋白αvβ3的高表达正常化。具体来说，图4A和B是来自包括Norbert F.Voelkel作为资深作者的论文的，其中显示了对照组大鼠、建立有PAH的Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx)以及经TTM治疗(每隔一天给予10mg/kg的量，持续10天)的SuHx大鼠的比较结果。用包含TTM盐的铜螯合剂治疗也减少了肺血管病变中c-kit+前体细胞的数量。图5提供的结果比较了用媒介物治疗的Sugen/Hypoxia(SuHx)大鼠(SuHx-vehicle)以及用TTM治疗(每隔一天给予10mg/kg的量，持续10天)的Sugen/Hypoxia大鼠(SuHx-TTM)的肺血管中c-kit+表达干细胞的闭塞程度。
基于这些研究，本发明人假设用包含TTM盐的铜螯合剂进行的治疗仅在异常的、管腔闭塞的肺血管细胞中会诱发失巢凋亡，而在正常的血管壁细胞中则不会。包含TTM盐的铜螯合剂逆转的管腔闭塞将导致高肺血管阻力(PVR)下降，并改善由高肺动脉压力引起的右心室的右心室功能的改善。
此外，本发明人确定铜水平影响肺血管细胞生长、血管炎症和血管生成。该发现基于对五种铜依赖性机制的鉴定。
首先，铜参与稳定普遍存在的转录因子蛋白低氧诱导因子1-α(或HIF-1-α)。HIF-1-α负责100多个基因的转录，其中，包括编码血管生成性血管内皮生长因子(VEGF)及其激酶插入结构域受体(KDR)的基因。肿瘤具有低氧环境并表达HIF-1-α，从而驱动肿瘤的血管形成。同样，来自IPAH患者的肺部血管病变表达HIF-1-α、VEGF和KDR，虽然不是肿瘤，但非恶性生长。因此，铜螯合会影响HIF-1-α依赖性基因的转录。
第二，铜在炎症中起作用。长期以来人们一直认识到IPAH中的肺血管病变被炎性和免疫细胞浸润(Tuder et al.,Am J Pathol,1994Feb；144(2):275-85.)这些细胞分泌炎症介质，所谓的细胞因子，特别是白介素IL-1和IL-6(Humbert et al.,Am J Respir CritCare Med.,1995May；151(5):1628-31)。在几种细胞和器官系统中，已经显示出一种特定的铜螯合剂，TTM盐，减少了细胞因子的分泌，因为TTM盐除了具有抗血管生成作用外还具有抗炎作用。
第三，铜在细胞色素P450的基因改变中起作用。肺，尤其是肺血管内皮细胞(EC)，参与药物代谢和有毒物质的处理。众所周知，香烟中的毒素会高度上调特定药物代谢基因的表达，这些基因是细胞色素P450超家族的基因。有56个已知的细胞色素P450基因编码56个同工酶。这些酶代谢了所用所有药物的75％，包括常规用于PAH治疗的所有血管扩张治疗剂。这些酶还参与细胞的生长和分化、胆固醇和雌激素的代谢，多年来，这些酶在癌症(尤其是前列腺癌、乳腺癌和肺癌)的发病机理中的作用已得到研究(Kwapiszewska G et al,Circulation Research,于2019年提交)。Norbert F.Voelkel发现药物Sugen 5416，其为Sugen诱导的血管闭塞性PAH大鼠模型的组成部分，可诱导其中一些细胞色素P450同工酶基因超过200倍(Al-Husseini et al,Pulm Circ.2015Mar；5(1)；101-116)。但是，铜已被证明可归因于细胞色素P450酶活性的改变而引起肝脏和肾脏疾病，并且铜螯合已被证明可通过抑制细胞色素P450的基因改变来预防肝脏和肾脏疾病。此外，图2表明，在Sugen/Hypoxia大鼠模型中已建立的血管闭塞性PAH，通过铜螯合，特别是用TTM进行的特定治疗，重新开放了肺小动脉。具体而言，在未治疗的动物(SuHx)中，血管腔被阻塞，而在经过治疗的动物(SuHx+TTM)，每隔一天接受10mg/kg TTM持续10天的治疗后，血管腔已重新打开。
第四，铜在异常癌样细胞能量代谢中起作用。70多年来，人们已经知道癌细胞具有不同的能量代谢，这些细胞具有糖酵解作用(所谓的瓦博格效应，Warburg effect)。铜在细胞内ATP能量产生中的作用最近已经确立，并集中在线粒体能量代谢中(Ishida S.et alProc Natl Acad Sci USA.2013Nov 26；110(48):19507-12)。然而，铜螯合可能使本发明人认为存在于PAH中的异常癌样细胞能量代谢正常化。这也已经在脂肪细胞中显示出来。
第五，铜在血管生成中起作用。就像在癌症中一样，异常的细胞表型在组织中经历了几次“转换”。也就是说，存在血管生成转换、细胞代谢或糖酵解转换和整合素转换，即异常细胞表达改变的整合素受体蛋白或增加其数目，从而改变细胞对细胞基质的粘附特性。Norbert F.Voelkel使用Sugen/Hypoxia大鼠血管闭塞性PAH模型进行的研究提供了一个特定整合素受体蛋白αvβ3正常化的第一个示例，该蛋白在PAH肺中过表达。根据这一结果，Norbert F.Voelkel推测，铜在整合素的改变和称为SPARC的细胞外粘附分子的行为中起作用，该SPARC细胞也具有促血管生成作用，并且已在各种癌症组织中进行了研究。因此，铜螯合剂将提供抗血管生成作用。
本发明人之一，Norbert F.Voelkel，确定了涉及细胞生长和分化、血管生成和炎症的这五个铜依赖性机制都可以通过用包含TTM盐的铜螯合剂进行治疗而得到修饰。由于可能改变这些疾病的任何或每种机制，Norbert F.Voelkel提出使用铜螯合剂来治疗严重形式的PAH和静脉阻塞性疾病。更笼统地说，使用TTM治疗PAH的基础是由于“铜处理异常”导致的异常肺血管细胞的准恶性行为，类似于癌症的生长。
在本专利申请的上下文中，异常生长细胞的“异常铜处理”是指并且包括对铜的错误处理有潜在的多种多样的原因。编码铜转运蛋白或铜结合蛋白的基因中可能存在遗传或获得性突变，或编码细胞色素P450酶的一种或几种基因的突变，可能导致铜处理异常和细胞代谢异常。
铜螯合剂包含TTM的盐，其是用于本发明目的的高效铜螯合剂。该盐可以根据式I：
X(MoS4)
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或者{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}；
R1，R2，R3，R5，R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；和
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；
其中，当不存在R4时，R1和R2与N一起形成任选取代的5或6元芳环，其中，环中的至多2个碳原子可以被选自O、N和S所组成的组的杂原子取代；
其中，当不存在R8时，R5和R6与N一起形成任选取代的5或6元芳环，其中，环中的至多2个碳原子可以被选自O、NH和S所组成的组的杂原子取代；
其中，R1和R2，R2和R3，或R2和R4与N一起形成任选取代的环状结构；
其中，R5和R6，R6和R7，或R7和R8与N一起形成任选取代的环状结构；
其中，R4和R8可以通过共价键连接；
其中，R1、R2、R3、R5、R6和R7各自独立地、任选地被一个或多个OH、氧代、烷基、烯基、炔基、NH2、NHR9、N(R9)2、-C＝N(OH)或OPO3H2取代，其中，R9各自独立地为烷基或–C(＝O)(O)-烷基；
其中，R4和R8各自独立地、任选地被一个或多个OH、氧代、烷基、烯基、炔基、NH2、NHR9、N(R9)2、-C＝N(OH)或-+(R10)3取代，其中，R10各自独立地为任选取代的烷基；以及
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的一个或多个-CH2-基团可以被选自O、NH、S、S(O)和S(O)2所组成的组的部分取代。
在示例性实施例中，X为根据式(II)的{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}：
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]与[N+(R5)(R6)(R7)(R8)]相同或不同。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H或C1-C10烷基。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H、C1-C3烷基或C1-C6烷基。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R4和R8独立地为H或C1-C6烷基。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H、甲基、乙基或丙基。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为丙基，且该化合物是四丙基四硫代钼酸铵。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为甲基，且该化合物是四甲基四硫代钼酸铵。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8为乙基，且该化合物是四乙基四硫代钼酸铵。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2和R3独立地为H、甲基或乙基，且R4是H或任选取代的烷基、烯基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基或杂芳基。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R5、R6和R7独立地为H、甲基或乙基，且R8是H或任选取代的烷基、烯基、环烷基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基或杂芳基。在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R4和/或R8的任选取代基选自烷基、OH、NH2和氧代所组成的组。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R4和/或R8的一个或多个-CH2-基团被选自O、NH、S、S(O)和S(O)2的部分取代。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为甲基，且R4和R8各自任选地为取代的烷基。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7各自独立地为甲基，且R4和R8各自任选地为取代的乙基。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为甲基，且R4和R8各自为取代的乙基，其中取代基为羟基。在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7各自独立地为甲基，且R4和R8各自为-CH2CH2-OH。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为甲基；R4和R8各自任选地为取代的烷基；且该化合物为四甲基四硫代钼酸铵。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7各自独立地为甲基；R4和R8各自任选地为取代的乙基；且该化合物为四甲基四硫代钼酸铵。在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为甲基；R4和R8各自为取代的乙基，其中取代基为羟基；且该化合物为四甲基四硫代钼酸铵。在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为甲基；R4和R8各自为-CH2CH2-OH；且该化合物为四甲基四硫代钼酸铵。
在示例性实施例中，螯合剂化合物为四硫代钼酸二胆碱。
在一实施例中，根据式(I)的该铜螯合剂化合物为：
表1提供了非限制性实施例，其中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}；
表1
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]和[N+(R5)(R6)(R7)(R8)]各自独立地为：
+NH4；
或
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]和[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]至少一个(R8)]，为：
在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]和[N+(R5)(R6)(R7)(R8)]均为(R8)]，为：
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3和R4各自独立地为H或烷基。在另一实施例中，R5、R6、R7和R8各自独立地为H或烷基。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R4和R8由共价键连接。例如，如果R4和R8均为甲基，则当R4和R8通过共价键连接时，它可以在两个氮原子之间形成乙烯连接，如下所示：
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R4和R8均为由共价键连接的任选取代的烷基。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H、甲基、乙基或丙基，且R4和R8通过共价键连接。在一实施例中，R4和R8各自独立地为任选取代的烷基基团。在一实施例中，R4和R8的任选取代基为N+(R10)3。在另一实施例中，R4和R8中的一个或多个-CH2-基团被选自O、NH、S、S(O)和S(O)2组成的组的部分取代。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，X为
或
中的一个。
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1和R2各自独立地为H、甲基或乙基，R3和R4各自独立地为任选取代的烷基、芳基或芳烷基。在另一个实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R5和R6各自独立地为H、甲基、乙基或丙基，且R7和R8各自独立地为任选取代的烷基、芳基或芳烷基。在一个实施例中，R3、R4、R7和R8的任选取代基是OH。
在一个实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]和/或[N+(R5)(R6)(R7)(R8)]独立地为：
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R1和R4各自独立地H、甲基、乙基或丙基，且R2和R3与N一起可以形成任选取代的环状结构。
在另一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R5和R8各自独立地为H、甲基、乙基或丙基，且R6和R7与N一起可以形成任选取代的环状结构。在另一实施例中，R2、R3、R6和R7的一个或多个-CH2-基团可以被选自O、N、S、S(O)和S(O)2的部分取代。
在一个实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]和/或[N+(R5)(R6)(R7)(R8)]独立地为：
在一实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，R4和/或R8不存在，且R1和R2和/或R5和R6与N一起形成任选取代的5元或6元芳环，其中，环中的至多2个碳原子可以被选自O、N、和S组成的组中的杂原子所取代。
在一个实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}，[N+(R1)(R2)(R3)(R4)]和/或[N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}独立地为：
在一个实施例中，X为{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R5)(R6)(R7)(R8)]}}，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自为H。
在一个示例性的实施例中，所述螯合剂化合物是四硫代钼酸铵[NH4]2MoS4(ATTM)。ATTM可以与其他铜螯合剂化合物(例如三硫代钼酸铵[NH4]2MoOS3)结合使用。
在一些示例性实施例中，通过给予治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂来治疗患者的严重PAH。在一个示例性实施例中，铜螯合剂包含四硫代钼酸铵[NH4]2MoS4(或ATTM)，并且在一些示例性实施例中，铜螯合剂可进一步包含三硫代钼酸铵[NH4]2MoOS3。所给予的TTM盐的量是因人而异的。在一个示例性的实施例中，治疗有效量的铜螯合剂每天递送90至180mg的ATTM。根据血浆中铜蓝蛋白的水平调整ATTM的量。当血浆铜蓝蛋白水平接近正常水平的50％，即15-17mg/dl，可实现有效的铜螯合。
铜螯合剂可以包含药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物的形式给予。所述组合物可以以静脉注射形式或口服形式，例如片剂、微片剂或胶囊剂形式给予。在一些示例性实施例中，铜螯合剂可以是具有特定载体和/或赋形剂的口服形式的组合物，其在通过胃后提供了铜螯合剂的延迟释放。具体地，选择载体和/或赋形剂以促进保护铜螯合剂免受胃酸破坏并实现最佳的肠道摄取和吸收。例如，组合物的口服形式可包括片剂或胶囊的肠溶衣或包括延迟释放制剂。
还考虑与包含TTM盐的铜螯合剂组合使用至少一种其他活性剂或复合药。
例如，可能的复合药包括5-脂氧合酶的抑制剂(5-LO)，其抑制炎症，并可能控制细胞的生长，例如如图6所示的乙胺嗪(DEC)和齐留通。5-LO蛋白在患有严重PAH的患者的肺血管中表达更多(Wright et al,Am J Respir Crit Care Med,1998Jan；157(1):219-29，其中，Norbert F.Voelkel是高级作者)。图7显示SuHxarat肺中5-LO蛋白表达增加。
已经证明5-LO抑制剂在三种不同的PAH啮齿动物模型中抑制PH的发展。具体而言，本发明人之一Norbert F.Voelkel在2015年的一项研究中特别证明DEC抑制了肺小动脉的肌肉化并减少了完全闭塞的肺血管的数量(Al Husseini et al,2015,PLoS One,March18；10(3)))。特别地，在Sugen/Hypoxia大鼠的DEC治疗中，在确定了肺血管疾病后，可降低PAH程度，闭塞的小动脉数量和血管周围炎症程度。治疗持续3周(21天)，每天以50mg/kg的剂量给予DEC。结果总结在图8A、8B和8C中。Norbert F.Voelkel得出结论，抗炎药DEC影响发育中的PAH，一旦建立了血管闭塞性PAH，则部分有效。
因此，包含TTM盐的铜螯合剂和5-LO抑制剂可能在PAH中协同工作。预计TTM盐会诱发失巢凋亡(诱导表型异常的肺血管细胞死亡)，但抑制5-LO有望减少炎症并抑制5-LO依赖性细胞的生长。在PAH肺血管内皮细胞(但在正常的肺血管内皮细胞中不表达)中表达的5-LO酶在肺血管疾病的背景下充当基因表达的激活剂。5-LO导致白三烯C4的产生，这是5-LO的第一个既定作用，而白三烯C4通过收缩支气管气道和肺血管中的平滑肌细胞来增加肺血管收缩。因此，抑制5-LO也将抑制白三烯C4合成，这将去除肺血管收缩物质。第二个作用是与细胞核被膜上的5-LO活化蛋白[FLAP]结合的非酶功能。Fitzpatrick和Lepley在1998年发现，当他们检查核提取物时，5-LO与转录因子NF-κB的一个亚单位共沉淀。NF-κB控制着编码几种LTB4炎症介质的基因的表达。因此，5-LO通过与细胞核中的NF-κB结合，可以激活控制细胞生长的许多基因和编码炎症介质(如IL-1β和IL-6-以及VEGF)的基因的转录。5-LO抑制剂治疗的结果是，血管炎症的减轻和干细胞重编程的减少可能导致疾病进程的停止和疾病的逆转。LTB4是另一种重要的趋化性白三烯，是白三烯A4水解酶的产物，该酶位于5-LO下游。最近在用VEGF受体阻滞剂Sugen 5416治疗的裸鼠(无运动障碍，无T淋巴细胞)中研究了LTB4。在该大鼠模型中，证实了LTB4引起肺内皮细胞凋亡，并且对LTB4合成的抑制逆转了血管增殖性PAH(Tian W.et al Sci Transl Med.2013 Aug 28；5(200):200ra117)。因为对5-LO的有效抑制也将阻断LTB4的产生，所以预期在治疗PH中的5-LO抑制剂也将靶向依赖LTB4的PH发病机理。
在一些示例性实施例中，可以用治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂和至少一种5-LO抑制剂的组合来治疗患者中的严重PAH。特别是，通过给予治疗有效量的5-LO抑制剂乙胺嗪或齐留通中的一种与治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂组合使用，可以治疗包括IPAH和遗传性PAH在内的严重PAH形式的患者。
芹菜素也影响或特异性抑制NF-κB，因此芹菜素也是合适的复合药。可以考虑将此类NF-κB抑制剂单独或与包含TTM盐的铜螯合剂或5-LO抑制剂联合用于治疗严重的PAH。实际上，在Sugen/低氧诱导的PAH的临床前大鼠模型中，已显示一种NF-κB抑制剂，吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，可逆转已建立的血管闭塞性PAH(Farkas D.et al AJRCMB,Vol.15,No.3,September 1,2014)。特别是芹菜素已被证明可以减轻炎症。因此，由于5-LO和转录因子NF-κB在细胞核中相互作用以启动炎症和促进细胞生长的基因的表达，因此5-LO抑制剂的药物作用将具有预期的协同作用，例如如齐留通或DEC，以及芹菜素。同样地，芹菜素与包含TTM盐的铜螯合剂的组合有望提供芹菜素的组合抗炎作用和包含TTM盐的铜螯合剂的抗血管生成，诱导失巢凋亡的作用。因此，一些有关的示例性实施例是通过将治疗有效量的芹菜素与治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂一起给药来治疗患有PAH的患者。
吲哚-3-甲醇(i3c)是另一种NF-κB抑制剂，因此被认为是合适的复合药。I3c是具有多效性作用特征的植物来源化合物，并且已证明i3c具有抗炎和抗肿瘤的生长活性。具体来说，i3c通过影响几种受体和转录因子来干预信号转导并控制细胞的生长。它抑制炎症开关NF-κB，并且还是芳烃受体(AhR)的配体，后者参与药物代谢，最近已成为癌症治疗的目标。最近，已经显示出i3c可以上调重要的肿瘤抑制物PTEN的活性。这些途径均可以解释i3c的抗炎和抗肿瘤作用。已经显示，肺高血压动物的肺中PTEN的水平降低，一些实验研究表明，可以以PTEN依赖性方式调节肺血管重塑。因此，由于炎症和不受控制的血管细胞生长是PAH和癌症的标志，因此单独用i3c或与含TTM盐的铜螯合剂组合治疗PAH患者，可通过抑制异常细胞生长和抑制炎症来逆转肺血管腔闭塞现象。本发明的一些示例性实施例包括通过给予治疗有效量的i3c以及治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂来治疗患有PAH的患者。
蟾蜍灵是考虑的另一种复合药，其还可通过抑制NF-κB和抑制基质金属蛋白酶MMP2和MMP9的表达而具有抗炎作用。蟾蜍灵还可以减少整合素α2/β5的表达。重要的是，蟾蜍灵是一种多靶点抗癌药，似乎有望用于癌症治疗，并且在多项研究中，蟾蜍灵已显示出抑制癌症中上皮间质转化(EMT)的作用，这是癌症的标志之一。这种EMT抑制是通过下调肺癌细胞中TGFβ受体的表达而发生的。这被认为与PAH治疗有关，因为在PAH中存在内皮间质转化(EnMT)，这同样与TGFβ信号传导有关，蟾蜍灵有望抑制患病肺血管中的EnMT。特别是，在血管增生性PAH中阻塞血管腔的“栓塞”由表型改变的细胞组成(一些细胞经历了EnMT)，很可能这些细胞停留在异常的基质蛋白上，这些细胞也很可能经历了整合素转换。像蟾蜍灵这样的化合物可能会通过中断TGFβ信号传导而溶解细胞栓塞，并通过改变异常整合素而诱导失巢凋亡。蟾蜍灵尚未在严重PAH的动物模型中进行过测试，也尚未进行临床测试。但是，蟾蜍灵的多模态作用谱使其成为在重度PAH中与包含TTM盐的铜螯合剂一起使用的复合药的的候选药物，并且，本发明的一些示例性实施例包括通过给予治疗有效的药物量的蟾蜍灵和治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂来治疗患有PAH的患者。
另一种可能的复合药是甲氨蝶呤。甲氨蝶呤(MTX)已用于治疗乳腺癌、白血病、牛皮癣和类风湿关节炎。MTX特别令人感兴趣，因为它是二氢叶酸还原酶的抑制剂，从而抑制DNA、RNA和蛋白质合成，这是在高MTX剂量下治疗癌症的理想作用。Norbert Voelkel已为一名患有罕见的严重PH形式的肺静脉闭塞性疾病的患者开了MTX。Norbert Voelkel观察到MTX治疗不能逆转PH值，但是MTX阻止了这种致命疾病的增殖进程并延长了生存期。通过抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，MTX有望对包含TTM盐的铜螯合剂起辅助作用，从而MTX抑制血管细胞异常生长，而包含TTM盐的铜螯合剂则促进抗凋亡的血管细胞死亡并重新编程干细胞。
在一些示例性实施例中，将治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂与治疗有效量的MTX一起给予以治疗PAH患者。MTX为一种经过广泛研究的药物，几十年来一直用于治疗乳腺癌、白血病、牛皮癣和类风湿关节炎。用低剂量MTX治疗PAH患者的基本原理是：MTX为二氢叶酸还原酶的抑制剂，从而抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，这是(1)在需要高MTX剂量的癌症治疗中所需的作用；(2)与TTM配合使用时，可用于重塑PAH患者肺动脉内非恶性细胞生长的所需的作用。
影响MTX作用的抗炎和免疫系统是用低剂量完成的。已知MTX抑制T淋巴细胞活化并减少B淋巴细胞数量，它也抑制IL-1与细胞的结合。Norbert F.Voelkel用低剂量MTX治疗了一名患有严重PAH-肺静脉闭塞性疾病(PVOD)的致死性均一的变异型患者，并停止了PVOD的进程。PVOD是一种致命且极为罕见的PH障碍。在同一患者中，血管扩张剂治疗(目前使用的治疗方法)导致肺水肿。血管扩张剂引起的肺水肿使这些患者无法使用血管扩张治疗剂。
MTX与包含TTM盐的铜螯合剂的组合可被考虑作为对PAH患者的治疗、初始治疗或对单独使用包含TTM盐的铜螯合剂的治疗无反应的PAH患者的治疗。
免疫检查点抑制剂，例如，CTLA-4、PD-1和PDL-1的抑制剂也是可能的复合药。严重的PAH发生在患有自身免疫性疾病(例如系统性硬化症(硬皮病)和类风湿性关节炎)的患者以及免疫功能不足的患者(例如AIDS)中。而且，重要的是，许多患有特发性形式的PAH的患者也表现出免疫系统异常的标志。例如，这些患者中有许多具有自身抗体(针对内皮细胞和抗核抗体)，而自身免疫性疾病相关PAH和特发性PAH(IPAH)患者所共有的一个特征是调节性T细胞异常。因此，建议选择CTLA-4、PD-1和PDL-1抑制剂或免疫检查点抑制剂。由NECTAR开发的这些制剂已使用IL-2受体刺激蛋白来扩大CD 8+淋巴细胞库(NKTR-214、NKTR 358、NKTR 262和其他T细胞增强疗法)，当与包含TTM盐的铜螯合剂合用时可能产生积极作用。NKTR 214是CD122优先的IL-2途径激动剂，NKTR 358是IL-2共轭物Treg刺激物，其靶向体内白介素(IL-2)受体复合物，以刺激强大的抑制性免疫细胞，称为调节性T细胞，的增殖。NKTR-262是一种新型的Toll样受体(TLR)7/8激动剂，旨在诱导机体对主要抗原特异性细胞毒性T细胞先天免疫应答以抵抗癌症。因此，在一些实施例中，通过给予治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂和治疗有效量的至少一种已知用于免疫调节的复合药来治疗患有严重PAH的患者。由于自身免疫性疾病相关形式的PAH与特发性肺动脉高压重叠(IPAH，WHO第1组)、抗炎和免疫调节策略才有意义。
在一些示例性实施例中，可以将治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂与治疗有效量的免疫检查点(CTLA-4、PD-1、PDL)一起给予于患有PAH的患者-1)由NECTAR开发的抑制剂和试剂，它们使用IL-2受体刺激蛋白来扩大CD 8+淋巴细胞库(例如NKTR-214等)。
例如，在没有T淋巴细胞的无胸腺动物的严重致命PAH的大鼠模型中，可以通过移植Treg淋巴细胞预防和逆转PH(Tamosiuniene et al,Circ Res,2011,11；179，其中，Norbert F.Voelkel是作者)。缺少Treg细胞移植后，上述免疫检查点阻滞剂和类似NKTR214的药物在重症PAH患者中可能有效。因此，与仅用包含TTM盐的铜螯合剂治疗PH相比，有效量的包含TTM盐的铜螯合剂与有效量的，例如NKTR214，的协同治疗可能更有效。
包含TTM盐的铜螯合剂与有效量的免疫检查点阻断剂抑制剂的其他组合，例如PD-1抑制剂或PDL-1抑制剂也是可能的。结合使用根本上机理上不同的药物进行此类联合治疗的基本原理是，通过失巢凋亡(由于包含TTM盐的铜螯合剂)诱导了闭腔性肺细胞，且PD-1/PDL-1或NKTR214的免疫调节可能是互补的，因此，与单独使用仅包含TTM盐的铜螯合剂或仅单独使用NKTR 214的铜螯合剂相比，预期有更多的PAH患者对联合用药的治疗有明显反应。
利妥昔单抗也是可能的复合药。利妥昔单抗是一种B淋巴细胞耗竭的CD-20抗体，可以预期与硬皮病相关的PAH中B淋巴细胞耗竭是否会对肺血管重构产生影响。例如，本发明人研究的单一免疫系统调节治疗策略是通过单次注射治疗有效量的消耗B淋巴细胞的CD-20抗体利妥昔单抗治疗硬皮病相关的PH患者。因此，还可以协同给予另外治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂。
Norbert F.Voelkel已经证明，用卵清蛋白免疫并单次注射产生严重血管闭塞性PAH的VEGF受体阻滞剂Sugen 5416治疗的大鼠，可以使用利妥昔单抗类似物治疗以消除B淋巴细胞以及预防PAH的发展。除了B细胞定向策略外，由于重症PAH患者中已知的T淋巴细胞异常，合理的方法可以针对PAH患者的免疫调节。可以一起给予治疗有效量的利妥昔单抗和治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂以治疗此类PAH患者。
还考虑了针对整合素的复合药，即整合素抗体。整合素是参与细胞粘附和细胞信号转导的受体。结合到细胞外基质后，整合素调节细胞存活增殖、迁移和细胞表型转变。整合素信号传导在癌症中失调。令人感兴趣的是，不同的整合素结合到生长因子受体上，例如，αv/β3与VEGF受体结合。由于PH中血管平滑肌细胞的基质蛋白组成发生了变化，例如，存在与αv/β3结合的肌腱蛋白的过表达，并且PAH的慢性低氧和野百合碱模型也都显示了αv和β3的过表达。在癌症中，α2过表达，并且据推测，αv/β3的这种过表达部分导致癌性增长。预期抗体处理会通过这些受体使信号失活，并引起管腔闭塞细胞的失巢凋亡。异常的基质蛋白和与其结合的整合素受体形成“异常管腔闭塞细胞之间的胶”。就像在癌症中一样，整合素信号传导可以增强PAH疾病表型改变的血管细胞抵抗治疗作用的能力。αv/β3可能支持细胞的“干性”。针对整合素的策略可能会增强包含TTM盐的铜螯合剂作为失巢凋亡诱导剂的作用，并增加对包含TTM盐的铜螯合剂对治疗产生反应的患者人数。在Norbert F.Voelkel对严重PAH的研究中(Bogaard et al.,Am J Respir Crit Care Med.,2012；46:582-591)，发现由包含TTM盐的铜螯合剂重新打开闭塞的肺血管是与减少αv/β3整合素蛋白的表达有关。
因此，在一些示例性实施例中，可以用治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂和治疗有效量的整合素抗体来治疗患者的PAH和严重PAH。
粘着斑激酶(FAK)抑制剂，例如双硫仑、岩藻黄嘌呤和尼达尼布也是合适的复合药。FAK抑制剂可诱导失巢凋亡，因此，由于认为用包含TTM盐的铜螯合剂进行治疗的主要作用是诱导失巢凋亡，因此预期将其与包含TTM盐的铜螯合剂结合是有益的。在至少一个实施例中，通过给予治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂和至少一种其他失巢凋亡诱导剂，例如黄芩苷，FAK抑制剂，包括双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布，以及整合素抗体来诱导肺血管细胞中的失巢凋亡。肺血管细胞包括患者患有PH或PAH的细胞，诱发的失巢凋亡会治疗PH或PAH。
其他可能的复合药包括天然存在的植物产品，特别是黄芩苷、姜黄素和槲皮素，其可用于治疗早期诊断的PAH。这些化合物在中国出版物(Xu M-B,Rong P-Q et al,Front inPharmacol,2019)中被鉴定为铜处理改良剂，该中国出版物中分析了各种组合的植物提取物用于治疗患有铜贮积型威尔逊病(Wilson disease)的患者的研究。参考实验数据表明姜黄素、黄芩苷和槲皮素可以改变细胞内铜的处理。然而，这些化合物中的每一种均已显示出具有与治疗PH或PAH有关的其他活性。
在这三种化合物中，黄芩苷近年来受到最关注。黄芩苷是一种中草药的提取物，已有数百年历史，用于治疗多种疾病。特别是，有四个发现与治疗PH或PAH最相关。首先，发现高剂量的黄芩苷通过诱导细胞凋亡来抑制血管生成。这是相关的，因为严重的PAH是一种误导血管生成的疾病，因此黄芩苷可以抑制PAH中的血管生成。发现第二黄芩苷可通过抑制T辅助17细胞(TH 17)减轻二氧化硅诱导的肺部炎症和纤维化，或更广泛地显示它可刺激Tregs并具有抗炎作用。这很重要，因为黄芩苷可以抑制肺血管炎性细胞的浸润。第三，发现黄芩苷通过凋亡和细胞衰老抑制结肠癌。这很重要，因为MAPK/ERK途径也与PAH有关，而黄芩苷可诱导严重PAH中抗凋亡的管腔充盈细胞的凋亡。第四，发现黄芩苷可通过骨形态发生蛋白信号传导途径减轻单芥子碱诱导的肺动脉高压，具有抗炎作用。这是相关的，因为在这种由炎症触发的PH的模型中具有有益的作用。
此外，《美国呼吸与重症医学杂志》于2018年12月1日发表了一项研究，以确定用HIF-2α选择性抑制剂靶向低氧诱导因子2α(HIF-2α)是否可以逆转各种啮齿动物PAH模型中的PAH和RHF。这些发现表明，HIF-2α的药理抑制作用是一种有前途的新颖治疗策略，可用于治疗PAH患者的严重血管重塑和右心衰竭。HIF-1α和HIF-2α控制着100多个基因的转录，并且暗示这两个因素在癌症和PAH中都起着重要作用。在PAH大鼠模型中获得的最新发表的结果表明，HIF-2α的药理抑制可能是治疗PAH患者严重血管重塑和右心衰竭的有前途的新治疗策略。因此，包含TTM盐的铜螯合剂和黄芩苷均抑制HIF-1α，并且包含TTM盐的铜螯合剂也均抑制HIF-2α。
有可能将黄芩苷加入一定剂量的包含TTM盐的铜螯合剂中可改善细胞死亡并帮助逆转PAH。因此，在一些示例性实施例中，可以通过给予治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂和治疗有效量的黄芩苷来治疗患有PAH的患者。
姜黄素是从姜黄中提取的二芳基庚烷，长期以来一直被认为具有抗癌作用，并且有大量文献描述了姜黄素在许多癌症和炎性疾病模型中的作用。但是，尽管文献集中在其抗氧化剂和抗炎特性上，姜黄素也已显示出诱导肺部抗高血压血红素加氧酶1的作用，并通过抑制TGFβ1对肺损伤具有保护作用。它通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制胃癌。因此，姜黄素可能抑制肺血管重塑的炎症成分，并且姜黄素可能通过抑制信号转导子和转录激活因子3(STAT3)信号通路来抑制肺血管细胞增殖。由于炎症是严重PAH中血管疾病的重要组成部分，因此姜黄素可能与包含TTM盐的铜螯合剂成为重度PAH的无毒伴侣。实际上，已经表明姜黄素衍生物是轻度的磷酸二酯酶V抑制剂(起着肺血管扩张剂的作用)，并且已经表明姜黄素可以用于治疗PAH。因此，在一些示例性实施例中，可以通过给予治疗有效量的包含TTM盐和治疗有效量的姜黄素的铜螯合剂来治疗患有PAH或严重PAH的患者。
槲皮素是一种植物类黄酮，包含在许多植物和蔬菜中，例如西兰花和洋葱，其抗氧化活性已得到充分证明。但是，槲皮素也显示出抑制VEGF表达和VEGF受体2信号转导的作用，因此具有抗血管生成作用。它也显示出抑制乳腺癌细胞(癌症的标志之一)中的糖酵解，PH的啮齿动物模型中的血管重塑以及内皮-间质转化(EnMT)。而且，已经显示槲皮素通过修饰整合素αv/β1改善伤口愈合。因此，由于槲皮素具有抗血管生成和抗氧化作用，因此它可以抑制PAH中血管闭塞性细胞的生长。考虑到严重PAH中管腔闭塞的中心问题以及EnMT在严重PAH中的重要性，槲皮素与包含TTM盐的铜螯合剂一起是一种良好且无毒的复合药。因此，在一些示例性实施例中，可以通过给予治疗有效量的包含TTM盐的铜螯合剂和治疗有效量的槲皮素来治疗患有严重PAH的患者。
下表2中总结了包含TTM盐(列为“TTM”)的铜螯合剂和上述讨论的其他活性剂或复合药的已知和预期作用。
表2
就给药而言，涉及包含TTM盐的铜螯合剂和复合药两者的给药的一些示例性实施例为单剂型或组合物，并且在其他示例性实施例中，包含TTM盐的铜螯合剂和复合药以单独的组合物给药。在一些示例性实施例中，与复合药一起或不与复合药一起给药的TTM盐以90至180mg/天量被给药，调节该给药量使铜蓝蛋白水平调整为正常值的50％；出于实际目的，该目标是15-17mg/dl血浆。
组合物可以包含药学上可接受的载体和/或赋形剂。所述组合物可以是静脉注射形式或口服形式，例如片剂、微片或胶囊。在一些示例性实施例中，包含TTM盐的铜螯合剂可以是口服形式的组合物，并且复合药可以是静脉注射形式的组合物。对于包含含有TTM盐的铜螯合剂的组合物，具有或不具有复合药的情况下，可以加入特定的载体和/或赋形剂，以在通过胃后延迟释放TTM盐。具体地，选择载体和/或赋形剂以促进保护TTM盐免于被胃酸破坏并实现最佳的肠摄取和吸收。例如，组合物的口服形式可包括片剂或胶囊的肠溶衣或包括延迟释放制剂。
在另一个示例性实施例中，包含TTM盐的铜螯合剂，任选地与或不与有任何一种或多种上述复合药一起，可以被结合到涉及一种或多种血管扩张剂的PAH的治疗中。
传统上已经为诊断为PH和PAH的那些人开了血管扩张剂，因为它们允许动脉扩张以允许血液流动。血管扩张剂增加血流量的机制不同。例如，血管扩张剂可以是5型磷酸二酯酶(PDEV)抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体活化剂和提供增加的环状GMP形成的化合物。在下表3中列出了用于所述治疗的示例性血管扩张剂。
表3
由于上述血管扩张剂通过其实现血管扩张的不同机制，可以向患者开具多于一种血管扩张剂的联合处方。因此，本发明的示例性实施例可以涉及给予包含TTM的铜螯合剂盐，任选与任何一种或多种上述复合药，以及一种或多种血管扩张剂，例如PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂或提供增加环状GMP形成的化合物。
例如，治疗可包括给予以下之一：包含TTM盐的铜螯合剂+西地那非+波生坦；包含TTM盐的铜螯合剂+他达拉非+马西替坦；包含TTM盐的铜螯合剂+赛乐西帕+安贝生坦；或包含TTM盐的铜螯合剂+波生坦+曲前列环素。在其他示例性实施例中，可以通过添加一种或多种上述的复合药来增强通过给予包含TTM的铜螯合剂和血管扩张剂的治疗。
此外，类似于复合药，血管扩张剂可以不同于包含TTM盐的铜螯合剂的剂型递送。例如，前列环素类似物(例如曲前列环素)可以通过静脉注射或通过吸入递送，PDEV抑制剂(例如西地那非)可以以片剂或悬浮液形式递送，内皮素受体阻滞剂(例如波生坦)可以以片剂形式或可分散的片剂形式递送，并且前列环素受体活化剂，例如赛乐西帕，或增加环状GMP形成的化合物，例如利奥西呱，可以是片剂形式。
前面的描述和附图示出了本发明的原理、优选实施例和操作模式。然而，本发明不应被解释为限于以上讨论的特定实施例。本领域技术人员将理解上述实施例的其他变型。
因此，上述实施例应被认为是说明性的而不是限制性的。因此，应当理解，本领域技术人员可以对那些实施例进行变型而不脱离由所附权利要求所限定的本发明的范围。
本申请的方面
方面一，一种在有需要的患者中治疗肺动脉高压(PAH)的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂。
方面二，根据方面一所述的方法，其中，所述铜螯合剂包含根据X(MoS4)的四硫代钼酸盐；
其中，
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R1)(R2)(R3)(R4)]}；
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；以及
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基。
方面三，根据方面二所述的方法，其中，所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。
方面四，根据方面一所述的方法，其中，所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂为口服给予。
方面五，根据方面四所述的方法，其中，所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂以延迟释放制剂形式通过口服给予，所述延迟释放制剂在口服形式通过胃后释放包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂。
方面六，根据方面一所述的方法，其中，所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂为静脉注射给予。
方面七，根据方面一所述的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
方面八，一种组合物，包含：
包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂；
至少一种其他活性剂，所述至少一种其他活性剂选自：甲氨蝶呤、乙胺嗪、利妥昔单抗、黄芩苷、免疫检查点的抑制剂、蟾蜍灵、槲皮素、姜黄素、整合素、NF-κB抑制剂以及粘着斑激酶抑制剂所组成的组，其中，所述免疫检查点的抑制剂选自CTLA-4、PD-1和PDL-1所组成的组，且所述粘着斑激酶抑制剂选自双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布所组成的组；以及
药学上可接受的载体。
方面九，根据方面八所述的组合物，其中，所述铜螯合剂包含根据X(MoS4)的四硫代钼酸盐；
其中，
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R1)(R2)(R3)(R4)]}；
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；以及
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基。
方面十，根据方面九所述的组合物，其中，所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。
方面十一，根据方面八所述的组合物，其中，所述组合物为静脉注射形式或口服形式。
方面十二，根据方面八所述的组合物，其中，所述口服形式为延迟释放制剂，所述延迟释放制剂在所述口服形式通过胃后释放所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂以及所述至少一种其他活性剂。
方面十三，根据方面八所述的组合物，进一步包括至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
方面十四，一种在有需要的患者中治疗肺动脉高压(PAH)的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的根据方面八所述的组合物。
方面十五，根据方面十四所述的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
方面十六，一种在有需要的患者中治疗肺动脉高压(PAH)的方法，其包括向所述患者给予
治疗有效量的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂以及
治疗有效量的至少一种其他活性剂，所述至少一种其他活性剂选自：甲氨蝶呤、乙胺嗪、利妥昔单抗、黄芩苷、免疫检查点的抑制剂、蟾蜍灵、槲皮素、姜黄素、整合素、NF-κB抑制剂以及粘着斑激酶抑制剂所组成的组，其中，所述免疫检查点的抑制剂选自CTLA-4、PD-1和PDL-1所组成的组，且所述粘着斑激酶抑制剂选自双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布所组成的组。
方面十七，根据方面十六所述的方法，其中，所述铜螯合剂包含根据X(MoS4)的四硫代钼酸盐；
其中，
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R1)(R2)(R3)(R4)]}；
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；以及
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基。
方面十八，根据方面十七所述的方法，其中，所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。
方面十九，根据方面十六所述的方法，其中，所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂以及所述至少一种其他活性剂被分开给予。
方面二十，根据方面十六所述的方法，其中，所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂为口服给予，所述至少一种其他活性剂为静脉注射给予。
方面二十一，根据方面十六所述的方法，进一步包括给予治疗有效量的至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
Claims (19)
1.一种组合物，包含：
包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂；
至少一种其他活性剂，所述至少一种其他活性剂选自：甲氨蝶呤、乙胺嗪、利妥昔单抗、黄芩苷、免疫检查点的抑制剂、蟾蜍灵、槲皮素、姜黄素、整合素、NF-κB抑制剂以及粘着斑激酶抑制剂所组成的组，其中，所述免疫检查点的抑制剂选自CTLA-4、PD-1和PDL-1所组成的组，且所述粘着斑激酶抑制剂选自双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布所组成的组；以及
药学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其中，所述铜螯合剂包含根据X(MoS4)的四硫代钼酸盐；
其中，
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R1)(R2)(R3)(R4)]}；
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；以及
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基。
3.权利要求2所述的组合物，其中，所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。
4.权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为静脉注射形式或口服形式。
5.权利要求1所述的组合物，其中，所述口服形式为延迟释放制剂，所述延迟释放制剂在所述口服形式通过胃后释放所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂以及所述至少一种其他活性剂。
6.权利要求1所述的组合物，进一步包括至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
7.权利要求1所述的组合物在制备用于治疗肺动脉高压(PAH)的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中，所述组合物进一步包括至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
9.一种包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂在制备用于治疗肺动脉高压(PAH)的组合物中的用途。
10.权利要求9所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂的用途，其中，所述铜螯合剂包含根据X(MoS4)的四硫代钼酸盐；
其中，
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R1)(R2)(R3)(R4)]}；
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；以及
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基。
11.权利要求10所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂的用途，其中，所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。
12.权利要求9所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂的用途，其中，所述组合物为口服形式。
13.权利要求12所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂的用途，其中，所述口服形式为延迟释放制剂，所述延迟释放制剂在所述口服形式通过胃后释放所述包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂。
14.权利要求9所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂的用途，其中，所述组合物为静脉注射形式。
15.权利要求9所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂的用途，其中，所述组合物进一步包括至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
16.一种包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂与至少一种其他活性剂的组合在制备用于治疗肺动脉高压(PAH)的组合物中的用途，其中，所述至少一种其他活性剂选自：甲氨蝶呤、乙胺嗪、利妥昔单抗、黄芩苷、免疫检查点的抑制剂、蟾蜍灵、槲皮素、姜黄素、整合素、NF-κB抑制剂以及粘着斑激酶抑制剂所组成的组，其中，所述免疫检查点的抑制剂选自CTLA-4、PD-1和PDL-1所组成的组，且所述粘着斑激酶抑制剂选自双硫仑、岩藻黄醇和尼达尼布所组成的组。
17.权利要求16所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂与至少一种其他活性剂的组合的用途，其中，所述铜螯合剂包含根据X(MoS4)的四硫代钼酸盐；
其中，
X为(2Li)+2、(2K)+2、(2Na)+2、Mg+2、Ca+2或{[N+(R1)(R2)(R3)(R4)][N+(R1)(R2)(R3)(R4)]}；
R1、R2、R3、R5、R6和R7独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基；以及
R4和R8不存在或独立地为H，或任选地为选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、烷基、芳烷基、烷基芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基所组成的组的取代基。
18.权利要求17所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂与至少一种其他活性剂的组合的用途，其中，所述铜螯合剂包含[NH4]2MoS4。
19.权利要求16所述的包含四硫代钼酸盐的铜螯合剂与至少一种其他活性剂的组合的用途，所述组合物进一步包括至少一种血管扩张剂，所述血管扩张剂选自PDEV抑制剂、内皮素受体阻滞剂、前列环素类似物、前列环素受体激活剂以及提供增加环状GMP形成的化合物所组成的组。
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