TW202015680A - 抗腫瘤劑及腫瘤治療方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種具有優異之Aurora A選擇性抑制作用且能夠經口投予之化合物與微管促效劑之有效之併用方法。
本發明之治療方法之特徵在於:其係利用1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽與微管促效劑之組合進行之針對惡性腫瘤者,且其投予排程為:於1週期7天內投予1次微管促效劑,連續3天投予上述化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥。
Description
本發明係關於一種利用微管促效劑與Aurora A選擇性抑制劑之組合進行之腫瘤治療方法,進而係關於一種使用Aurora A選擇性抑制劑之微管促效劑之抗腫瘤效果增強方法。本發明又係關於一種以特定之投予療法進行投予之含有Aurora A選擇性抑制劑之抗腫瘤劑及抗腫瘤效果增強劑。
Aurora A為絲胺酸-蘇胺酸激酶之1種。報告有其於細胞週期之分裂期(M期)參與中心體形成或成熟、紡錘體動態、染色體排列等,且調節有絲分裂之進行(非專利文獻1)。此前,已於廣泛種類之癌症種類中確認到Aurora A之過度表現及/或擴增(非專利文獻2)。又,由於腫瘤細胞中之Aurora A激酶之抑制會誘導有絲分裂之停止及細胞凋亡,故Aurora A係癌症治療之重要靶分子之一。
紫杉烷系抗腫瘤劑(taxanes)或長春花屬生物鹼等微管促效劑(microtubule-targeting drug)被廣泛用作癌症化學治療劑。但是,存在由於對藥劑之無應答性或耐藥性化而無法獲得充分之治療效果之情形。因此,期待可增強紫杉烷系抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之藥劑可更有效地治療癌症。紫杉烷系抗腫瘤劑之殺細胞效果需要細胞週期之紡錘體形成檢查點之活化。於該活性降低之腫瘤細胞中,對紫杉烷系抗腫瘤劑之敏感性降低(非專利文獻3),此外,過度表現Aurora A之細胞株對紫杉醇有耐藥性(非專利文獻4)。因此,報告有Aurora A之抑制增強紫杉醇或歐洲紫杉醇之作用(非專利文獻5)。
另一方面,Aurora A之亞型Aurora B與Aurora A一起作用於細胞週期之分裂期(M期)。但是,報告有會由於其抑制而降低紡錘體檢查點之活性(非專利文獻6)。因此,Aurora B之抑制有減弱紫杉烷系抗腫瘤劑之效果之可能性。根據以上內容,期待藉由將選擇性抑制Aurora A激酶之藥劑與紫杉烷系抗腫瘤劑併用而增強其抗腫瘤效果,能夠獲得更高之治療效果。
作為Aurora A選擇性抑制劑,報告有MK-5108(非專利文獻7)。於非專利文獻7中,向大鼠投予MK-5108及歐洲紫杉醇,評估抗腫瘤效果。具體而言,於投予歐洲紫杉醇24小時後,於2天內1天2次經口投予MK-5108。其結果,明確了增強歐洲紫杉醇之腫瘤縮小效果,且不增大歐洲紫杉醇之副作用。
又,於併用Aurora A抑制劑及紫杉烷系抗腫瘤劑之臨床試驗中,報告有阿立塞替(MLN8237)及紫杉醇之併用對小細胞肺癌(SCLC)之效果(非專利文獻8)。於該文獻中,每週投予1次紫杉醇,同時1天投予2次MLN8237,投予3天後停藥4天,測定抗腫瘤效果。該臨床試驗觀察到無進展生存期之延長等效果,但發現嗜中性球減少等嚴重之有害事項資訊,故被中止。
另一方面,本發明者等人之小組報告有具有特定結構之哌啶化合物及其鹽具有Aurora A抑制作用(專利文獻1),報告有於使用大鼠之體內試驗中,該哌啶化合物之鹽酸鹽連續投予2至4天顯示最大之抗腫瘤效果(非專利文獻9)。又,亦報告有將該等化合物與一週1次之紫杉醇投予併用,1天投予2次,投予4天後停藥3天的投予療法之效果(專利文獻2)。於美國進行有向惡性腫瘤患者單劑投予具有特定結構之哌啶化合物及其鹽之一之1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(以下,設為化合物I)及與歐洲紫杉醇或紫杉醇併用投予的臨床試驗(clinicalTrials. gov. NCT02448589,NCT02134067)。進而,亦有該化合物之鹽酸鹽之結晶之報告(專利文獻3)。
先前技術文獻
專利文獻
專利文獻1:國際公開第2013/129443號
專利文獻2:美國公開第2015/0065479號
專利文獻3:國際公開第2018/117267號
非專利文獻
非專利文獻1:Nat. Rev. Drug Discov., 8, p547 - 566 (2009)
非專利文獻2:Cancer Treat. Rev., 34, p175 - 182 (2008)
非專利文獻3:Mol. Cancer Ther., 5, p2963 - 2969 (2006)
非專利文獻4:Cancer Cell, 3, p51 - 62 (2003)
非專利文獻5:Cancer Res., 65, p2899 - 2905 (2005)
非專利文獻6:Mol, Cancer Ther., 8, p2046 - 2056 (2009)
非專利文獻7:Mol. Cancer Ther., 9, p157 - 166 (2010)
非專利文獻8:Journal of Thoracic Oncology Volume12, Issue 1, Supplement, Pages S261 - S262 (2017)
非專利文獻9:Molecular Targets and Cancer Therapeutics Volume12, Issue 11, Supplement, Abstract A269 (2013)
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種新穎腫瘤治療方法,其於可經口投予之Aurora A選擇性抑制劑與微管促效劑(尤其是紫杉烷系抗腫瘤劑)之組合中,表現出明顯優異之抗腫瘤效果,且副作用較少。
[解決問題之技術手段]
本發明者發現:具有特定結構之嘧啶化合物與微管促效劑之併用投予於以特定之劑量及排程進行投予之情形時,獲得尤其優異之抗腫瘤效果及抗腫瘤增強效果,從而完成了本發明。
即,本發明提供以下之[1]~[58]。
[1]一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,用於與微管促效劑對惡性腫瘤患者併用投予,且併用投予為如下排程:將1週期設為7天以上,於週期中將3天內每天投予化合物I或其鹽後4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[2]如上述[1]記載之抗腫瘤劑,其中微管促效劑為紫杉烷系抗腫瘤劑。
[3]如上述[2]記載之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為紫杉醇,1週期係設為7天。
[4]如上述[3]記載之抗腫瘤劑,其中紫杉醇係以70~80 mg/m2
/day進行投予。
[5]如上述[2]記載之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為歐洲紫杉醇,1週期係設為21或28天。
[6]如上述[2]記載之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為卡巴他賽,1週期係設為21天。
[7]如上述[1]至[6]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中化合物I之量係以50~150 mg/day進行投予。
[8]如上述[1]至[6]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中化合物I係以150 mg/day進行投予。
[9]如上述[1]至[8]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中化合物I為鹽酸鹽之形態。
[10]如上述[1]至[9]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中成為對象之惡性腫瘤為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、前列腺癌及腦腫瘤之任一者。
[11]一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者,以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,於週期中將3天內每天投予化合物I或其鹽後4天不投予反覆進行1次以上,每1週期投予1次微管促效劑。
[12]一種抗腫瘤效果增強劑,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,於週期中將3天內每天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,每1週期投予1次微管促效劑。
[13]一種用於治療腫瘤及/或增強微管促效劑之抗腫瘤效果之製劑或醫藥組合物,其含有如上述[1]至[11]中任一項所記載之抗腫瘤劑或如上述[12]記載之抗腫瘤效果增強劑。
[14]一種套組製劑,其特徵在於包含含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤劑及使用說明書,且使用說明書中記載有如下排程:對於惡性腫瘤患者,將1週期設為7天以上,於週期中將3天內每天投予化合物I或其鹽且其後4天不投予反覆進行1次以上,每1週期投予1次微管促效劑。
[15]一種針對惡性腫瘤之治療方法,其特徵在於排程如下:對於惡性腫瘤患者,將1週期設為7天以上,將3天內每天投予1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽後4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[16]一種針對投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者之治療方法,其特徵在於排程如下:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[17]一種用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果之治療方法,其特徵在於排程如下:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[18]一種含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤劑之用途,其特徵在於:其用於治療惡性腫瘤患者,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[19]一種1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之用途,其特徵在於:其用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[20]如上述[19]記載之用途,其中微管促效劑為紫杉烷系抗腫瘤劑。
[21]如上述[20]記載之用途,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為紫杉醇,且1週期係設為7天。
[22]如上述[21]記載之用途,其中紫杉醇係以70~80 mg/m2
/day進行投予。
[23]如上述[20]記載之用途,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為歐洲紫杉醇,且1週期係設為21或28天。
[24]如上述[20]記載之用途,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為卡巴他賽,且1週期係設為21天。
[25]如上述[19]至[24]中任一項所記載之用途,其中化合物I之量係以50~150 mg/day進行投予。
[26]如上述[19]至[24]中任一項所記載之用途,其中化合物I係以150 mg/day進行投予。
[27]如上述[19]至[26]中任一項所記載之用途,其中化合物I為鹽酸鹽之形態。
[28]如上述[19]至[27]中任一項所記載之用途,其中成為對象之惡性腫瘤為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、前列腺癌及腦腫瘤之任一者。
[29]一種含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤效果增強劑之用途,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[30]一種1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之用途,其特徵在於:其用於製造抗腫瘤劑,該抗腫瘤劑含有化合物I或其鹽作為有效成分且與微管促效劑併用,投予排程如下:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予該化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[31]一種1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之用途,其特徵在於:其用於製造針對投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者之抗腫瘤劑,該抗腫瘤劑含有化合物I或其鹽作為有效成分且與微管促效劑併用,投予排程如下:將1週期設為7天以上,3天內每天投予該化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予,於1週期中投予1次微管促效劑。
[32]一種化合物I或其鹽之用途,其特徵在於:其用於製造微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑,該抗腫瘤效果增強劑含有化合物I或其鹽作為有效成分,為了增強微管促效劑之抗腫瘤效果,投予排程如下:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予該化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
[33]一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,用於與微管促效劑對惡性腫瘤患者併用投予,且併用投予之排程如下:將1週期設為7天,連續3天以化合物I之量為50~150 mg/day投予化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥,於7天中之1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑。
[34]如上述[33]記載之抗腫瘤劑,其中投予排程係將1週期設為7天,自第2天至第4天連續3天投予化合物I或其鹽,第1天投予微管促效劑。
[35]如上述[34]記載之抗腫瘤劑,其中將投予排程設為28天,自第2天至第4天、自第9天至第11天、自第16天至第18天連續3天投予化合物I或其鹽,第1天、第8天、第15天投予微管促效劑,自第22天至第28天停藥。
[36]如上述[33]至[35]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中微管促效劑為紫杉烷系抗腫瘤劑。
[37]如上述[36]記載之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為紫杉醇。
[38]如上述[34]至[37]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中微管促效劑係以70~80 mg/m2
/day進行投予。
[39]如上述[33]至[38]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中化合物I係以150 mg/day進行投予。
[40]如上述[33]至[39]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中化合物I為鹽酸鹽之形態。
[41]如上述[33]至[40]中任一項所記載之抗腫瘤劑,其中成為對象之惡性腫瘤為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、前列腺癌及腦腫瘤之任一者。
[42]一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者,以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,且按如下排程使用:將1週期設為7天,連續3天以化合物I之量為50~150 mg/day投予化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥,於7天中之1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑。
[43]一種抗腫瘤效果增強劑,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,且按如下排程使用:將1週期設為7天,連續3天以化合物I之量為50~150 mg/day投予化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥,於7天中之1天以微管促效劑之量為0~90 mg/m2
/day投予微管促效劑。
[44]一種用於治療腫瘤及/或增強微管促效劑之抗腫瘤效果之製劑或醫藥組合物,其含有如上述[33]至[42]中任一項所記載之抗腫瘤劑或如上述[43]記載之抗腫瘤效果增強劑。
[45]一種套組製劑,其特徵在於包含含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤劑及使用說明書,且使用說明書中記載有如下排程:對於惡性腫瘤患者,將1週期設為7天,連續3天以化合物I之量為50~150 mg/day投予化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥,於7天中之1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑。
[46]一種針對惡性腫瘤之治療方法,其特徵在於排程如下:對於惡性腫瘤患者,將1週期設為7天,連續3天將1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽以化合物I之量為50~150 mg/day進行投予,剩餘之4天停藥,於7天中之1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑。
[47]如上述[46]記載之治療方法,其中投予排程將1週期設為7天,自第2天至第4天連續3天投予化合物I或其鹽,第1天投予微管促效劑。
[48]如上述[47]記載之治療方法,其中將投予排程設為28天,自第2天至第4天、自第9天至第11天、自第16天至第18天連續3天投予化合物I或其鹽,第1天、第8天、第15天投予微管促效劑,自第22天至第28天停藥。
[49]如上述[46]至[48]中任一項所記載之治療方法,其中微管促效劑為紫杉烷系抗腫瘤劑。
[50]如上述[49]記載之治療方法,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為紫杉醇。
[51]如上述[46]至[50]中任一項所記載之治療方法,其中微管促效劑係以70~80 mg/m2
/day進行投予。
[52]如上述[46]至[50]中任一項所記載之治療方法,其中化合物I係以150 mg/day進行投予。
[53]如上述[46]至[52]中任一項所記載之治療方法,其中化合物I為鹽酸鹽之形態。
[54]如上述[46]至[53]中任一項所記載之治療方法,其中成為對象之惡性腫瘤為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、前列腺癌及腦腫瘤之任一者。
[55]一種用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者之方法,其特徵在於排程如下:將1週期設為7天,於7天中之1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑,其後,連續3天將1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽以化合物I之量為50~150 mg/day進行投予,剩餘之4天停藥。
[56]一種用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果之方法,其特徵在於排程如下:將1週期設為7天,於其中1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑,連續3天將1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽以化合物I之量為50~150 mg/day進行投予,剩餘之4天停藥。
[57]一種含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤劑之用途,其特徵在於:其用於治療惡性腫瘤患者,且按如下排程使用:將1週期設為7天,連續3天以化合物I之量為50~150 mg/day投予化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥,另外,於7天中之1天以微管促效劑之量為70~90 mg/m2
/day投予微管促效劑。
[58]一種含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤效果增強劑之用途,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,且按如下排程使用:將1週期設為7天,其中1天將微管促效劑以其量為70~90 mg/m2
/day進行投予,其後,連續3天以化合物I之量為50~150 mg/day投予化合物I或其鹽,剩餘之4天停藥。
本說明書包含成為本案之優先權之基礎之美國臨時專利申請案第62/677,379號之揭示內容。
[發明之效果]
根據本發明之投予排程,藉由微管促效劑與該化合物I或其鹽之協同作用,可獲得優異之抗腫瘤效果,成為治療及增強抗腫瘤效果之對象之癌之體積之縮小效果明顯。又,根據本發明之投予排程,可將微管促效劑及化合物I或其鹽之副作用抑制為最小限度。進而,對於由於投予微管促效劑而耐藥性化之癌,藉由併用該化合物I或其鹽,亦可期待微管促效劑之繼續投予。
於本發明中,意圖與微管促效劑組合投予之Aurora A選擇性抑制劑具有以下之結構,具有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(以下,於本說明書中記為化合物I):
因此,本發明提供一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其以具有上述結構之化合物I或其鹽為有效成分,與微管促效劑併用投予,且併用投予之排程如下:將1週期設為7天以上,將3天內每天連續投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,1週期中投予1次微管促效劑。
本發明又提供一種含有化合物I或其鹽之抗腫瘤劑,其特徵在於:其用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者,且按上述排程進行投予。
本發明又提供一種抗腫瘤效果增強劑,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,含有化合物I或其鹽,且按上述排程使用。
本發明進而提供一種用於治療腫瘤及/或增強微管促效劑之抗腫瘤效果之製劑或醫藥組合物,其含有上述抗腫瘤劑或抗腫瘤效果增強劑。
本發明又提供一種套組製劑,其特徵在於包含含有化合物I或其鹽之抗腫瘤劑及使用說明書,且按上述排程對惡性腫瘤患者使用,使用方法記載於使用說明書中。
本發明進而提供一種針對惡性腫瘤之治療方法,其特徵在於對於惡性腫瘤患者,將1週期設為7天以上,將3天內每天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,1週期中投予1次微管促效劑。
本發明進而提供一種用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者之方法,其特徵在於包括按上述排程投予微管促效劑及化合物I或其鹽。
本發明進而提供一種用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果之方法,其特徵在於按上述排程投予微管促效劑及化合物I或其鹽。
本發明又提供一種含有化合物I或其鹽之抗腫瘤劑之用途,其特徵在於:其用於治療惡性腫瘤患者,且將1週期設為7天以上,將連續3天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,另外在1週期中投予1次微管促效劑。
本發明又提供一種化合物I或其鹽之用途,其特徵在於:其用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者,且按上述排程使用微管促效劑及化合物I或其鹽。
本發明又提供一種含有化合物I或其鹽之抗腫瘤效果增強劑之用途,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,且按上述排程投予微管促效劑及化合物I或其鹽。
本發明又提供一種化合物I或其鹽之用途,其特徵在於:其用於製造抗腫瘤劑,該抗腫瘤劑含有化合物I或其鹽作為有效成分且與微管促效劑併用,投予排程如下:將1週期設為7天以上,將3天內每天投予該化合物I或其鹽且剩餘之4天不投予反覆進行1次以上,1週期中投予1次微管促效劑。
本發明又亦提供一種化合物I或其鹽之用途,其特徵在於:其用於製造針對投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者之抗腫瘤劑,且該抗腫瘤劑按上述投予排程與微管促效劑併用。
本發明又亦提供一種化合物I或其鹽之用途,其特徵在於:其用於製造微管促效劑之抗腫瘤效果增強劑,且按上述投予排程投予微管促效劑及化合物I或其鹽。
化合物I為國際公開第2013/129443號及美國公開第2015/0065479號中記載之哌啶化合物之1種,可依據國際公開第2013/129443號中記載之方法合成。該化合物經口吸收性優異,於微管促效劑之抗腫瘤效果增強作用方面重要。
化合物I能夠作為白色固體獲得,作為結晶存在。化合物I又亦可作為藥學上容許之鹽使用。化合物I之鹽酸鹽之結晶可依據國際公開第2018/117267號合成。
作為化合物I之藥學上容許之鹽,可列舉:與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸;甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、天冬胺酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、馬尿酸、戊二酸、己二酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸(mesylic acid)、對甲苯磺酸(p-tosylic acid)、麩胺酸等有機酸之鹽;及與鹼金屬、鹼土金屬、及其他鹼之鹽,例如鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽等。
作為本發明中良好地使用之鹽,尤其可列舉化合物I之鹽酸鹽。作為化合物I之鹽酸鹽,可使用鹽酸與化合物I之莫耳比為1:1之鹽,其能夠以單一之結晶、2種以上之多晶型之混合物、非晶質或該等之混合物之任一形態存在。
例如,化合物I之鹽酸鹽或其結晶例如可藉由將化合物I及鹽酸添加至特定之溶劑,攪拌使其析出而獲得。更具體而言,可藉由包括下述步驟之方法獲得:
步驟(1):將1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)及鹽酸添加至溶劑;及
步驟(2):對上述步驟(1)中獲得之溶劑進行攪拌,使化合物I之鹽酸鹽析出。
作為可用於製造化合物I之鹽酸鹽或其結晶之上述溶劑,可列舉:水、C1-6
醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇)、C1-6
酯(例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯)、C1-6
酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、環己酮)、C1-6
醚(例如二乙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷)、烴(例如正己烷、正戊烷、正庚烷、環己烷、環戊烷、石油醚)、非質子性極性溶劑(例如乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸)或該等之混合溶劑。
於本發明中,作為能夠與化合物I或其鹽併用投予之微管促效劑,可列舉紫杉烷系抗腫瘤劑、埃博黴素系抗腫瘤劑等微管穩定劑,及長春花屬生物鹼類、艾日布林、軟海綿素B等微管抑制劑。微管促效劑較佳為微管穩定劑,更佳為紫杉烷系抗腫瘤劑。作為紫杉烷系抗腫瘤劑,可列舉:紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽等,較佳為紫杉醇、歐洲紫杉醇,最佳為紫杉醇。又,作為紫杉醇,可使用結合白蛋白之紫杉醇、結合二十二碳六烯酸之紫杉醇、聚麩胺酸酯化紫杉醇、結合肽之紫杉醇等,作為歐洲紫杉醇,可使用結合白蛋白之歐洲紫杉醇等。埃博黴素系抗腫瘤劑為埃博黴素B、埃博黴素D等。長春花屬生物鹼類為長春花鹼、長春新鹼等。
於本發明中,可與能夠與化合物I或其鹽併用投予之微管促效劑一起,進而投予除化合物I或者其鹽、或微管促效劑以外之抗腫瘤劑。
化合物I或其鹽藉由與上述微管促效劑併用,可獲得協同之優異之抗腫瘤效果。化合物I或其鹽之每1天之使用莫耳比相對於微管促效劑1莫耳,較佳為0.1~20莫耳,更佳為0.1~10莫耳,更佳為1~5莫耳,進而較佳為1~4莫耳,最佳為1~3莫耳。化合物I之每1天之使用重量比相對於微管促效劑1較佳為0.1~3,更佳為0.5~2,進而較佳為1~3,最佳為1~1.5。此處,於使用結合白蛋白之紫杉醇、結合白蛋白之歐洲紫杉醇、結合二十二碳六烯酸之紫杉醇、聚麩胺酸酯化紫杉醇、結合肽之紫杉醇等複合體型藥劑作為微管促效劑之情形時,上述莫耳比及重量比為換算成複合體中之紫杉醇或歐洲紫杉醇之值。
本發明中成為治療及增強抗腫瘤效果之對象之惡性腫瘤例如可列舉:上皮癌(呼吸系統癌、消化系統癌、生殖系統癌、分泌系統癌等)、肉瘤、造血細胞系統腫瘤(B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、末梢性T細胞性淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病等)、中樞神經系統腫瘤、末梢神經系統腫瘤、多發性骨髓瘤等。成為對象之癌種較佳為上皮性癌、造血細胞系統腫瘤,更佳為呼吸系統癌、消化系統癌、生殖系統癌、造血細胞系統腫瘤。
又,腫瘤之發生器官之種類亦無特別限制,例如,作為腫瘤,可列舉:腮腺癌等頭頸癌、食道癌、胃癌、十二指腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊/膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、腎上腺癌、膀胱癌、前列腺癌、尿路上皮癌、睾丸腫瘤、骨/軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤及間皮瘤。較佳為成為治療對象之腫瘤為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、尿路上皮癌、腎上腺癌、胰腺癌、肝細胞癌、腮腺癌、直腸癌、結腸癌、膽囊/膽管癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、前列腺癌及腦腫瘤,更佳為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、直腸癌、結腸癌、卵巢癌、輸卵管癌、肺癌、乳癌、腦腫瘤及前列腺癌,尤佳為頭頸癌、卵巢癌、輸卵管癌。
又,本發明之抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑、腫瘤治療方法及抗腫瘤效果增強方法亦可應用於抗腫瘤劑之耐藥性癌或不應答之癌。此處所謂之抗腫瘤劑之耐藥性癌或不應答之癌例如為微管促效劑(紫杉烷系抗腫瘤劑、埃博黴素系抗癌劑等)、烷化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤性抗生素、類激素藥、鉑製劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞激素、分子靶向治療劑、非特異性免疫活化劑等之耐藥性癌或不應答之癌,亦包含對該等之併用具有耐藥性或不應答之癌。較佳為微管促效劑之耐藥性癌,更佳為紫杉烷系抗腫瘤劑之耐藥性癌。尤佳為紫杉醇、歐洲紫杉醇、卡巴他賽耐藥性之癌,最佳為紫杉醇耐藥性之癌。
關於本發明中之投予日之每1天之投予次數,微管促效劑為每1天1次以上,較佳為1天1次。化合物I之每1天之投予次數為1天1次以上,較佳為1天2次。
本發明中發現之用於治療腫瘤及增強抗腫瘤效果之投予排程之特徵在於:1週期為7天以上,1週期中投予1次微管促效劑,接連投予3天化合物I或其鹽,其後4天不投予,該「接連投予○天,其後△天不投予」之排程可換稱為○投△休。例如,「接連投予3天,其後4天不投予」之排程可稱為3投4休,「接連投予2天,其後5天不投予」之排程可稱為2投5休。週期間可適當地加入停藥期間,例如可3個週期後停藥1週,或1個週期後停藥3週。1週期可連續1次~3次或其以上,可考慮癌之種類或癌症患者之症狀等適當進行選擇。
本發明之腫瘤治療方法及抗腫瘤效果增強方法之1週期之天數為1週期7~28天,於微管促效劑為紫杉醇之情形時,較佳為1週期為7天、14天或者21天,更佳為7天,於微管促效劑為歐洲紫杉醇之情形時,較佳為1週期為21天或者28天,於微管促效劑為卡巴他賽之情形時,較佳為1週期為21天。
關於1週期中之該化合物I或其鹽之連續投予天數,若天數較短則抗腫瘤效果之增強不充分,若天數較長則擔心出現副作用,醫療經濟性上亦不理想。較佳為將1週期設為7天以上,將化合物I或其鹽之連續投予天數設為3天,剩餘之4天不投予,1週期可連續反覆,又,亦可於週期間適當設置停藥期間。
就增強抗腫瘤效果及抑制副作用之觀點而言,關於1週期中之微管促效劑及化合物I或其鹽之投予順序,較佳為自與微管促效劑之投予為同一天或1~4天後開始投予化合物I或其鹽,更佳為自與微管促效劑之投予為同一天或1天後開始投予化合物I或其鹽,最佳為於投予微管促效劑之1天後開始投予化合物I或其鹽。
基於化合物I之連續投予天數及微管促效劑之投予順序的更具體之依據本發明所作之投予排程較佳為將1週期設為7天以上,1週期中投予1次微管促效劑,自與微管促效劑為同一天或第二天起,1天1次以上投予化合物I或其鹽,接連投予3天,剩餘之4天不投予。又,週期間及週期結束後可適當加入停藥期間。又,於週期連續,於投予微管促效劑之第二天開始投予化合物I或其鹽之情形時,最後之不投予化合物I或其鹽之期間之第4天與下一週期之第一天為同一天。
作為詳細之投予排程,
(i)可將7天設為1週期,於第1天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之同一天或第二天開始投予化合物I或其鹽,將其接連投予之期間設為3天。
(ii)或者可14天內將7天之週期重複2次,於第1天及第8天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之同一天或第二天開始投予化合物I或其鹽,將其接連投予之期間分別設為3天,其後4天不投予。
(iii)或者可21天內將7天之週期重複3次,於第1天、第8天及第15天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之同一天或第二天開始投予化合物I或其鹽,將其接連投予之期間分別設為3天,其後4天不投予。
(iv)又,可於28天內將7天之週期重複3次,於第1天、第8天及第15天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之同一天或第二天開始投予化合物I或其鹽,將其接連投予期間設為3天,其後4天不投予,於3個週期後加入7天之停藥期間。又,可進一步空開週期間之間隔而適當加入停藥期間,亦可進一步連續重複週期。
作為更佳之投予排程,將7天設為1週期,於微管促效劑之投予為1次之情形時,於7天中之第1天投予1次,於投予為2次之情形時,於14天中之第1天及第8天投予1次,於投予為3次之情形時,於21天中之第1天、第8天及第15天投予1次,於微管促效劑之投予為1次之情形時,自7天中之第2天起1天2次、接連3天投予化合物I或其鹽,於微管促效劑之投予為2次之情形時,自14天中之第2天及第9天起1天2次、接連3天投予化合物I或其鹽,於微管促效劑之投予為3次之情形時,於21天之情形時自第2天、第9天及第16天起1天2次、接連3天投予化合物I或其鹽,又,可於週期結束後加入7天或其以上之停藥期間,可於週期結束後適當加入停藥期間。
於另一實施形態中,於第1天投予1週期中之微管促效劑及化合物I或其鹽之微管促效劑,於第二天開始投予化合物I或其鹽,投予排程為:
(i)將7天設為1週期,僅於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,4天不投予;或
(ii)將14天設為1週期,僅於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,4天不投予;或
(iii)將21天設為1週期,僅於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,其後4天接連不投予,反覆進行3次;或
(iv)將28天設為1週期,於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,其後4天接連不投予,反覆進行4次。又,
(v)亦可將7天設為1週期,重複3週期,於週期間及結束後適當加入停藥期間。即,可於第1天、第8天及第15天投予微管促效劑,自投予微管促效劑之第二天起3天內每天投予化合物I或其鹽後4天不投予,反覆進行3次,於週期結束後適當加入停藥期間。
此處,微管促效劑之投予路徑取決於各藥劑之種類,例如可為靜脈內投予、腹腔內投予、利用栓劑之投予、經口投予等,一般為靜脈內投予或腹腔內投予。另一方面,化合物I或其鹽之投予路徑較佳為經口投予。
化合物I或其鹽可作為含有該等作為有效成分之製劑或醫藥組合物提供。微管促效劑或其鹽亦可作為含有該等作為有效成分之製劑或醫藥組合物提供。又,微管促效劑及化合物I或其鹽可作為單獨含有該等之分別製成製劑之套組製劑提供。於套組製劑之情形時,例如其特徵在於包含含有化合物I或其鹽之抗腫瘤劑及使用說明書,且使用說明書中記載有:針對癌症患者,1天1次以上投予化合物I或其鹽3天,於第1天投予微管促效劑。
對受驗者之投予量(mg/body)係如下所述地算出。
投予量(mg/body)=投予量(mg/m2
)×體表面積(m2
)
體表面積(BSA)例如可使用以下之杜波依斯DuBois公式求出。獲得之值將小數點後第三位四捨五入,計算至小數點後第二位。
BSA=([體重(kg)]0.425
×[身高(cm)]0.725
)×0.007184
按上述各投予方法投予之微管促效劑之量於經口劑之情形時為0.05~1000 mg/m2
/day。於注射劑之情形時為0.01~500 mg/m2
/day,於栓劑之情形時為1~1000 mg/m2
/day。更佳為,於經口劑之情形時為1~500 mg/m2
/day,於注射劑之情形時為1~250 mg/m2
/day,於栓劑之情形時為1~500 mg/m2
/day。進而較佳為於注射劑之情形時為20~200 mg/m2
/day。但可根據患者之症狀或其劑型等來增加量。
微管促效劑之投予日中之每1天之投予量根據據藥劑之種類、癌症之種類、階段等不同,例如於微管促效劑為紫杉醇之情形時,其每1天之投予量以紫杉醇之換算量計為1~200 mg/m2
/day。更佳為50~100 mg/m2
/day,進而較佳為70~90 mg/m2
/day,最佳為70~80 /m2
/day。投予次數較佳為1天1次。但可根據患者之症狀、體重、年齡、性別等改變投予量、投予次數。
又,於微管促效劑為紫杉醇之情形時,於投予結合白蛋白之紫杉醇時,其每1天之投予量以紫杉醇之換算量計為0.1~500 mg/m2
/day,較佳為1~300 mg/m2
/day,較佳為40~300 mg/m2
/day。投予次數較佳為1天1次。但可根據患者之症狀、體重、年齡、性別等改變投予量、投予次數。
又,於微管促效劑為歐洲紫杉醇之情形時,其每1天之投予量為0.1~500 mg/m2
/day,較佳為1~100 mg/m2
/day,較佳為50~100 mg/m2
/day。投予次數較佳為1天1次。但可根據患者之症狀、體重、年齡、性別等改變投予量、投予次數。
又,於微管促效劑為卡巴他賽之情形時,其每1天之投予量為0.1~100 mg/m2
/day,較佳為1~25 mg/m2
/day。投予次數較佳為1天1次。但可根據患者之症狀、體重、年齡、性別等改變投予量、投予次數。
以上述投予形態投予之化合物I或其鹽之投予量以化合物I之重量換算計為1~500 mg/day,更佳為50~200 mg/day,尤佳為50~150 mg/day,最佳為150 mg/day。將該等通常分成1天2次進行投予,但亦可適當分成1天1次~3次。較佳為1天投予之次數為1天2次。但可根據患者之症狀、體重、年齡、性別等改變投予量、投予次數。
作為含有化合物I或其鹽之製劑(醫藥組合物)所含有之藥學載體,可使用作為製劑素材慣用之各種有機或無機載體物質。可於固體製劑中調配賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑。可於液狀製劑中調配增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑。視需要可使用防腐劑、抗氧化劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
於製備經口用固體製劑之情形時,首先向化合物I或其鹽加入賦形劑、視需要另外之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味、矯臭劑等。其後,可藉由通常之方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。於製備注射劑之情形時,首先向該化合物添加pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等。
作為可投予化合物I或其鹽之動物種類,可列舉哺乳類,較佳為除治療對象之哺乳類外,為藥物動力或者藥效試驗等動物實驗中一般使用之哺乳類,具體而言可列舉:人、大鼠、小鼠、兔、狗,較佳為人。
本發明之腫瘤治療方法及抗腫瘤效果增強方法之1週期之天數可設為1週期7~28天,例如設為1週期7天,一週投予1次微管促效劑,於與投予微管促效劑為同一天或1~4天後,1天1次以上接連3天投予化合物I或其鹽。接連投予(連續投予)3天係指連續3天1天投予1次至3次,亦可稱為3天內每天投予。亦可將週期例如重複3次,其後例如加入7天之停藥期間。關於以上述投予形態投予之化合物I或其鹽之投予量,通常成人(體重50 kg)每1天為0.05~5000 mg/day,投予次數為1天1次至3次,微管促效劑之投予日中之每1次之投予量根據藥劑之種類、癌症之種類、階段等不同,例如於紫杉醇之情形時,較佳為0.1~300 mg/m2
/day。
更佳為1週期中之微管促效劑及化合物I或其鹽之投予順序為:於與微管促效劑之投予為同一天或1天後開始投予化合物I或其鹽,具體之本發明之腫瘤治療方法及抗腫瘤效果增強方法之投予排程可為:
(i)將7天設為1週期,於第1天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之第1天或第2天開始投予化合物I或其鹽,接連投予3天;或
(ii)將7天設為1週期,於第1天及第8天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之第1天或第2天開始投予化合物I或其鹽,接連投予3天;或
(iii)將7天設為1週期,於第1天、第8天及第15天投予微管促效劑,於投予微管促效劑後之第1天或第2天開始投予化合物I或其鹽,接連投予3天;或
(iv)將7天設為1週期,於第1天、第8天及第15天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之第1天或第2天開始投予化合物I或其鹽,連續投予3天。又,可於週期間及週期結束後適當加入停藥期間。
具有上述投予形態之藥劑之投予日中之每1天之化合物I或其鹽之投予量為50~200 mg/day,投予次數為1天2次。微管促效劑之投予日中之每1次之投予量例如於紫杉醇之情形時為50~100 mg/m2
/day。
進而較佳為1週期中之微管促效劑及化合物I或其鹽之投予順序為:於第1天投予微管促效劑,於投予微管促效劑之1天後開始投予化合物I或其鹽。具體之本發明之腫瘤治療方法及抗腫瘤效果增強方法之投予排程可為:關於微管促效劑之投予,於1週期7天之情形時,於第1天投予1次,於2週期連續之14天之情形時,於第1天及第8天投予1次,於3週期連續之21天之情形時,於第1天、第8天及第15天投予1次,關於化合物I或其鹽之投予,於7天之情形時自第2天起、於14天之情形時自第2天及第9天起、於21天之情形時自第2天、第9天及第16天起1天2次接連投予3天。又,可於週期間及週期結束後適當加入停藥期間。具有上述投予形態之藥劑之投予日中之每1天之化合物I或其鹽之投予量為150 mg/day,投予次數為1天2次。微管促效劑之投予日中之每1次之投予量例如於紫杉醇之情形時為70~80 mg/m2
/day。
又,於另一實施形態中,於第1天投予1週期中之微管促效劑及化合物I或其鹽之微管促效劑,第二天開始投予化合物I或其鹽,投予排程為:
(i)將7天設為1週期,僅於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,4天不投予;或
(ii)將14天設為1週期,僅於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,4天不投予;或
(iii)將21天設為1週期,僅於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,其後4天接連不投予,反覆進行3次;或
(iv)將28天設為1週期,於第1天投予微管促效劑,自第2天起接連3天投予化合物I或其鹽,其後4天接連不投予,反覆進行4次。又,
(v)亦可將7天設為1週期,重複3週期,於週期間及結束後適當加入停藥期間。即,可於第1天、第8天及第15天投予微管促效劑,自投予微管促效劑之第二天起3天內每天投予化合物I或其鹽後4天不投予,反覆進行3次,於週期結束後適當加入停藥期間。關於以上述投予形態投予之化合物I或其鹽之投予量,通常每名成人(體重50 kg)為50~200 mg/day,投予次數為1天2次。微管促效劑之投予日中之每1次之投予量例如於紫杉醇之情形時為50~100 mg/m2
/day。
再者,於本說明書中,微管促效劑、及化合物I或其鹽之投予量、以及該等藥劑間之比率等所提及之數值意圖包含相對於記載之數值具有±20%或±10%之變動之範圍內之值。業者應認識到,若為此範圍內之投予量或比率,則能夠獲得與記載之投予量或比率類似之效果。
實施例
以下示出實施例及參考例更詳細地說明本發明之化合物I或其鹽與微管促效劑之併用。再者,本發明並不限於該等實施例。
<參考例1 化合物I之鹽酸鹽之合成>
使藉由專利文獻1中記載之方法獲得之化合物I(1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸,250 mg)懸浮於乙醇(2.0 mL),依序加入4 M鹽酸-乙酸乙酯溶液(0.18 mL)、乙酸乙酯(2.8 mL),於85℃下攪拌6小時。將獲得之懸浮液冷卻至室溫後,過濾取出固體,藉由乙酸乙酯進行洗淨。於100℃下對獲得之固體進行減壓乾燥,以結晶獲得化合物I之鹽酸鹽(190 mg)。
藉由專利文獻1中記載之方法獲得之化合物I之NMR(Nuclear Magnetic Resonance,核磁共振)圖譜如下所示。觀測到1
H - NMR (DMSO - D6
) δ: 10.34 (2/2H, brs), 7.70 - 7.59 (4/2H, m), 7.46 - 7.37 (3/2H, m), 7.32 - 7.29 (1/2H, m), 6.78 - 6.73 (2/2H, m), 6.32 (1/2H, s), 6.30 (1/2H, s), 4.24 - 4.20 (2/2H, m), 3.25 - 3.21 (2/2H, m), 3.09 - 2.97 (8/2H, m), 2.31 (3/2H, s), 2.29 (3/2H, s), 2.05 - 2.00 (2/2H, m), 1.91 - 1.81 (2/2H, m), 1.68 - 1.52 (4/2H, m)。又,質量為ESI - MS m/z506, 508 (MH+)。
<參考例2 化合物I與紫杉醇之併用排程之研究>
將1×107
個導入有螢光素酶基因之來自人類之子宮癌細胞株HeLa-luc(PerkinElmer公司)細胞移植至裸大鼠(系統:F344/NJcl-rnu/rnu,雌性 獲取處:CLEA Japan)之右側腹皮下。於移植腫瘤之體積約成為200 mm3
之時間點,以各群之腫瘤體積變得均勻之方式藉由隨機分層法分成1群5隻。
群1於第1天靜脈內單獨投予紫杉醇(10 mg/kg)。群2~5於投予紫杉醇之第二天,1天2次經口投予參考例1所得之化合物I之鹽酸鹽(30 mg/kg,換算成游離體)1天、2天、3天或4天(逐次投予,序貫治療,參照圖1)。
化合物I之鹽酸鹽懸浮或溶解於0.5%(w/v)羥丙基甲基纖維素(HPMC)。紫杉醇係使用Cremophor EL及無水乙醇溶解後,添加生理鹽水稀釋成特定濃度後使用。再者,對照群僅投予媒劑,具體而言投予0.5%(w/v)羥丙基甲基纖維素(HPMC)、Cremophor EL及無水乙醇。
有無治療效果之判定係藉由經時測定腫瘤之長徑及短徑,根據以下之式求出腫瘤體積(TV)、相對腫瘤體積(RTV)及投予開始後第10天之T/C(%)值(治療群與對照群之平均相對腫瘤體積之比)進行。
腫瘤體積(TV)={(長徑)×(短徑)2
}/2
測定日(n)之相對腫瘤體積(RTVn
)=TVn
/TV1
T/C(%)={(治療群之平均RTVn
)/(對照群之平均RTVn
)}×100
TV1
為投予開始時之腫瘤體積
又,關於確認到腫瘤消失之個體,規定為CR(Complete Response,完全緩解、顯著有效),求出其例數。
其結果,於群1、2中未確認到CR例,但於群3中CR例為3例,於群4中為2例,於群5中為2例。又,於所有群中未發現死亡例等嚴重之毒性,副作用可容許。
根據該等可知:於逐次投予之情形下化合物I之投予期間為2天以上則確認到CR例。據此可知:藉由將化合物I之投予期間設為2天以上,可期待更高之抗腫瘤效果。
<實施例 與紫杉醇之併用投予試驗中之投予排程研究>
向癌症患者投予紫杉醇及鹽酸鹽形態之化合物I,評估安全性及有效性。本試驗以標準之治療法無效或無治療法之實體癌患者為對象實施,患者罹患之癌症係已判明者,為圖3所示之癌腫(尿路上皮癌、腎上腺癌、胰腺癌、結腸癌、子宮頸癌、膽管癌、肝細胞癌、前列腺癌、頭頸癌、卵巢癌、膽囊癌、非小細胞肺癌、腮腺癌、乳癌、輸卵管癌)。本試驗又相當於主要評估安全性而對各癌腫分別進行之臨床第1期擴展隊列試驗中,用以確定出副作用不成為問題而能夠安全投予之最佳投予量(RD)的臨床第1期劑量漸增試驗。
與安全性之評估一併,於能夠評估之情形時,亦評估對腫瘤之治療效果。對腫瘤之治療效果以RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,實體瘤之療效評估標準)之評估法(Journal of the National Cancer Institute, 2000, Vol 92, No3, 205 - 216J)為參考,依據靶病變(於CT(Computed Tomography,電腦化斷層掃描)等中視切片寬之能夠測定之尺寸以上之病變)及非靶病變(除靶病變以外之所有病變)之綜合評估判定對腫瘤之縮小效果。再者,化合物I之投予量為換算成游離體時之重量。
於該試驗中,PR(Partial Response,部分奏效)係指各靶病變之長徑之總和顯示與投予前之總和相比縮小30%以上之情形。PD(Progressive Disease,發展)係指與試驗開始以後記錄之最小長徑和相比,靶病變之長徑和相對增加20%以上且長徑和絕對增加5 mm以上,或確認到既存之非靶病變之明顯惡化或新病變之情形。SD(Stable Disease,穩定)係指與試驗開始以後記錄之最小長徑和相比,對設為PR而言腫瘤之縮小不充分,對設為PD而言亦不充分,腫瘤之進展停止,未確認到惡化之情形。
圖2中記載有第1期劑量漸增試驗中之化合物I之投予排程及劑量、紫杉醇劑量。紫杉醇採用1週內投予1次,重複3週,其後停藥1週之每週投予療法。該投予法作為標準之紫杉醇投予療法之一廣泛應用於臨床。另一方面,化合物I係以如下療法進行投予:自與投予紫杉醇為同一天、或投予紫杉醇之1天後起1天2次投予2或3或4天。將其與每週之紫杉醇投予一起投予3週,第4週與紫杉醇停藥一起,亦將化合物I投予停藥。關於各投予排程(劑量水平),評估向2~7名患者投予之結果。
於劑量水平1(DL1)之情形時,每週以90 mg/m2
/day投予紫杉醇,化合物I自投予紫杉醇之同一天起1次25 mg、1天2次投予4天,持續3週。其結果,3例中2例之患者確認到劑量限制毒性(DLT)。關於劑量限制毒性之內容,第1個病例為級別4之伴隨發熱之嗜中性球減少及其後之敗血症,第2例為血液生化學檢查中之級別3之天冬胺酸胺基轉移酶(AST)值之上升。因此,判斷該劑量水平超過最大耐受量。
因此,作為劑量水平2,將紫杉醇劑量降為70 mg/m2
/day,自投予紫杉醇1天後開始化合物I投予療法,將投予天數變更為2天,結果於3個病例中均未確認到DLT,判斷該水準具有容許性。因此,如圖2所示,劑量水平3以後,以將紫杉醇投予量、化合物I之每1次之投予量及化合物I之投予天數逐漸增加之方法繼續進行試驗。
其結果,於劑量水平7(紫杉醇投予量80 mg/m2
/day,化合物I之每1次之投予量為100 mg,1天2次,自投予紫杉醇之第二天起投予3天)之情形時,3例中2例出現了劑量限制毒性。1個病例為級別3之黏膜炎及下痢,第2個病例為血液生化學檢查中之級別3之丙胺酸轉胺酶(ALT)上升。因此劑量水平7被判斷為超過最大耐受量。
另一方面,於劑量水平6(紫杉醇投予量80 mg/m2
/day,化合物I之每1次之投予量為75 mg,1天2次,自投予紫杉醇之第二天起投予3天)之療法中,於所有7個病例中均未發現級別3以上之劑量限制毒性。因此,可知該水準最適合作為最大耐受量。
參加本劑量漸增試驗之各種癌症患者之24個病例中,對於無試驗中止等無法評估之因素而可執行腫瘤縮小評估之22個病例進行了腫瘤縮小效果之評估。其結果,如圖3所示,5例患者:頭頸癌(HN)、乳癌(breast)、卵巢癌(ovary)、輸卵管癌(fallopian tube,2個病例)確認為PR。
若在與化合物I之投予排程之關係中觀察腫瘤縮小效果,則22個病例中8個病例以連續3天投予化合物I,其後4天停藥(3投4休,3on4off)之方式進行投藥(劑量水平6、7),其中3個病例確認為PR(38%)。另一方面,於化合物I之投予排程為連續投予2天,其後5天停藥(2投5休,2on5off)之排程之情形時,PR例於12人中僅為1例(8.3%)。關於雖未達到PR,但觀察到腫瘤之縮小效果之病例數,亦於3投4休排程之情形時8人中7人觀察到縮小效果(88%),與此相對,於2投5休排程之情形時12人中僅為6人(50%)。
又,關於統一每1天之投予量,僅變更投予天數之比較(劑量水平5、6),於3投4休之排程中,腫瘤之縮小效果於5例中觀察到4例(80%),與此相對,於2投5休之排程中,腫瘤之縮小效果於3例中僅為1例(33%)。根據以上之結果可知:化合物I之3投4休排程獲得較2投5休明顯之腫瘤縮小效果。
於化合物I與紫杉醇併用之臨床資料中,可知:於耐受性方面,化合物I之投予排程為連續4天時,即便化合物I之每1次之投予量為25 mg,每1週之總投予量為200 mg亦產生毒性。另一方面,可知連續2天投予化合物I時,即便每1次為75 mg,每1週之總投予量為300 mg,亦未觀察到如上所述之劑量限制毒性而具有耐受性。又,可知連續3天投予化合物I時,即便每1次75 mg,每1週之總投予量為450 mg,亦未觀察到如上所述之劑量限制毒性而具有耐受性。
於藥效方面,可知不同於動物試驗,於臨床上與化合物I之連續投予天數為2天相比,3天或4天可獲得更強之臨床效果。
根據以上可知:若考慮臨床之抗腫瘤效果與毒性平衡,則以3投4休之排程投予化合物I作為化合物I之與紫杉醇併用之投予排程最合適。
可知藉由如上所述調整投予天數及投予量而抑制嚴重之副作用,且獲得腫瘤縮小效果之結果無法根據參考例所示之大鼠之抗腫瘤效果之確認試驗預想,於對人併用投予化合物I及紫杉醇之情形時,將紫杉醇1週投予1次,與此同時自投予紫杉醇之第二天起1天2次、連續3天投予化合物I或其鹽,其後4天停藥之療法無血中球減少等嚴重之副作用,顯示出抗腫瘤效果。
本說明書中引用之所有刊物、專利及專利申請案係直接藉由引用而併入本說明書。
圖1表示紫杉醇(PTX)及化合物I鹽酸鹽(化合物I)對移植有來自人類之子宮癌細胞株HeLa-luc細胞之裸大鼠中之移植腫瘤進行逐次投予之治療排程及其效果。群1於第1天單獨靜脈內投予紫杉醇(10 mg/kg),群2~5自投予紫杉醇(第1天)之第二天起在1天、2天、3天或4天(第1天~第5天)內1天經口投予2次化合物I之鹽酸鹽(30 mg/kg,換算成游離體)。T/C表示治療群與對照群之平均相對腫瘤體積之比(%),CR表示5隻中完全緩解之大鼠之數量。
圖2表示對人類癌症患者併用紫杉醇及化合物I鹽酸鹽之劑量漸增治療排程、效果及副作用。以7天為1週期,於第1~第3週之第1天靜脈內投予紫杉醇,自與投予紫杉醇為同一天(DL1)或投予紫杉醇之第二天(DL2~DL7)起1天2次腹腔內投予化合物I鹽酸鹽,第4週設為停藥期間。Pts#:以各劑量水平投予之患者數,DLT#:觀察到劑量限制毒性之患者數。再者,圖中之箭頭例示以DL6及DL7投予紫杉醇及化合物I。
圖3用瀑布圖表示化合物I之腫瘤縮小效果。縱軸表示自基準線之腫瘤變化率,橫軸表示每名患者之結果。urothelial:尿路上皮癌;adrenal:腎上腺癌;pancreas(NE;neuroendocrine,神經內分泌):胰腺癌;colon:結腸癌;cervical:子宮頸癌;cholangio:膽管癌;HCC:肝細胞癌;prostate:前列腺癌;HN:頭頸癌;ovary:卵巢癌;gallbladder:膽囊癌;NSCLC:非小細胞肺癌;HN(parotid):腮腺癌;breast:乳癌;fallopian tube:輸卵管癌。DL1~DL7表示對各患者進行之劑量水平,○表示1週期中2天投予化合物I(DL2~DL5),●表示1週期中3天投予化合物I(DL6~DL7),■表示1週期中4天投予化合物I(DL1)。
Claims (14)
- 一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,用於與微管促效劑對惡性腫瘤患者併用投予,且併用投予為如下排程:將1週期設為7天以上,於週期中將3天內每天投予化合物I或其鹽後4天不投予反覆進行1次以上,於1週期中投予1次微管促效劑。
- 如請求項1之抗腫瘤劑,其中微管促效劑為紫杉烷系抗腫瘤劑。
- 如請求項2之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為紫杉醇,1週期係設為7天。
- 如請求項3之抗腫瘤劑,其中紫杉醇係以70~80 mg/m2 /day進行投予。
- 如請求項2之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為歐洲紫杉醇,1週期係設為21或28天。
- 如請求項2之抗腫瘤劑,其中紫杉烷系抗腫瘤劑為卡巴他賽,1週期係設為21天。
- 如請求項1至6中任一項之抗腫瘤劑,其中化合物I之量係以50~150 mg/day進行投予。
- 如請求項1至6中任一項之抗腫瘤劑,其中化合物I係以150 mg/day進行投予。
- 如請求項1至8中任一項之抗腫瘤劑,其中化合物I為鹽酸鹽之形態。
- 如請求項1至9中任一項之抗腫瘤劑,其中成為對象之惡性腫瘤為間皮瘤、血液癌、頭頸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、前列腺癌及腦腫瘤之任一者。
- 一種抗腫瘤劑,其特徵在於:其用於治療投予過微管促效劑之惡性腫瘤患者,以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,於週期中將連續3天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天連續停藥反覆進行1次以上,每1週期投予1次微管促效劑。
- 一種抗腫瘤效果增強劑,其特徵在於:其用於增強微管促效劑對惡性腫瘤患者之抗腫瘤效果,以1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽為有效成分,且按如下排程使用:將1週期設為7天以上,於週期中將連續3天投予化合物I或其鹽且剩餘之4天連續停藥反覆進行1次以上,每1週期投予1次微管促效劑。
- 一種用於治療腫瘤及/或增強微管促效劑之抗腫瘤效果之製劑或醫藥組合物,其含有如請求項1或11之抗腫瘤劑、或如請求項12之抗腫瘤效果增強劑。
- 一種套組製劑,其特徵在於包含含有1-(2,3-二氯苯甲醯基)-4-[5-氟-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基胺基)吡啶-2-基]甲基-4-哌啶羧酸(化合物I)或其鹽之抗腫瘤劑及使用說明書,且使用說明書中記載有如下排程:對於惡性腫瘤患者,將1週期設為7天以上,於週期中將連續3天投予化合物I或其鹽後連續4天停藥反覆進行1次以上,每1週期投予1次微管促效劑。
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