JP7227968B2 - 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 - Google Patents
抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7227968B2 JP7227968B2 JP2020522194A JP2020522194A JP7227968B2 JP 7227968 B2 JP7227968 B2 JP 7227968B2 JP 2020522194 A JP2020522194 A JP 2020522194A JP 2020522194 A JP2020522194 A JP 2020522194A JP 7227968 B2 JP7227968 B2 JP 7227968B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- day
- days
- compound
- administered
- cycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
[1] 1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする、悪性腫瘍患者に微小管作動薬と併用投与するための抗腫瘍剤であって、併用投与が、1サイクル7日間以上として、化合物I又はその塩をサイクル中3日間毎日投与した後に4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールであることを特徴とする抗腫瘍剤。
[2] 微小管作動薬が、タキサン系抗腫瘍剤である、上記[1]に記載の抗腫瘍剤。
[3] タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、1サイクルは7日間とする上記[2]に記載の抗腫瘍剤。
[4] パクリタキセルが70~80mg/m2/dayで投与される、上記[3]に記載の抗腫瘍剤。
[5] タキサン系抗腫瘍剤がドセタキセルであり、1サイクルは21または28日間とする上記[2]に記載の抗腫瘍剤。
[6] タキサン系抗腫瘍剤がカバジタキセルであり、1サイクルは21日間とする上記[2]に記載の抗腫瘍剤。
[7] 化合物Iの量として50~150mg/day投与する、上記[1]~[6]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[8] 化合物Iが150mg/dayで投与される、上記[1]~[6]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[9] 化合物Iが塩酸塩の形態である、上記[1]~[8]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[10] 対象となる悪性腫瘍が、中皮腫、血液癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び脳腫瘍のいずれかである、上記[1]~[9]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[11] 微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤であって、1サイクル7日間以上として、化合物I又はその塩をサイクル中3日間毎日投与した後に4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルごとに1回投与するスケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍剤。
[12] 悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤であって、1サイクル7日間以上として化合物I又はその塩をサイクル中3日間毎日投与し、残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルごとに1回投与するスケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
[13] 上記[1]~[11]のいずれかに記載の抗腫瘍剤、又は上記[12]に記載の抗腫瘍効果増強剤を含有する、腫瘍の治療及び/又は微小管作動薬の抗腫瘍効果の増強のための製剤又は医薬組成物。
[14] 1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、悪性腫瘍患者に対して、1サイクル7日間以上として化合物I又はその塩をサイクル中3日間毎日投与して、その後4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルごとに1回投与するスケジュールであることが使用説明書に記載されていることを特徴とするキット製剤。
[15] 悪性腫瘍患者に対して、1サイクル7日間以上として1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を3日間毎日投与した後に4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールであることを特徴とする、悪性腫瘍に対する治療方法。
[16] 微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者に対する治療方法であって、1サイクル7日間以上として1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を3日間毎日投与し、残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールであることを特徴とする、上記方法。
[17] 悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための治療方法であって、1サイクル7日間以上として1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を3日間毎日投与して、残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールであることを特徴とする、上記方法。
[18] 悪性腫瘍患者を治療するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩からなる抗腫瘍剤の使用であって、化合物I又はその塩を1サイクル7日間以上として3日間毎日投与して、残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールで使用されることを特徴とする、上記使用。
[19] 微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するため、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩の使用であって、1サイクル7日間以上として、化合物I又はその塩を3日間毎日投与して残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールで使用されることを特徴とする、上記使用。
[20] 微小管作動薬が、タキサン系抗腫瘍剤である、上記[19]に記載の使用。
[21] タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルであり、1サイクルは7日間とする上記[20]に記載の使用。
[22] パクリタキセルが70~80mg/m2/dayで投与される、上記[21]に記載の使用。
[23] タキサン系抗腫瘍剤がドセタキセルであり、1サイクルは21または28日間とする上記[20]に記載の使用。
[24] タキサン系抗腫瘍剤がカバジタキセルであり、1サイクルは21日間とする上記[20]に記載の使用。
[25] 化合物Iの量として50~150mg/day投与する、上記[19]~[24]のいずれかに記載の使用。
[26] 化合物Iが150mg/dayで投与される、上記[19]~[24]のいずれかに記載の使用。
[27] 化合物Iが塩酸塩の形態である、上記[19]~[26]のいずれかに記載の使用。
[28] 対象となる悪性腫瘍が、中皮腫、血液癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び脳腫瘍のいずれかである、上記[19]~[27]のいずれかに記載の使用。
[29] 悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を含有する抗腫瘍効果増強剤の使用であって、1サイクル7日間以上として、化合物I又はその塩を3日間毎日投与して残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクルに1回投与するスケジュールで使用されることを特徴とする、上記使用。
[30] 抗腫瘍剤の製造のための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩の使用であって、当該抗腫瘍剤が化合物I又はその塩を有効成分として含み、かつ微小管作動薬と併用されるものであり、投与スケジュールが、1サイクル7日間以上として当該化合物I又はその塩を3日間毎日投与し、残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクル中1回投与するものであることを特徴とする、上記使用。
[31] 微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者に対する抗腫瘍剤の製造のための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩の使用であって、当該抗腫瘍剤が化合物I又はその塩を有効成分として含み、かつ微小管作動薬と併用されるものであり、投与スケジュールが、1サイクル7日間以上として当該化合物I又はその塩を3日間毎日投与し、残りの4日間投与せず、微小管作動薬を1サイクル中1回投与するものであることを特徴とする、上記使用。
[32] 微小管作動薬の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、化合物I又はその塩の使用であって、当該抗腫瘍効果増強剤が化合物I又はその塩を有効成分として含み、微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するために、投与スケジュールが、1サイクル7日間以上として当該化合物I又はその塩を3日間毎日投与し、残りの4日間投与しないことを1回以上繰り返し、微小管作動薬を1サイクル中1回投与するものであることを特徴とする、上記使用。
[33] 1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピぺリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする、悪性腫瘍患者に微小管作動薬と併用投与するための抗腫瘍剤であって、併用投与が、化合物I又はその塩を1サイクル7日間として3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/dayを投与して、残りの4日間休薬し、微小管作動薬を7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/day投与するスケジュールであることを特徴とする抗腫瘍剤。
[34] 投与スケジュールが、1サイクル7日間として、第2日目から第4日目まで3日間連続して化合物I又はその塩を投与し、第1日目に微小管作動薬を投与する、上記[33]に記載の抗腫瘍剤。
[35] 投与スケジュールを28日間として、第2日目から第4日目まで、第9日目から第11日目まで、第16日目から第18日目までに3日間連続して化合物I又はその塩を投与し、第1日目、第8日目、第15日目に微小管作動薬を投与し、第22日目から第28日目まで休薬する、上記[34]に記載の抗腫瘍剤。
[36] 微小管作動薬が、タキサン系抗腫瘍剤である、上記[33]~[35]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[37] タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルである、上記[36]に記載の抗腫瘍剤。
[38] 微小管作動薬が70~80mg/m2/dayで投与される、上記[34]~[37]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[39] 化合物Iが150mg/dayで投与される、上記[33]~[38]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[40] 化合物Iが塩酸塩の形態である、上記[33]~[39]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[41] 対象となる悪性腫瘍が、中皮腫、血液癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び脳腫瘍のいずれかである、上記[33]~[40]のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
[42] 微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤であって、化合物I又はその塩を、1サイクル7日間として3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/dayを投与して、残りの4日間休薬し、微小管作動薬を7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/day投与するスケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍剤。
[43] 悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤であって、化合物I又はその塩を1サイクル7日間として3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/dayを投与して、残りの4日間休薬し、微小管作動薬を7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/day投与するスケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
[44] 上記[33]~[42]のいずれかに記載の抗腫瘍剤、又は上記[43]に記載の抗腫瘍効果増強剤を含有する、腫瘍の治療及び/又は微小管作動薬の抗腫瘍効果の増強のための製剤又は医薬組成物。
[45] 1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、悪性腫瘍患者に対して、1サイクル7日間として化合物I又はその塩を3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/dayを投与して、残りの4日間休薬し、微小管作動薬を7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/day投与するスケジュールであることが使用説明書に記載されていることを特徴とするキット製剤。
[46] 悪性腫瘍患者に対して、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を1サイクル7日間として、3日間連続して化合物Iの量で50~150mg/dayを投与して、残りの4日間休薬し、微小管作動薬を7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/dayで投与するスケジュールであることを特徴とする、悪性腫瘍に対する治療方法。
[47] 投与スケジュールが、1サイクル7日間として、第2日目から第4日目まで3日間連続して化合物I又はその塩を投与し、第1日目に微小管作動薬を投与する、上記[46]記載の治療方法。
[48] 投与スケジュールを28日間として、第2日目から第4日目まで、第9日目から第11日目まで、第16日目から第18日目までに3日間連続して化合物I又はその塩を投与し、第1日目、第8日目、第15日目に微小管作動薬を投与し、第22日目から第28日目まで休薬する、上記[47]記載の治療方法。
[49] 微小管作動薬が、タキサン系抗腫瘍剤である、上記[46]~[48]のいずれかに記載の治療方法。
[50] タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルである、上記[49]に記載の治療方法。
[51] 微小管作動薬が70~80mg/m2/dayで投与される、上記[46]~[50]のいずれかに記載の治療方法。
[52] 化合物Iが150mg/dayで投与される、上記[46]~[50]のいずれかに記載の治療方法。
[53] 化合物Iが塩酸塩の形態である、上記[46]~[52]のいずれかに記載の治療方法。
[54] 対象となる悪性腫瘍が、中皮腫、血液癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び脳腫瘍のいずれかである、上記[46]~[53]のいずれかに記載の治療方法。
[55] 微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するための方法であって、1サイクル7日間として微小管作動薬を7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/dayで投与された後に、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/day投与し、残りの4日間休薬するスケジュールであることを特徴とする、上記方法。
[56] 悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための方法であって、1サイクル7日間として微小管作動薬をその内1日に微小管作動薬の量として70~90mg/m2/day投与し、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/dayを投与して、残りの4日間休薬するスケジュールであることを特徴とする、上記方法。
[57] 悪性腫瘍患者を治療するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩からなる抗腫瘍剤の使用であって、化合物I又はその塩を1サイクル7日間として3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/day投与して、残りの4日間休薬し、別個に微小管作動薬が7日間の内1日、微小管作動薬の量として70~90mg/m2/day投与されるスケジュールで使用されることを特徴とする、上記使用。
[58] 悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を含有する抗腫瘍効果増強剤の使用であって、1サイクル7日間として、その内の1日微小管作動薬をその量として70~90mg/m2/day投与された後に、化合物I又はその塩を3日間連続して化合物Iの量として50~150mg/dayで投与して残りの4日間休薬するスケジュールで使用されることを特徴とする、上記使用。
本発明はまた、微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するための、上記のスケジュールで投与されることを特徴とする、化合物I又はその塩を含有する抗腫瘍剤を提供する。
本発明はまた、悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための、化合物I又はその塩を含有する、上記スケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤を提供する。
本発明はまた、化合物I又はその塩を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、悪性腫瘍患者に対して上記スケジュールで使用されるものであって、使用方法が使用説明書に記載されていることを特徴とするキット製剤を提供する。
本発明は更に、微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するための方法であって、微小管作動薬及び化合物I又はその塩を上記スケジュールで投与することを含むことを特徴とする、上記方法を提供する。
本発明は更に、悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための方法であって、微小管作動薬及び化合物I又はその塩を上記スケジュールで投与することを特徴とする、上記方法を提供する。
本発明はまた、微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者を治療するための、化合物I又はその塩の使用であって、微小管作動薬及び化合物I又はその塩を上記スケジュールで使用することを特徴とする、上記使用を提供する。
本発明はまた、悪性腫瘍患者に対する微小管作動薬の抗腫瘍効果を増強するための、化合物I又はその塩を含有する抗腫瘍効果増強剤の使用であって、微小管作動薬及び化合物I又はその塩を上記スケジュールで投与することを特徴とする、上記使用を提供する。
本発明はまた、微小管作動薬を投与された悪性腫瘍患者に対する抗腫瘍剤の製造のための、化合物I又はその塩の使用であって、当該抗腫瘍剤が上記の投与スケジュール微小管作動薬と併用されることを特徴とする、上記使用も提供する。
本発明はまた、微小管作動薬の抗腫瘍効果増強剤の製造のための、化合物I又はその塩の使用であって、微小管作動薬及び化合物I又はその塩を上記投与スケジュールで投与することを特徴とする、上記使用も提供する。
化合物Iは、白色固体として得られ、結晶として存在し得る。化合物Iはまた、薬学的に許容される塩として利用することもできる。化合物Iの塩酸塩の結晶は、国際公開第2018/117267号に従って合成できる。
(1)1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)及び塩酸を溶媒に添加する工程、及び
(2)前記工程(1)で得られた溶媒を攪拌して、化合物Iの塩酸塩を析出させる工程
を含む方法により得ることができる。
本発明において、化合物I又はその塩と併用投与され得る微小管作動薬と一緒に、化合物Iもしくはその塩、又は微小管作動薬以外の抗腫瘍剤をさらに投与することができる。
(i)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬を投与した同日か次の日であり、その連日投与する期間を3日間とするものであり得る。
(ii)あるいは、14日間に7日間のサイクルを2回繰り返して微小管作動薬を第1日目と第8日目に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬を投与した同日か次の日であり、その連日投与する期間をそれぞれ3日間とし、その後4日間投与しないものであり得る。
(iii)あるいは、21日間に7日間のサイクルを3回繰り返して微小管作動薬を第1日目と第8日目と第15日目に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬を投与した同日か次の日であり、その連日投与する期間をそれぞれ3日間とし、その後4日間投与しないものであり得る。
(iv)また、28日間に7日間のサイクルを3回繰り返して微小管作動薬を第1日目と第8日目と第15日に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬を投与した同日か次の日であり、その連日投与期間を3日間で、その後4日間投与しない3回のサイクル後に7日間の休薬期間を入れることができる。また、サイクル間の間隔を更に空けて適宜休薬期間を入れることができるし、さらに連続してサイクルを繰り返すこともできる。
(i)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目のみに投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、4日間投与しないものであるか、
(ii)14日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目のみに投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、4日間投与しないものであるか、
(iii)21日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目のみに投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、その後4日間連日投与しないことを3回繰り返すものであるか、
(iv)28日間を1サイクルとして、微小管作動薬を第1日目に投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、その後4日間連日投与しないことを4回繰り返すものである。また、
(v)7日間を1サイクルとして3サイクル繰り返し、サイクル間及び終了後には適宜休薬期間を入れることもできる。つまり、微小管作動薬を第1日目と第8日目と第15日に投与し、化合物I又はその塩を、微小管作動薬の投与の次の日から3日間毎日投与した後4日間投与しないことを3回繰り返し、サイクル終了後には適宜休薬期間を入れることができるものである。
投与量(mg/body)=投与量(mg/m2)×体表面積(m2)
体表面積(BSA)は例えば、以下のDuBoisの公式を用いて求めることができる。得た値は小数第三位を四捨五入し、小数第二位まで計算する。
BSA=([体重(kg)]0.425×[身長(cm)]0.725)×0.007184
(i)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬の投与1日目又は2日目であり、3日間連日投与するものであるか、
(ii)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目と第8日目に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬の投与1日目又は2日目であり、3日間連日投与するものであるか、
(iii)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目と第8日目と第15日目に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬の投与後1日目又は2日目であり、3日間連日投与するものであるか、
(iv)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目と第8日目と第15日に投与し、化合物I又はその塩の投与開始が微小管作動薬の投与1日目又は2日目であり、3日間連続投与するものであり得る。また、サイクル間及びサイクル終了後には適宜休薬期間を入れることができる。
(i)7日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目のみに投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、4日間投与しないものであるか、
(ii)14日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目のみに投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、4日間投与しないものであるか、
(iii)21日間を1サイクルとして微小管作動薬を第1日目のみに投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、その後4日間連日投与しないことを3回繰り返すものであるか、
(iv)28日間を1サイクルとして、微小管作動薬を第1日目に投与し、化合物I又はその塩を第2日目から3日間連日投与し、その後4日間連日投与しないことを4回繰り返すものである。また、
(v)7日間を1サイクルとして3サイクル繰り返し、サイクル間及び終了後には適宜休薬期間を入れることもできる。つまり、微小管作動薬を第1日目と第8日目と第15日に投与し、化合物I又はその塩を、微小管作動薬の投与の次の日から3日間毎日投与した後4日間投与しないことを3回繰り返し、サイクル終了後には適宜休薬期間を入れることができるものである。上記投与形態で投与される化合物I又はその塩の投与量は、通常成人(体重50kg)あたり、50~200mg/dayで、投与回数は1日2回である。微小管作動薬の投与日における1回あたりの投与量は、例えばパクリタキセルの場合、50~100mg/m2/dayである。
特許文献1に記載の方法によって得られた化合物I(1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸、250mg)を、エタノール(2.0mL)に懸濁し、4M塩酸-酢酸エチル溶液(0.18mL)、酢酸エチル(2.8mL)を順次加え、85℃にて6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却後、固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄した。得られた固体を100℃にて減圧乾燥し、化合物Iの塩酸塩(190mg)を結晶として得た。
ルシフェラーゼ遺伝子を導入したヒト由来子宮がん細胞株HeLa-luc(パーキンエルマー社)細胞を、ヌードラット(系統;F344/NJcl-rnu/rnu,雌 入手先;日本クレア)の右脇腹皮下に1×107個で移植した。移植腫瘍の体積が約200mm3となった時点で、各群の腫瘍体積が均一となるように、無作為層別化法により1群5匹に群分けした。
腫瘍体積(TV)= {(長径)×(短径)2}/2
測定日(n)での相対的腫瘍体積(RTVn)= TVn/TV1
T/C(%)= {(治療群の平均RTVn)/(対照群の平均RTVn)}×100
TV1は投与開始時の腫瘍体積
また、腫瘍の消失が認められた個体については、CR(完全寛解・著効)と規定し、その例数を求めた。
これらから明らかなように、逐次投与では化合物Iの投与期間が2日以上でCR例が認められた。このことから、化合物Iの投与期間を2日以上とすることでより高い抗腫瘍効果が期待出来ることが分かった。
癌患者にパクリタキセルと塩酸塩の形態の化合物Iを投与し、安全性と有効性を評価した。本試験は、標準的な治療法が無効または治療法のない固形癌患者を対象に実施され、患者が罹患している癌は判明しているもので図3に示した癌腫であった(尿路上皮癌、副腎癌、膵臓癌、結腸癌、子宮頸癌、胆管癌、肝細胞癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、胆のう癌、非小細胞肺癌、耳下腺癌、乳癌、卵管癌)。本試験はまた、安全性を主として評価し、各癌腫別に行われる臨床第1相拡大コホート試験で副作用を問題とすることなく安全に投与出来る至適投与量(RD)を決定するための臨床第1相用量漸増試験に相当する。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (11)
- 1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする、ヒト悪性腫瘍患者にタキサン系抗腫瘍剤と併用投与するための抗腫瘍剤であって、併用投与が、1サイクル7日間として、タキサン系抗腫瘍剤を1サイクルに1回、サイクルの第1日目に投与し、化合物I又はその塩をサイクルの第2日目から3日間、化合物Iの量として150mg/dayで毎日投与した後に4日間投与しないことを1回以上繰り返すスケジュールであることを特徴とする抗腫瘍剤。
- タキサン系抗腫瘍剤がパクリタキセルである請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- パクリタキセルが70~80mg/m2/dayで投与される、請求項2に記載の抗腫瘍剤。
- タキサン系抗腫瘍剤がドセタキセルである請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- タキサン系抗腫瘍剤がカバジタキセルである請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- 化合物Iが塩酸塩の形態である、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- 対象となる悪性腫瘍が、中皮腫、血液癌、頭頸部癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、卵管癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び脳腫瘍のいずれかである、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗腫瘍剤。
- タキサン系抗腫瘍剤を投与されたヒト悪性腫瘍患者を治療するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤であって、1サイクル7日間として、タキサン系抗腫瘍剤を1サイクルに1回、サイクルの第1日目に投与し、化合物I又はその塩をサイクルの第2日目から3日間、化合物Iの量として150mg/dayで連続投与して、残りの4日間連続休薬することを1回以上繰り返すスケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍剤。
- ヒト悪性腫瘍患者に対するタキサン系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を有効成分とする抗腫瘍効果増強剤であって、1サイクル7日間として、タキサン系抗腫瘍剤を1サイクルに1回、サイクルの第1日目に投与し、化合物I又はその塩をサイクルの第2日目から3日間、化合物Iの量として150mg/dayで連続投与し、残りの4日間連続休薬することを1回以上繰り返すスケジュールで使用されることを特徴とする抗腫瘍効果増強剤。
- 請求項1もしくは8に記載の抗腫瘍剤、又は請求項9に記載の抗腫瘍効果増強剤を含有する、ヒトにおける腫瘍の治療及び/又はタキサン系抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増強のための製剤又は医薬組成物であって、1サイクル7日間として、タキサン系抗腫瘍剤を1サイクルに1回、サイクルの第1日目に投与し、化合物I又はその塩をサイクルの第2日目から3日間、化合物Iの量として150mg/dayで連続投与して、残りの4日間連続休薬することを1回以上繰り返すスケジュールで使用されることを特徴とする製剤又は医薬組成物。
- 1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-4-[5-フルオロ-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル]メチル-4-ピペリジンカルボン酸(化合物I)又はその塩を含む抗腫瘍剤と使用説明書を含むキット製剤であって、ヒト悪性腫瘍患者に対して、1サイクル7日間として、タキサン系抗腫瘍剤を1サイクルに1回、サイクルの第1日目に投与し、化合物I又はその塩をサイクルの第2日目から3日間、化合物Iの量として150mg/dayで連続投与して、その後4日間連続休薬することを1回以上繰り返すスケジュールで使用されることを特徴とするキット製剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862677379P | 2018-05-29 | 2018-05-29 | |
US62/677,379 | 2018-05-29 | ||
PCT/JP2019/020992 WO2019230679A1 (ja) | 2018-05-29 | 2019-05-28 | 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019230679A1 JPWO2019230679A1 (ja) | 2021-05-20 |
JP7227968B2 true JP7227968B2 (ja) | 2023-02-22 |
Family
ID=68698132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020522194A Active JP7227968B2 (ja) | 2018-05-29 | 2019-05-28 | 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210236475A1 (ja) |
EP (1) | EP3804721A4 (ja) |
JP (1) | JP7227968B2 (ja) |
MA (1) | MA52793A (ja) |
TW (1) | TWI813694B (ja) |
WO (1) | WO2019230679A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013129443A1 (ja) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規ピペリジン化合物又はその塩 |
US20150065479A1 (en) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for enhancing anti-tumor effect of a microtubule-targeting drug, and a method for treatment of tumor |
JP2016539942A (ja) | 2014-11-14 | 2016-12-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | オーロラaキナーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018117267A1 (ja) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | 置換ピペリジン化合物の塩 |
-
2019
- 2019-05-28 EP EP19810105.7A patent/EP3804721A4/en active Pending
- 2019-05-28 US US17/059,376 patent/US20210236475A1/en active Pending
- 2019-05-28 JP JP2020522194A patent/JP7227968B2/ja active Active
- 2019-05-28 TW TW108118382A patent/TWI813694B/zh active
- 2019-05-28 MA MA052793A patent/MA52793A/fr unknown
- 2019-05-28 WO PCT/JP2019/020992 patent/WO2019230679A1/ja unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013129443A1 (ja) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | 大鵬薬品工業株式会社 | 新規ピペリジン化合物又はその塩 |
US20150065479A1 (en) | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for enhancing anti-tumor effect of a microtubule-targeting drug, and a method for treatment of tumor |
JP2016539942A (ja) | 2014-11-14 | 2016-12-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | オーロラaキナーゼ阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MA52793A (fr) | 2021-04-14 |
TW202015680A (zh) | 2020-05-01 |
TWI813694B (zh) | 2023-09-01 |
JPWO2019230679A1 (ja) | 2021-05-20 |
EP3804721A1 (en) | 2021-04-14 |
US20210236475A1 (en) | 2021-08-05 |
EP3804721A4 (en) | 2022-03-16 |
WO2019230679A1 (ja) | 2019-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6867295B2 (ja) | 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ | |
RU2589713C2 (ru) | Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств | |
US11166943B2 (en) | Combination therapy using azabicyclo compound for cancer | |
CN101222850A (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
BR112019016668A2 (pt) | métodos para aumentar a concentração de plasma de durd e para inibir timidilato-sintase (ts) em um indivíduo humano. | |
JP2016520665A (ja) | Mps−1キナーゼ阻害剤および有糸分裂阻害剤を含む、癌の治療のための組合わせ | |
JP2009506020A (ja) | 癌治療のための組み合わせ | |
US11000518B2 (en) | Use of combination of VEGFR inhibitor and PARP inhibitor in preparation of medicament for treating gastric cancer | |
JP7227968B2 (ja) | 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 | |
CN106176757B (zh) | 一种化合物与替吉奥联合在制备治疗增生性疾病中的药物中的用途 | |
WO2020059744A1 (ja) | アシルチオウレア化合物とアビラテロンの併用療法 | |
WO2024102650A1 (en) | Intermittent dosing regimen for azenosertib in treating cancer | |
JP2022507686A (ja) | 薬学的方法 | |
CN114126656A (zh) | 治疗癌症的方法和用途 | |
Sorbera et al. | AMG-706 | |
JP2024506314A (ja) | がん治療のための併用療法 | |
McCubrey et al. | New agents and approaches for targeting the RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT/mTOR cell survival pathways | |
Vet—QL01DC04 | 738 Antineoplastics | |
Sleijfer | P Hamberg J Verweij | |
WO2011152515A1 (ja) | インドール化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
JP2014034535A (ja) | Hsp90阻害剤とvegfrチロシンキナーゼ且つpdgfチロシンキナーゼ阻害剤の組み合わせ | |
JP2015534986A (ja) | 組合せ | |
JP2014091712A (ja) | Hsp90阻害剤と抗腫瘍性タキサン化合物との組み合わせ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201111 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211012 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211207 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220620 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220913 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221213 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221213 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221221 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20230110 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230117 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7227968 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |