JP6867295B2 - 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ - Google Patents
置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ Download PDFInfo
- Publication number
- JP6867295B2 JP6867295B2 JP2017548224A JP2017548224A JP6867295B2 JP 6867295 B2 JP6867295 B2 JP 6867295B2 JP 2017548224 A JP2017548224 A JP 2017548224A JP 2017548224 A JP2017548224 A JP 2017548224A JP 6867295 B2 JP6867295 B2 JP 6867295B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- alkyl
- methoxy
- triazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;及び、場合により、
成分C: 1種類以上のさらなる医薬品;
の組合せに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せを含んでいるキットに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の層別化)を提供するための、
バイオマーカー(例えば、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失)の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるPI3K経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異;PTEN欠失およびPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異(それらは、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかにおいて測定し得る);
癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失を確認する方法;及び、
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における摂動、PTEN欠失及びPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異を確認する方法;
に関する。
成分A: 本明細書中において記載され且つ定義されている一般式(A1)又は一般式(A2)で表される2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;と
成分B: 本明細書中において記載され且つ定義されている一般式(B)で表される置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せを子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療に関して評価したときに、各単独療法と比較してこれらの組合せにおいて相乗的に増強された抗腫瘍活性が実証され、このことは、PI3K阻害薬−FGFR阻害薬を使用する臨床併用療法に関する基本的な論理的根拠を提供する。
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
のいずれかの組合せ(ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある)が、癌、特に、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療又は予防において有効であるということに関する一般的な開示若しくは示唆又は具体的な開示若しくは示唆は、知られていない。
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B:一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せに関し、
ここで、場合により、上記組合せの成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;と、
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せを含んでいるキットに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の層別化)を提供するための、
バイオマーカー(例えば、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失)の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるPI3K経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異;PTEN欠失およびPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異(それらは、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかにおいて測定し得る);
癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失を確認する方法;及び、
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における摂動、PTEN欠失及びPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異を確認する方法;
に関する。
Xは、CR5R6又はNHを表し;
Y1は、CR3又はNを表し;
Y2 −−−Y3の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し;
但し、Y2 −−−Y3が二重結合を表す場合、Y2及びY3は、独立して、CR4又はNを表し、及び、Y2 −−−Y3が単結合を表す場合、Y2及びY3は、独立して、CR3R4又はNR4を表し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立して、CH、CR2又はNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいアリール、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
3〜15員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)を表し;
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、
1、2若しくは3のハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル、
1、2若しくは3のハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド又はN−(アリール)スルホンアミドで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
5〜7員の飽和若しくは不飽和の環(ここで、該環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)を表し;
ここで、
R101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
又は、
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20で置換されていてもよい)を表し;
ここで、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又は5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい)、
R21で置換されていてもよいC1−6アルキル、
又は、
R21で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
ここで、
R21は、シアノ、1、2若しくは3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール又は5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はC1−6アルキル(ここで、該アルキルは、アリールC1−6アルコキシ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
R4は、水素又はC1−6アルキルを表し;
R5は、水素又はC1−6アルキルを表し;及び、
R6は、ハロゲン、水素又はC1−6アルキルを表す〕
で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2004年4月8日にWO 04/029055A1として公開された国際特許出願第PCT/EP2003/010377号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、一般式(I)、一般式(I−a)及び一般式(I−b)で表される化合物として公開されている。WO 04/029055において、一般式(I)、一般式(I−a)及び一般式(I−b)で表される該化合物は、第6頁に記載されており(下記参照)、それらは、WO 04/029055の中の第26頁に記載されている方法に準じて合成することができ(下記参照)、及び、それらは、WO 04/029055の中で、具体的な化合物実施例1−1〜1−210(第47〜106頁)、具体的な化合物実施例2−1〜2−368(第107〜204頁)、具体的な化合物実施例3−1〜3−2(第205〜207頁)及び具体的な化合物実施例4−1〜4−2(第208〜210頁)として例示されている。
成分A: これは、2004年4月8日にWO 04/029055A1として公開された国際特許出願第PCT/EP2003/010377号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中の具体的な化合物実施例1−1〜1−210(第47〜106頁)、具体的な化合物実施例2−1〜2−368(第107〜204頁)、具体的な化合物実施例3−1〜3−2(第205〜207頁)及び具体的な化合物実施例4−1〜4−2(第208〜210頁)からなるリストから選択される、上記一般式(A1)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せである。
Xは、CR5R6又はNHを表し;
Y1は、CR3又はNを表し;
Y2 −−−Y3の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し;
但し、Y2 −−−Y3が二重結合を表す場合、Y2及びY3は、独立して、CR4又はNを表し、及び、Y2 −−−Y3が単結合を表す場合、Y2及びY3は、独立して、CR3R4又はNR4を表し;
Z1、Z2、Z3及びZ4は、独立して、CH、CR2又はNを表し;
R1は、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいアリール、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
3〜15員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよく、並びに、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる)を表し;
ここで、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、
1、2若しくは3のハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル、
1、2若しくは3のハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド又はN−(アリール)スルホンアミドで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
5〜7員の飽和若しくは不飽和の環(ここで、該環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)を表し;
ここで、
R101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
及び、
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20で置換されていてもよい)を表し;
ここで、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又は5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい)、
R21で置換されていてもよいC1−6アルキル、
又は、
R21で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
ここで、
R21は、シアノ、1、2若しくは3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール又は5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
ここで、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はC1−6アルキル(ここで、該アルキルは、アリールC1−6アルコキシ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
R4は、水素又はC1−6アルキルを表し;
R5は、水素又はC1−6アルキルを表し;及び、
R6は、ハロゲン、水素又はC1−6アルキルを表す〕
で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2008年6月12日にWO 2008/070150A1として公開された国際特許出願第PCT/US2007/024985号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、一般式(I)、一般式(Ia)、一般式(Ib)、一般式(Ic)、一般式(Id)及び一般式(Ie)で表される化合物として公開されている。WO 2008/070150において、一般式(I)、一般式(Ia)、一般式(Ib)、一般式(Ic)、一般式(Id)及び一般式(Ie)で表される該化合物は、第9頁に記載されており(下記参照)、それらは、WO 2008/070150の中の第42頁に記載されている方法に準じて合成することができ(下記参照)、及び、それらは、WO 2008/070150の中で、具体的な化合物実施例1〜103(第65〜101頁)として例示されている。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、WO 2008/070150の中の第101〜107頁に記載されている。
成分A: これは、
実施例1:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例2:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
実施例3:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
実施例4:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
実施例5:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
実施例6:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
実施例7:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例8:N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
実施例9:N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例10:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
実施例11:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
実施例12:N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド 1−オキシド;
実施例13:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例14:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
実施例15:6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
1
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2008年6月12日にWO 2008/070150A1として公開された国際特許出願第PCT/US2007/024985号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、具体的な化合物実施例1〜103として公開されている。WO 2008/070150において、該具体的な化合物実施例は、実施例に準じて合成することができる。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、WO 2008/070150の中の第101〜107頁に記載されている。
R1は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり;
R2は、水素又はメトキシであり;
但し、R1及びR2の少なくとも一方は、水素以外であり;
G1は、クロロ、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、5員アザ−ヘテロアリール又は基−CH2−OR3、−CH2−NR4R5若しくは−C(=O)−NR4R6を表し;
ここで、
R3は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル又はフェニルであり;
ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は最大で3個までのフルオロ原子で置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルコキシからなる群から独立して選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R5は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル又は(C3−C6)−シクロアルキルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されておいてもよく;
R6は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル又は(C3−C6)−シクロアルキルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
又は、
R4とR5、又は、R4とR6は、それぞれ、結合し、そして、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環(ここで、該環は、N(R7)及びOから選択される第2の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、環炭素原子において、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく、及び、ここで、R7は、水素、(C1−C4)−アルキル、ホルミル又は(C1−C4)−アルキルカルボニルである)を形成し;
及び、
G2は、クロロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル又は基−CR8AR8B−OH、−CH2−NR9R10、−C(=O)−NR11R12若しくは−CH2−OR15を表し;
ここで、
R8A及びR8Bは、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され;
R9は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R10は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R11は、水素又は(C1−C4)−アルキルであり;
R12は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル又はジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C3−C6)−シクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
又は、
R9とR10、又は、R11とR12は、それぞれ、結合し、そして、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環(ここで、該環は、N(R13)、O、S及びS(O)2から選択される第2の環ヘテロ原子を含んでもよく、及び、該環は、環炭素原子において、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される最大で3までの置換基で置換されていてもよく、及び、ここで、R13は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、ホルミル又は(C1−C4)−アルキルカルボニルである)を形成し;
R15は、(C1−C4)−アルキルである;
但し、
ただし、G2がクロロ又はシアノである場合、G1はクロロではない〕
で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2013年6月20日にWO 2013/087578として公開された国際特許出願第PCT/EP2012/074977号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、一般式(I)で表される化合物として公開されている。WO 2013/087578において、一般式(I)で表される該化合物は、第5頁(下記参照)、第13頁(下記参照)及び第109頁(下記参照)に記載されており、それらは、WO 2013/087578の中の第19頁(下記参照)及び第53頁(下記参照)に記載されている方法に準じて合成することができ、及び、それらは、WO 2013/087578の中で、具体的な化合物実施例1〜127(第109〜205頁)として例示されている。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、WO 2013/087578の中の第206〜226頁に記載されている。
成分B: これは、
実施例1
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例2
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例3
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例4
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例5
4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例6
4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例7
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例8
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例9
N2−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}グリシンアミド 二塩酸塩;
実施例10
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例11
1−(4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン 二塩酸塩;
実施例12
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール ビス(ギ酸塩);
実施例13
4−{[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例14
7−{[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例15
7−{[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例16
1−(4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン 二塩酸塩;
実施例17
6−(メトキシシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例18
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例19
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 二塩酸塩;
実施例20
1−(4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン;
実施例21
4−({4−アミノ−6−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}メチル)ピペラジン−2−オン ギ酸塩;
実施例22
2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}エタノール 二塩酸塩;
実施例23
6−(ブトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例24
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−6−(プロポキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ビス(ギ酸塩)
実施例25
6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ビス(ギ酸塩);
実施例26
6−[(シクロブチルオキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例27
6−(イソプロポキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例28
6−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例29
5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例30
6−[(2−アミノエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例31
{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}酢酸メチル;
実施例32
{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}酢酸;
実施例33
2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}アセトアミド;
実施例34
2−({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メトキシ)アセトアミド;
実施例35
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(フェノキシメチル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ビス(ギ酸塩);
実施例36
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例37
6−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例38
6−[(エチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例39
2−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)エタノール 三塩酸塩;
実施例40
rac−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペリジン−3−オール 三塩酸塩;
実施例41
1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペリジン−4−オール 三塩酸塩;
実施例42
rac−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピロリジン−3−オール 三塩酸塩;
実施例43
6−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例44
6−[(シクロブチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例45
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例46
6−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例47
6−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例48
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}グリシン 三塩酸塩;
実施例49
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン 三塩酸塩;
実施例50
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール;
実施例51
(3S)−3−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例52
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例53
rac−1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)プロパン−2−オール;
実施例54
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
実施例55
1−(4−{[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン;
実施例56
(3R)−3−[({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アミノ]ピロリジン−2−オン;
実施例57
1−(4−{[4−アミノ−6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン;
実施例58
4−({4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}メチル)ピペラジン−1−カルバルデヒド ギ酸塩;
実施例59
4−({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)ピペラジン−2−オン;
実施例60
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸メチル ビス(ギ酸塩);
実施例61
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例62
6−(アミノメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例63
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩);
実施例64
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アセトアミド 二塩酸塩;
実施例65
N−({4−アミノ−7−[(4−ホルミルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アセトアミド ギ酸塩;
実施例66
N−({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アセトアミド;
実施例67
N−({4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アセトアミド;
実施例68
4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例69
4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例70
4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例71
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例72
N,N’−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6,7−ジイル]ビス(メチレン)}ジアセトアミド;
実施例73
2−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]プロパン−2−オール;
実施例74
4−{[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例75
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール;
実施例76
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
実施例77
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール ギ酸塩;
実施例78
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
実施例79
[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール;
実施例80
4−{[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例81
1−({[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール ギ酸塩;
実施例82
1−({[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
実施例83
7−クロロ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例84
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−メチル−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例85
6−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例86
[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メタノール;
実施例87
1−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
実施例88
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例89
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例90
1−[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノール;
実施例91
[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル](シクロプロピル)メタノール;
実施例92
(3S)−3−({[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例93
(3S)−3−({[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−N−[(3R)−2−オキソピロリジン−3−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
実施例107
4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン;
4−{[4−アミノ−5−(5,7−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例125
4−{[4−アミノ−7−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例126
4−{[4−アミノ−7−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例127
4−{[4−アミノ−7−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
からなる群から選択される、上記一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せである。
成分A: 2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;と、
成分B: 4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
の組合せである。
上記で記載したように、本発明の組合せの成分A及び成分Bのいずれか一方又は両方は、有用な形態、例えば、実施例の全ての化合物の製薬上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどでも存在し得る。用語「製薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を意味する。例えば、「S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19」を参照されたい。製薬上許容される塩には、塩基として機能する当該主要な化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成させることによって得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩などが包含される。製薬上許容される塩には、さらに、当該主要な化合物が酸として機能し、そして、適切な塩基と反応させて形成させた塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及び塩素塩なども包含される。当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、該化合物を適切な無機酸又は有機酸と多くの既知方法のいずれかによって反応させることで調製され得ることを理解するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、本発明の該化合物をさまざまな既知方法で適切な塩基と反応させることによって調製される。
上記で記載したように、成分A及び成分Bは、互いに独立して、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
アルカリ化剤(例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる);
吸着剤(例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる);
エーロゾル噴射剤(例として、限定するものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3などを挙げることができる);
空気置換剤(air displacement agent)(例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる);
抗真菌防腐剤(例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる);
抗微生物防腐剤(例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる);
抗酸化剤(例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる);
結合材料(例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる);
緩衝剤(例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる);
担体剤(carrying agent)(例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる);
キレート化剤(例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる);
着色剤(例として、限定するものではないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる);
清澄剤(例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる);
乳化剤(例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートなどを挙げることができる);
カプセル化剤(例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる);
矯味矯臭剤(例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる);
保湿剤(例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる);
研和剤(例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる);
油(例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる);
軟膏基剤(例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏などを挙げることができる);
浸透増強剤(経皮送達)(例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる);
可塑剤(例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる);
溶媒(例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる);
硬化剤(例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる);
坐剤基剤(例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール(混合物)などを挙げることができる);
界面活性剤(例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる);
懸濁化剤(例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム(veegum)などを挙げることができる);
甘味剤(例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる);
錠剤抗付着剤(例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる);
錠剤結合剤(例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる);
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤(例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、);
錠剤コーティング剤(例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる);
錠剤崩壊剤(例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる);
錠剤流動促進剤(glidant)(例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる);
錠剤潤滑剤(例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquant)(例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる);
錠剤艶出剤(例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる);
増粘剤(例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる);
等張化剤(例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる);
粘度上昇剤(例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントなどを挙げることができる);及び、
湿潤剤(例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる)。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明に関連して、用語「癌」には、限定するものではないが、子宮内膜、胸部、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠隔転移が包含される。これらの疾患には、さらに、多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
癌、特に、子宮内膜癌(EC)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療又は予防に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の組合せの有効投与量を、当該適応症の治療に対して、容易に決定することができる。当該症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の組合せ物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
本発明の成分Aと成分Bの組合せは、単独の医薬品として投与し得るか、又は、1種類以上のさらなる医薬品と組み合わせて、そのようにして得られた成分Aと成分Bと成分Cの組合せが許容されない副作用を引き起こすことがない場合には、投与することができる。例えば、本発明の成分Aと成分Bの組合せは、既知の抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬などの成分C(即ち、1種類以上のさらなる医薬品)と組み合わせることが可能であり、さらに、それらの混合物及び組合せと組み合わせることが可能である。
omeprazole)、オンダンセトロン(ondansetron)、オプレルベキン(oprelvekin)、オルゴテイン(orgotein)、オリロチモド(orilotimod)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、オキシコドン(oxycodone)、オキシメトロン(oxymetholone)、オキソガマイシン(ozogamicine)、p53遺伝子療法、パクリタキセル(paclitaxel)、パリフェルミン(palifermin)、パラジウム−103シード(palladium−103 seed)、パロノセトロン(palonosetron)、パミドロン酸(pamidronic acid)、パニツムマブ(panitumumab)、パントプラゾール(pantoprazole)、パゾパニブ(pazopanib)、ペガスパルガセ(pegaspargase)、PEG−エポエチンβ(PEG−epoetin beta)(メトキシ PEG−エポエチンβ(methoxy PEG−epoetin beta))、ペムブロリズマブ(pembrolizumab)、ペグフィルグラスチム(pegfilgrastim)、ペギンテルフェロンα−2b(peginterferon alfa−2b)、ペメトレキセド(pemetrexed)、ペンタゾシン(pentazocine)、ペントスタチン(pentostatin)、ペプロマイシン(peplomycin)、ペルフルブタン(Perflubutane)、ペルホスファミド(perfosfamide)、ペルツズマブ(Pertuzumab)、ピシバニル(picibanil)、ピロカルピン(pilocarpine)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピキサントロン(pixantrone)、プレリキサフォル(plerixafor)、プリカマイシン(plicamycin)、ポリグルサム(poliglusam)、ポリエストラジオールホスフェート(polyestradiol phosphate)、ポリビニルポロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、ポリサッカリドK(polysaccharide−K)、ポマリドミド(pomalidomide)、ポナチニブ(ponatinib)、ポルフィマーナトリウム(porfimer sodium)、プララトレキセート(pralatrexate)、プレドニムスチン(prednimustine)、プレドニソン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine)、プロコダゾール(procodazole)、プロプラノロール(propranolol)、キナゴリド(quinagolide)、ラベプラゾール(rabeprazole)、ラコツモマブ(racotumomab)、ラジウム−223クロリド(radium−223 chloride)、ラドトニブ(radotinib)、ラロキシフェン(raloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラモセトロン(ramosetron)、ラムシルマブ(ramucirumab)、ラニムスチン(ranimustine)、ラスブリカーゼ(rasburicase)、ラゾキサン(razoxane)、レファメチニブ(refametinib)、レゴラフェニブ(regorafenib)、リセドロン酸(risedronic acid)、レニウム−186エチドロネート(rhenium−186 etidronate)、リツキシマブ(rituximab)、ロミデプシン(romidepsin)、ロミプロスチム(romiplostim)、ロムルチド(romurtide)、ロニシクリブ(roniciclib)、サマリウム(153Sm)レキシドロナム(samarium(153Sm)lexidronam)、サルグラモスチン(sargramostim)、サツモマブ(satumomab)、セクレチン(secretin)、シプロイセル−T(sipuleucel−T)、シゾフィラン(sizofiran)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、ナトリウムグリシジダゾール(sodium glycididazole)、ソラフェニブ(sorafenib)、スタノゾロール(stanozolol)、ストレプトゾシン(streptozocin)、スニチニブ(sunitinib)、タラポルフィン(talaporfin)、タミバロテン(tamibarotene)、タモキシフェン(tamoxifen)、タペンタドール(tapentadol)、タソネルミン(tasonermin)、テセロイキン(teceleukin)、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド(99mTc−HYNIC−[Tyr3]−octreotide)、テガフール(tegafur)、テガフール+ギメラシル+オテラシル(tegafur+gimeracil+oteracil)、テモポルフィン(temoporfin)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス(temsirolimus)、テニポシド(teniposide)、テストステロン(testosterone)、テトロホスミン(tetrofosmin)、サリドマイド(thalidomide)、チオテパ(thiotepa)、チマルファシン(thymalfasin)、チロトロピンα(thyrotropin alfa)、チオグアニン(tioguanine)、トシリズマブ(tocilizumab)、トポテカン(topotecan)、トレミフェン(toremifene)、トシツモマブ(tositumomab)、トラベクテジン(trabectedin)、トラマドール(tramadol)、トラスツズマブ(trastuzumab)、トラスツズマブエムタンシン(trastuzumab emtansine)、トレオスルファン(treosulfan)、トレチノイン(tretinoin)、トリフルリジン+チピラシル(trifluridine+tipiracil)、トリロスタン(trilostane)、トリプトレリン(triptorelin)、トラメチニブ(trametinib)、トロホスファミド(trofosfamide)、トロンボポイエチン(thrombopoietin)、トリプトファン(tryptophan)、ウベニメキス(ubenimex)、バルルビシン(valrubicin)、バンデタニブ(vandetanib)、バプレオチド(vapreotide)、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビンフルニン(vinflunine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビスモデギブ(vismodegib)、ボリノスタット(vorinostat)、ボロゾール(vorozole)、イットリウム−90ガラスミクロスフェア(yttrium−90 glass microspheres)、ジノスタチン(zinostatin)、ジノスタチンスチマラマー(zinostatin stimalamer)、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、ゾルビシン(zorubicin)、又は、それらの組合せ。
(1)いずれかの薬物を単独で投与した場合と比較して、腫瘍の増殖の低減において良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を消失させる;
(2)投与する化学療法薬の投与量を、より少なくする;
(3)単独の薬剤による化学療法及び特定の別の併用療法で観察される場合と比較して、有害な薬理学的合併症が少なく、患者がより良好な耐容性を示す化学療法的な治療を提供する;
(4)哺乳動物(特に、ヒト)において、より広い範囲の異なるタイプの癌の治療を提供する;
(5)治療される患者の中で、より高い応答率を実現する;
(6)標準的な化学療法による治療と比較して、治療された患者における生存期間を長くする;
(7)腫瘍進行に関する時間を長くする;及び/又は、
(8)別の癌用薬剤の組合せが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用した場合と少なくとも同程度の良好な効力及び耐容性の結果をもたらす。
患者の層別化のために使用されるバイオマーカーは、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の層別化)を提供するための、例えば、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失の、単独、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるPI3K経路活性化の別の形態との組み合わせである: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異;PTEN欠失及びPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異(それらは、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかにおいて測定し得る)。
実施例においては、以下の略語が使用されている:
・ 成分A:
* 「コパンリシブ」又は「化合物A」は、本明細書中において示されているWO 2008/070150A1の化合物実施例13を意味する(これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Aの例である);
* 「コパンリシブ二塩酸塩」又は「化合物A*」は、欧州特許出願第EP 11161111.7号及びWO 2012/136553のもとに公開されているPCT特許出願第PCT/EP2012/055600号(これらは、いずれも、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の化合物実施例1を意味する(これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Aの例である);
・ 成分B:
「FGFRi」又は「化合物B」は、WO 2013/087578の化合物実施例1、即ち、構造
インビトロ組合せ評価: 本発明の組合せの効果について、インビトロでの評価のための組合せインデックス・アイソボログラム分析(combination index isobologram analysis)を用いて評価した。その有効性評価基準は、48時間のカスパーゼ3/7活性化試験における効果であった。簡単に言えば、細胞を、25μLの培地を含んでいる384ウェルプレートで平板培養した。24時間後、
・ A単独;又は、
・ B単独;又は、
・ A(成分Aとして)プラスB(成分Bとして)の種々の比率(***)における混合物;
を含んでいる5μLの実験培地を用いて、3倍希釈系列を作製し、7濃度での応答曲線を作成した。実験は、3反復で実施した。カスパーゼ3/7アッセイは、化合物に暴露してから48時間後に実施した。
表1及びCosmicデータベースに示されているように、子宮内膜癌は、明確な分子的特徴を有する不均一疾患である。最も多く見られる異常は、PI3Kの活性化及びPTENの機能喪失である。FGFR2の活性化突然変異は、I型子宮内膜癌及びII型子宮内膜癌のいずれにおいても存在しているということが報告されている(Pollock et al)。FGFR2における活性化突然変異は、ヒト子宮内膜癌の約10%において確認されている。インビトロで試験した11種類の細胞系統のうちの3種が、活性化FGFR2突然変異を有していた(MFE280、MFE296、及び、AN3CA)。驚くべきことに、これらの3種類の細胞系統は、全て、共存するPIK3CA突然変異又はPTENの機能喪失を有しているが、KRAS突然変異は有していない。
第I相用量漸増試験において、被験者を化合物A(コパンリシブ)で処理した。化合物A(コパンリシブ)は、28日毎のサイクルで、第1日、第8日及び第15日に、60分間かけて静脈内投与された。17人の被験者を5用量漸増群(0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、及び、1.2mg/kg)で処理し、最大耐容量(MTD)は0.8mg/kgであると確認された。MTDで処理される3つの拡大群における研究に追加の患者を登録して、固形腫瘍患者(n=25)、非ホジキンリンパ腫患者(NHL;n=9)及び糖尿病性固形腫瘍(diabetic solid tumor)患者(n=6;0.4mg/kgで処理)を含む選択された患者集団における安全性、薬物動態学、バイオマーカー及び臨床的有益性に付いて評価した。臨床的有益性(完全寛解[CR]、部分的応答[PR]又は安定した疾患[SD]を体験している患者)は、本試験において処理された5人の子宮内膜癌患者のうちの4人(80%)で観察された(表4)。これは、CRの患者1人、及び、8サイクルを超えて(224日を超えて)持続する長期にわたるSDを示した患者2人を含んでいた。
Claims (5)
- 癌の治療又は予防に使用するための組合せ薬物であって、
成分A:
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド又は
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド二塩酸塩
又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体(これは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる);
及び、
成分B:
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体(これは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる);
の前記組合せ薬物。 - 前記癌が、子宮内膜癌である、請求項1に記載の組合せ薬物。
- 前記癌が、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型子宮内膜癌である、請求項1又は2に記載の組合せ薬物。
- 前記癌が、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、II型子宮内膜癌、又は、子宮内膜症である、請求項1又は2に記載の組合せ薬物。
- 癌の治療又は予防に使用するためのキットであって、
請求項1に記載の成分A;
請求項1に記載の成分B;
の組合せを含んでいる(ここで、前記成分Aと前記成分Bの両方又はいずれかは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる)、前記キット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562130418P | 2015-03-09 | 2015-03-09 | |
US62/130,418 | 2015-03-09 | ||
PCT/EP2016/054727 WO2016142312A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-03-07 | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018510869A JP2018510869A (ja) | 2018-04-19 |
JP6867295B2 true JP6867295B2 (ja) | 2021-04-28 |
Family
ID=55538186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017548224A Active JP6867295B2 (ja) | 2015-03-09 | 2016-03-07 | 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10406162B2 (ja) |
EP (1) | EP3268490B1 (ja) |
JP (1) | JP6867295B2 (ja) |
KR (1) | KR20180013851A (ja) |
CN (1) | CN107864625B (ja) |
AU (1) | AU2016231259A1 (ja) |
BR (1) | BR112017019188A2 (ja) |
CA (1) | CA2978830A1 (ja) |
EA (1) | EA201791974A1 (ja) |
IL (1) | IL254167A0 (ja) |
MX (1) | MX2017011635A (ja) |
PH (1) | PH12017501643A1 (ja) |
SG (1) | SG11201707240SA (ja) |
SV (1) | SV2017005530A (ja) |
WO (1) | WO2016142312A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2168583A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-03-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
UA122822C2 (uk) | 2013-04-08 | 2021-01-06 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ |
EP3018127A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
CN109311868B (zh) | 2015-12-22 | 2022-04-01 | 尚医治疗有限责任公司 | 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物 |
US10844066B2 (en) | 2016-03-08 | 2020-11-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-amino-N-[7-methoxy-2, 3-dihydroimidazo-[1,2-c] quinazolin-5-yl] pyrimidine-5-carboxamides |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
US10925880B2 (en) | 2016-09-23 | 2021-02-23 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of PI3K-inhibitors |
SG11201911929XA (en) | 2017-06-21 | 2020-01-30 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
WO2019002068A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Bayer Consumer Care Ag | COMBINATION OF A PI3K INHIBITOR AND AN ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST |
CN111247150B (zh) * | 2017-08-15 | 2022-11-08 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | Fgfr抑制剂及其医药用途 |
WO2019105734A1 (en) * | 2017-11-28 | 2019-06-06 | Bayer Consumer Care Ag | Combinations of copanlisib |
CN111500587A (zh) * | 2020-04-15 | 2020-08-07 | 湖南省科域生物医药科技有限公司 | Pgr作为治疗子宫内膜异位症的产品中的用途及其检测pgr的试剂盒 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA82205C2 (en) | 2002-09-30 | 2008-03-25 | Байер Фармасьютикалз Корпорейшн | Fused azole-pyrimidine derivatives |
AR064106A1 (es) | 2006-12-05 | 2009-03-11 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis |
JP5620275B2 (ja) | 2008-01-14 | 2014-11-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH | 超増殖性疾患及び脈管形成に関連する疾病を処理するために有用なスルホン置換された2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン誘導体類 |
EP2168583A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-03-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma |
CA2796253A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations |
EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
JO3733B1 (ar) | 2011-04-05 | 2021-01-31 | Bayer Ip Gmbh | استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة |
EP2766000A2 (en) * | 2011-10-15 | 2014-08-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Scd1 antagonists for treating cancer |
UY34484A (es) * | 2011-12-15 | 2013-07-31 | Bayer Ip Gmbh | Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos |
UA122822C2 (uk) | 2013-04-08 | 2021-01-06 | Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт | ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ |
WO2014191938A1 (en) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer |
CA2932221C (en) | 2013-12-03 | 2022-02-22 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of pi3k-inhibitors |
EP3018127A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
EP3018131A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt |
CA2978807A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines |
SG10202007322PA (en) | 2016-02-01 | 2020-09-29 | Bayer Pharma AG | Copanlisib biomarkers |
CA3012890A1 (en) | 2016-02-01 | 2017-08-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Copanlisib biomarkers |
US10844066B2 (en) | 2016-03-08 | 2020-11-24 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-amino-N-[7-methoxy-2, 3-dihydroimidazo-[1,2-c] quinazolin-5-yl] pyrimidine-5-carboxamides |
JP2022519081A (ja) * | 2019-01-31 | 2022-03-18 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | ロガラチニブ塩酸塩の一水和物およびその固体状態 |
-
2016
- 2016-03-07 CA CA2978830A patent/CA2978830A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-07 JP JP2017548224A patent/JP6867295B2/ja active Active
- 2016-03-07 MX MX2017011635A patent/MX2017011635A/es unknown
- 2016-03-07 US US15/556,908 patent/US10406162B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-03-07 WO PCT/EP2016/054727 patent/WO2016142312A1/en active Application Filing
- 2016-03-07 KR KR1020177027608A patent/KR20180013851A/ko unknown
- 2016-03-07 AU AU2016231259A patent/AU2016231259A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-07 EA EA201791974A patent/EA201791974A1/ru unknown
- 2016-03-07 BR BR112017019188-1A patent/BR112017019188A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-03-07 EP EP16710115.3A patent/EP3268490B1/en active Active
- 2016-03-07 CN CN201680026204.XA patent/CN107864625B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-03-07 SG SG11201707240SA patent/SG11201707240SA/en unknown
-
2017
- 2017-08-27 IL IL254167A patent/IL254167A0/en unknown
- 2017-09-08 PH PH12017501643A patent/PH12017501643A1/en unknown
- 2017-09-08 SV SV2017005530A patent/SV2017005530A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107864625B (zh) | 2021-05-28 |
US10406162B2 (en) | 2019-09-10 |
AU2016231259A1 (en) | 2017-09-21 |
CA2978830A1 (en) | 2016-09-15 |
CN107864625A (zh) | 2018-03-30 |
IL254167A0 (en) | 2017-10-31 |
PH12017501643A1 (en) | 2018-03-12 |
US20180055851A1 (en) | 2018-03-01 |
BR112017019188A2 (pt) | 2018-04-24 |
MX2017011635A (es) | 2018-02-09 |
SV2017005530A (es) | 2018-10-02 |
EP3268490B1 (en) | 2020-07-08 |
JP2018510869A (ja) | 2018-04-19 |
WO2016142312A1 (en) | 2016-09-15 |
EA201791974A1 (ru) | 2018-05-31 |
EP3268490A1 (en) | 2018-01-17 |
KR20180013851A (ko) | 2018-02-07 |
SG11201707240SA (en) | 2017-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6867295B2 (ja) | 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ | |
KR102304108B1 (ko) | 림프종 치료를 위한 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도 | |
JP2018512403A (ja) | 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン類の使用 | |
CN101222850B (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
EP3219329A1 (en) | Combinations of copanlisib | |
JP2022177113A (ja) | Pi3k-阻害剤の組み合わせ | |
WO2019180141A1 (en) | Combinations of rogaratinib | |
US20210369724A1 (en) | Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds | |
WO2019105734A1 (en) | Combinations of copanlisib | |
WO2018215282A1 (en) | Combination of bub1 and pi3k inhibitors | |
US11684672B2 (en) | Combinations of copanlisib with anti-PD-1 antibody | |
US11185549B2 (en) | Combination of a PI3K-inhibitor with an androgen receptor antagonist | |
CA3241001A1 (en) | Methods and dosing regimens comprising a cdk2 inhibitor and a cdk4 inhibitor for treating cancer | |
WO2020164997A1 (en) | Combination of pi3k-inhibitors | |
CN117500803A (zh) | 用于治疗具egfr突变的癌症的氨基取代杂环 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190306 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191224 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200624 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201006 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210330 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210408 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6867295 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |