JP6867295B2 - 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ - Google Patents

置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ Download PDF

Info

Publication number
JP6867295B2
JP6867295B2 JP2017548224A JP2017548224A JP6867295B2 JP 6867295 B2 JP6867295 B2 JP 6867295B2 JP 2017548224 A JP2017548224 A JP 2017548224A JP 2017548224 A JP2017548224 A JP 2017548224A JP 6867295 B2 JP6867295 B2 JP 6867295B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
methyl
alkyl
methoxy
triazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2017548224A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018510869A (ja
Inventor
リウ,ニーンシュウ
ピーナ,キャロル
ジェファーズ,マイケル
ジャンブレス,イザベル
Original Assignee
バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
バイエル・ヘルスケア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト, バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト, バイエル・ヘルスケア・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド filed Critical バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2018510869A publication Critical patent/JP2018510869A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6867295B2 publication Critical patent/JP6867295B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156Polymorphic or mutational markers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

本発明は:
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;及び、場合により、
成分C: 1種類以上のさらなる医薬品;
の組合せに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
本発明の別の態様は、癌、特に、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、上記で記載されている組合せの使用に関する。
さらに、本発明は:
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せを含んでいるキットに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
さらに、本発明は:
子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の層別化)を提供するための、
バイオマーカー(例えば、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失)の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるPI3K経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異;PTEN欠失およびPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異(それらは、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかにおいて測定し得る);
癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失を確認する方法;及び、
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における摂動、PTEN欠失及びPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異を確認する方法;
に関する。
癌は、アポトーシスに対する強化された生存性/抵抗性及び無制限の増殖能力などの後天性機能的能力を有する細胞に関する選抜プロセス後に生じる複合的な疾患である。かくして、定着腫瘍の際だった特徴を対象とする癌療法のための薬物を開発することは好ましい。
PI3Kシグナ伝達経路は、腫瘍細胞の生存性を促進する顕著な経路のうちの1つである。PI3Kは、多くの種類の癌関連受容体チロシンキナーゼ(例えば、PDGFR、EGFR、HER2/3、又は、IGF−1R)、細胞接着分子、GPCR及び発癌タンパク質(例えば、Ras)によって活性化される。PI3Kの遺伝子変異(活性化突然変異及び/又は増幅)及び/又は腫瘍抑制因子PTENの機能喪失によるPI3K経路活性化は、多くの腫瘍において高い頻度で見られる。さらに、PI3Kの活性化は、放射線療法、化学療法及び標的療法に対する腫瘍の抵抗性を引き起こす主要な機序のうちの1つである。
ひとたびPI3Kが活性化されれば、それは、PIP2からのPIP3の生成を触媒する。生物学的に活性なPIP3は、PDK−1、AKT及び別のPHドメイン含有タンパク質(例えば、Rho、及び、PLC)のプレクストリン相同(PH)ドメインに結合する。これらのタンパク質は、PIP3に結合した結果として、細胞膜へと位置転移し、その後、活性化されて、腫瘍細胞の増殖、生存化、侵襲(invation)及び移動を惹起する。
線維芽細胞増殖因子(FGFs)及びそれらの受容体(FGFRs)は、PLCγ/PKC、RAS/MAPK、PI3K/AKT及びSTATsが介在するダウンストリームシグナ伝達経路を通して細胞の増殖、生存性及び移動などの腫瘍細胞の多くの機能に関与する重要な成育上のシグナ伝達経路を駆動させる。FGFRシグナ伝達経路は、腫瘍間質細胞及び腫瘍血管新生の調節も行う。FGFRsの発癌機能を裏付ける幾つかのタイプの遺伝学的証拠が存在している:遺伝子増幅、活性化突然変異、染色体転座、及び、転写後レベルにおける異常スプライシング。
子宮内膜癌(EC)は、工業国における最も一般的な婦人科悪性腫瘍であり、その発生率は、1年当たり、女性100,000人当たり12.9人である。早期EC(ステージI又はステージII)は手術によって効果的に治療することが可能であるが、再発性疾患又は高度転移性疾患の治療は、細胞毒性化学療法(例えば、パクリタキセル及びカルボプラチン)に限られる。加えて、再発性ECの場合、このサブセットの患者の予後はよくはないにもかかわらず、未だに意見の一致も信頼のおける薬物の選択もない。利用可能な化学療法は長期にわたる疾患管理をもたらさず、そして、多くの患者はこれらの療法に対して内因性の抵抗性及び重大な毒性を示すということは、注目すべきである。従って、再発性のECに対して、まだ満たされていない重要な医学的必要性が残っている。これらの患者をうまく管理することは、生物学的な腫瘍プロフィールに基づいて、よりオーダーメイドな治療(tailored therapy)を達成するための、ECの発生及び進行の根底にある分子機構の識別及び理解にかかっている。
本明細書中に記載されているように、PI3K阻害薬であるコパンリシブの抗腫瘍効力は、臨床前の腫瘍モデルにおいて、インビトロとインビボを組み合わせて精査された。PI3K阻害薬であるコパンリシブとFGFR阻害薬の組合せは、相乗的に作用することが見いだされた。該組合せは、臨床前の腫瘍モデルにおいて、インビボで、各薬剤の単独療法で処理された動物における腫瘍進行又は腫瘍鬱滞と比較して、腫瘍退縮を引き起こした。
予想外に、このことが、本発明の基礎を示しており、
成分A: 本明細書中において記載され且つ定義されている一般式(A1)又は一般式(A2)で表される2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;と
成分B: 本明細書中において記載され且つ定義されている一般式(B)で表される置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せを子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療に関して評価したときに、各単独療法と比較してこれらの組合せにおいて相乗的に増強された抗腫瘍活性が実証され、このことは、PI3K阻害薬−FGFR阻害薬を使用する臨床併用療法に関する基本的な論理的根拠を提供する。
本出願人の知る限りでは、従来技術においては、
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
のいずれかの組合せ(ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある)が、癌、特に、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療又は予防において有効であるということに関する一般的な開示若しくは示唆又は具体的な開示若しくは示唆は、知られていない。
本発明において記載されている試験化合物の作用に基づいて、本明細書中において記載され且つ定義されている本発明の組合せは、癌、特に、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療において、有益な効果を示す。
従って、第1の態様に従えば、本発明は:
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
成分B:一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せに関し、
ここで、場合により、上記組合せの成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
第2の態様に従えば、本発明は、癌、特に、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を治療又は予防するための薬物を調製するための、上記で記載されている組合せの使用に関する。
さらに、第3の態様に従えば、本発明は:
成分A: 一般式(A1)又は一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;と、
成分B: 一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体;
の組合せを含んでいるキットに関し、
ここで、場合により、上記組合せの中の成分Aと成分Bのいずれか又は両方は、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にある。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
さらに、第4の態様に従えば、本発明は:
子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の層別化)を提供するための、
バイオマーカー(例えば、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失)の、単独の使用、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるPI3K経路活性化の別の形態と組み合わせられた使用: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異;PTEN欠失およびPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異(それらは、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかにおいて測定し得る);
癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失を確認する方法;及び、
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における摂動、PTEN欠失及びPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異を確認する方法;
に関する。
Fig.1 MFE280子宮内膜腫瘍モデルにおけるPI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ−開裂カスパーゼ3/7アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性 Fig.2 MFE−296細胞(PTENdel、FGFR2N549K)における、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ−開裂カスパーゼ3/7アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性 Fig.3A MFE−280異種移植片腫瘍モデルにおける、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ−腫瘍範囲の変化 Fig.3B MFE−280異種移植片腫瘍モデルにおける、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ−腫瘍重量の変化 Fig.4 MFE−280異種移植片腫瘍モデルにおける、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ−体重の変化
本発明の上記態様の一実施形態に従えば、該組合せは:
成分A: これは、一般式(A1):
Figure 0006867295
〔式中、
Xは、CR又はNHを表し;
は、CR又はNを表し;
−−−の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し;
但し、Y −−−が二重結合を表す場合、Y及びYは、独立して、CR又はNを表し、及び、Y −−−が単結合を表す場合、Y及びYは、独立して、CR又はNRを表し;
、Z、Z及びZは、独立して、CH、CR又はNを表し;
は、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいアリール、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
3〜15員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでおり、並びに、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)を表し;
ここで、
11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、
1、2若しくは3のハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル、
1、2若しくは3のハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド又はN−(アリール)スルホンアミドで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
5〜7員の飽和若しくは不飽和の環(ここで、該環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)を表し;
ここで、
101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
又は、
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20で置換されていてもよい)を表し;
ここで、
20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又は5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい)、
21で置換されていてもよいC1−6アルキル、
又は、
21で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
ここで、
21は、シアノ、1、2若しくは3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール又は5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
ここで、
201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はC1−6アルキル(ここで、該アルキルは、アリールC1−6アルコキシ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
は、水素又はC1−6アルキルを表し;
は、水素又はC1−6アルキルを表し;及び、
は、ハロゲン、水素又はC1−6アルキルを表す〕
で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2004年4月8日にWO 04/029055A1として公開された国際特許出願第PCT/EP2003/010377号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、一般式(I)、一般式(I−a)及び一般式(I−b)で表される化合物として公開されている。WO 04/029055において、一般式(I)、一般式(I−a)及び一般式(I−b)で表される該化合物は、第6頁に記載されており(下記参照)、それらは、WO 04/029055の中の第26頁に記載されている方法に準じて合成することができ(下記参照)、及び、それらは、WO 04/029055の中で、具体的な化合物実施例1−1〜1−210(第47〜106頁)、具体的な化合物実施例2−1〜2−368(第107〜204頁)、具体的な化合物実施例3−1〜3−2(第205〜207頁)及び具体的な化合物実施例4−1〜4−2(第208〜210頁)として例示されている。
該成分Aは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは:
成分A: これは、2004年4月8日にWO 04/029055A1として公開された国際特許出願第PCT/EP2003/010377号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中の具体的な化合物実施例1−1〜1−210(第47〜106頁)、具体的な化合物実施例2−1〜2−368(第107〜204頁)、具体的な化合物実施例3−1〜3−2(第205〜207頁)及び具体的な化合物実施例4−1〜4−2(第208〜210頁)からなるリストから選択される、上記一般式(A1)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せである。
該成分Aは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
上記で記載したように、該具体的な化合物実施例は、WO 04/029055A1の中の第26頁に記載されている方法に準じて合成することができる(下記参照)。
本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは:
成分A: これは、一般式(A2):
Figure 0006867295
〔式中、
Xは、CR又はNHを表し;
は、CR又はNを表し;
−−−の間の化学結合は、単結合又は二重結合を表し;
但し、Y −−−が二重結合を表す場合、Y及びYは、独立して、CR又はNを表し、及び、Y −−−が単結合を表す場合、Y及びYは、独立して、CR又はNRを表し;
、Z、Z及びZは、独立して、CH、CR又はNを表し;
は、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいアリール、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくは1以上のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
3〜15員の単環式若しくは二環式のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、飽和又は不飽和であり、R11から選択される1〜3の置換基を有していてもよく、並びに、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる)を表し;
ここで、
11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(ここで、該アリール部分は、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)、
1、2若しくは3のハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1−6アルキル、
1、2若しくは3のハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミド又はN−(アリール)スルホンアミドで置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
又は、
5〜7員の飽和若しくは不飽和の環(ここで、該環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、R101から選択される1〜3の置換基を有していてもよい)を表し;
ここで、
101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルキル、
及び、
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル又はN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20で置換されていてもよい)を表し;
ここで、
20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又は5〜7員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を有しており、並びに、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニル又はベンジルで置換されていてもよい)、
21で置換されていてもよいC1−6アルキル、
又は、
21で置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
ここで、
21は、シアノ、1、2若しくは3のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール又は5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
ここで、
201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、5員若しくは6員の飽和若しくは不飽和のヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環式環は、O、S及びNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有しており、並びに、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ又はベンジルで置換されていてもよい)を表し;
は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル又はC1−6アルキル(ここで、該アルキルは、アリールC1−6アルコキシ又は1、2若しくは3のハロゲンで置換されていてもよい)を表し;
は、水素又はC1−6アルキルを表し;
は、水素又はC1−6アルキルを表し;及び、
は、ハロゲン、水素又はC1−6アルキルを表す〕
で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2008年6月12日にWO 2008/070150A1として公開された国際特許出願第PCT/US2007/024985号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、一般式(I)、一般式(Ia)、一般式(Ib)、一般式(Ic)、一般式(Id)及び一般式(Ie)で表される化合物として公開されている。WO 2008/070150において、一般式(I)、一般式(Ia)、一般式(Ib)、一般式(Ic)、一般式(Id)及び一般式(Ie)で表される該化合物は、第9頁に記載されており(下記参照)、それらは、WO 2008/070150の中の第42頁に記載されている方法に準じて合成することができ(下記参照)、及び、それらは、WO 2008/070150の中で、具体的な化合物実施例1〜103(第65〜101頁)として例示されている。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、WO 2008/070150の中の第101〜107頁に記載されている。
本明細書中において構造(A)に関連して使用される定義は、以下の通りである。
用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、炭素原子と水素原子だけを含んでおり、不飽和を含んでおらず、1〜8個の炭素原子を有し、そして、当該分子の残部に単結合によって結合している、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを意味し、例えば、例証すれば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチル及び1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などを意味する。
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含んでおり、そして、約2個〜約10個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖又は分枝鎖であり得る、脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル及び2−ブテニルなどを意味する。
用語「アルキニル」は、少なくとも1の炭素−炭素三重結合を有し、そして、約2個から最大で12個までの範囲内の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖のヒドロカルボニルラジカル(ここで、約2個から最大で約10個までの範囲内の炭素原子を有するラジカルが、現在のところ、好ましい)を意味し、例えば、エチニルなどを意味する。
用語「アルコキシ」は、当該分子の残部に酸素結合を介して結合している、本明細書中で定義されているアルキル基を意味する。該基の代表的な例は、メトキシ及びエトキシである。
用語「アルコキシアルキル(alkoxyakyl)」は、酸素結合を介してアルキル基に結合している、本明細書中で定義されているアルコキシ基を意味し、その際、該アルキル基は、当該分子の残部の安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している。該基の代表的な例は、−CHOCH、−CHOCである。
用語「シクロアルキル」は、約3〜12個の炭素原子からなる単環式又は多環式の非芳香族環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味し、そして、多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基及びノルボルニル基、架橋環式基、又は、スピロ二環式基(例えば、スピロ(4,4)ノナ−2−イル)などがある。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合している約3個から最大で8個までの範囲内の炭素原子を含んでいる環含有ラジカル(その際、該アルキル基は、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している)を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルなどを意味する。
用語「アリール」は、6個から最大で14個までの範囲内の炭素原子を有する芳香族ラジカルを意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル(tetrahydronapthyl)、インダニル、ビフェニルなどを意味する。
用語「アリールアルキル」は、本明細書中で定義されているアルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているアリール基(その際、該アルキル基は、当該分子の残部の安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素で主構造に結合している)を意味し、例えば、−CH、−Cなどを意味する。
用語「ヘテロ環式環」は、炭素原子と1〜5個ヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素及び硫黄からなる群から選択される)で構成される安定な3〜15員の環ラジカルを意味する。本発明の目的のために、該ヘテロ環式環ラジカルは、単環式環系、二環式環系又は三環式環系(これは、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を包含し得る)であることができ、該ヘテロ環式環ラジカルの中の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子又は硫黄原子は、酸化されて、さまざまな酸化状態となることができる。さらに、該窒素原子は、4級化されていてもよい;及び、該環ラジカルは、部分的に又は完全に飽和していてもよい(即ち、ヘテロ芳香族又はヘテロアリール芳香族)。そのようなヘテロ環式環ラジカルの例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル(benzofurnyl)、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジアニル、フェノオキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソウイノリル(tetrahydroisouinolyl)、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル(oxasolidinyl)、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサソリジニル(isoxasolidinyl)、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフルチル(tetrahydrofurtyl)、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニル。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族である本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロアリール環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
該ヘテロ環式環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているヘテロアリール環ラジカルを意味する。該ヘテロアリールアルキルラジカルは、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロシクリル環ラジカルは、安定した構造の構築をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合することができる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合している本明細書中で定義されているヘテロ環式環ラジカルを意味する。該ヘテロシクリルアルキルラジカルは、安定した構造の構築をもたらすアルキル基の任意の炭素原子で主構造に結合し得る。
用語「カルボニル」は、当該分子の炭素原子に二重結合によって結合している酸素原子を意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のラジカルを意味する。
該成分Aは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは:
成分A: これは、
実施例1:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例2:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
実施例3:N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
実施例4:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
実施例5:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
実施例6:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
実施例7:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例8:N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
実施例9:N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例10:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
実施例11:N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
実施例12:N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド 1−オキシド;
実施例13:2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
実施例14:N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
実施例15:6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;

Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
からなる群から選択される、上記一般式(A2)で表される1種類以上の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2008年6月12日にWO 2008/070150A1として公開された国際特許出願第PCT/US2007/024985号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、具体的な化合物実施例1〜103として公開されている。WO 2008/070150において、該具体的な化合物実施例は、実施例に準じて合成することができる。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、WO 2008/070150の中の第101〜107頁に記載されている。
該成分Aは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
本発明の上記態様の一実施形態に従えば、該組合せは:
成分B: これは、一般式(B):
Figure 0006867295
〔式中、
は、水素、クロロ、メチル又はメトキシであり;
は、水素又はメトキシであり;
但し、R及びRの少なくとも一方は、水素以外であり;
は、クロロ、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルコキシカルボニル、5員アザ−ヘテロアリール又は基−CH−OR、−CH−NR若しくは−C(=O)−NRを表し;
ここで、
は、水素、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル又はフェニルであり;
ここで、
(i)該(C−C)−アルキルは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル、(C−C)−シクロアルキル又は最大で3個までのフルオロ原子で置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C−C)−シクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該フェニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C−C)−アルキル及び(C−C)−アルコキシからなる群から独立して選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく;
は、水素又は(C−C)−アルキルであり;
は、水素、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C−C)−アルキルは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル又は(C−C)−シクロアルキルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C−C)−シクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されておいてもよく;
は、水素、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C−C)−アルキルは、ヒドロキシ、(C−C)−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、(C−C)−アルコキシカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル又は(C−C)−シクロアルキルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C−C)−シクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
又は、
とR、又は、RとRは、それぞれ、結合し、そして、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環(ここで、該環は、N(R)及びOから選択される第2の環ヘテロ原子を含んでいてもよく、及び、該環は、環炭素原子において、(C−C)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1又は2の置換基で置換されていてもよく、及び、ここで、Rは、水素、(C−C)−アルキル、ホルミル又は(C−C)−アルキルカルボニルである)を形成し;
及び、
は、クロロ、シアノ、(C−C)−アルキル又は基−CR8A8B−OH、−CH−NR10、−C(=O)−NR1112若しくは−CH−OR15を表し;
ここで、
8A及びR8Bは、水素、(C−C)−アルキル、シクロプロピル及びシクロブチルからなる群から独立して選択され;
は、水素又は(C−C)−アルキルであり;
10は、水素、(C−C)−アルキル、(C−C)−アルキルカルボニル、(C−C)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C−C)−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル又はジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C−C)−シクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
11は、水素又は(C−C)−アルキルであり;
12は、水素、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル又は4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、
(i)該(C−C)−アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、モノ−(C−C)−アルキルアミノカルボニル又はジ−(C−C)−アルキルアミノカルボニルで置換されていてもよく;及び、
(ii)該(C−C)−シクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;及び、
(iii)該4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C−C)−アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアミノからなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
又は、
とR10、又は、R11とR12は、それぞれ、結合し、そして、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員の単環式飽和ヘテロシクロアルキル環(ここで、該環は、N(R13)、O、S及びS(O)から選択される第2の環ヘテロ原子を含んでもよく、及び、該環は、環炭素原子において、フルオロ、(C−C)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択される最大で3までの置換基で置換されていてもよく、及び、ここで、R13は、水素、(C−C)−アルキル、(C−C)−シクロアルキル、ホルミル又は(C−C)−アルキルカルボニルである)を形成し;
15は、(C−C)−アルキルである;
但し、
ただし、Gがクロロ又はシアノである場合、Gはクロロではない〕
で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せであり;
ここで、該化合物は、2013年6月20日にWO 2013/087578として公開された国際特許出願第PCT/EP2012/074977号(これは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の中で、一般式(I)で表される化合物として公開されている。WO 2013/087578において、一般式(I)で表される該化合物は、第5頁(下記参照)、第13頁(下記参照)及び第109頁(下記参照)に記載されており、それらは、WO 2013/087578の中の第19頁(下記参照)及び第53頁(下記参照)に記載されている方法に準じて合成することができ、及び、それらは、WO 2013/087578の中で、具体的な化合物実施例1〜127(第109〜205頁)として例示されている。該化合物のうちの幾つかの化合物に関する生物学的試験データは、WO 2013/087578の中の第206〜226頁に記載されている。
本明細書中において構造(B)に関連して使用される定義は、以下の通りである。
(C −C )−アルキルは、本発明に関連して、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどを挙げることができる。
(C −C )−アルコキシは、本発明に関連して、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシなどを挙げることができる。
モノ−(C −C )−アルキルアミノは、本発明に関連して、1〜4個の炭素原子を含んでいる1つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n−ブチルアミノ及びtert−ブチルアミノなどを挙げることができる。
ジ−(C −C )−アルキルアミノは、本発明に関連して、それぞれが1〜4個の炭素原子を含んでいる同一であるか又は異なっている2つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノ、N,N−ジイソプロピルアミノ、N−n−ブチル−N−メチル−アミノ及びN−tert−ブチル−N−メチルアミノなどを挙げることができる。
(C −C )−アルキルカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基[−C(=O)−]を介して分子の残部に結合している、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、アセチル、プロピオニル、n−ブチリル、イソブチリル、n−ペンタノイル及びピバロイルなどを挙げることができる。
(C −C )−アルコキシカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基[−C(=O)−]を介して分子の残部に結合している、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。例として、及び、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニルなどを挙げることができる。
モノ−(C −C )−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基[−C(=O)−]を介して分子の残部に結合していて、1〜4個の炭素原子を有する1つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピル−アミノカルボニル、n−ブチルアミノカルボニル及びtert−ブチルアミノカルボニルなどを挙げることができる。
ジ−(C −C )−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関連して、カルボニル基[−C(=O)−]を介して分子の残部に結合していて、それぞれが1〜4個の炭素原子を有する同一であるか又は異なっている2つの直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。例として、及び、好ましくは、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノ−カルボニル、N−イソプロピル−N−メチルアミノカルボニル、N,N−ジイソプロピルアミノカルボニル、N−n−ブチル−N−メチルアミノカルボニル及びN−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニルなどを挙げることができる。
(C −C )−シクロアルキルは、本発明に関連して、3〜6個の環炭素原子を有する単環式飽和炭素環を表す。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどを挙げることができる。好ましいのは、シクロプロピル及びシクロブチルである。
4〜7員ヘテロシクロアルキル及び4〜6員ヘテロシクロアルキルは、本発明に関連して、それぞれ合計で4〜7個又は4〜6個の環原子を有する単環式飽和ヘテロ環(ここで、該単環式飽和ヘテロ環は、N、O、S及びS(O)の群から選択される同一であるか又は異なっている1個又は2個の環ヘテロ原子を含んでおり、且つ、環炭素原子又は環窒素原子(存在するならば)を介して結合することが可能である)を表す。1個の環窒素原子を含み且つN、O又はS(O)の群から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい4〜6員ヘテロシクロアルキルが好ましい。1個も環窒素原子を含み且つN又はOの群から選択される1個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいてもよい5員又は6員ヘテロシクロアルキルが特に好ましい。例として、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、1,1−ジオキシドチオラニル、1,2−オキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジニル、1,3−チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,2−オキサジナニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル及び1,4−オキサアゼパニルなどを挙げることができる。好ましいのは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、1,2−オキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,2−オキサジナニル、モルホリニル及びチオモルホリニルである。特に好ましいのは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
5員アザ−ヘテロアリールは、本発明に関連して、合計で5個の環原子を有する芳香族ヘテロ環式(ヘテロ芳香族)ラジカル(ここで、該芳香族ヘテロ環ラジカルは、少なくとも1個の環窒素原子を含んでおり、及び、N、O及び/又はSの群から選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、且つ、環炭素原子を介して結合しているか又は環窒素原子(原子価によって可能な場合)を介して結合していてもよい)を表す。環窒素原子を1個含み且つN及び/又はOの群から選択される1個又は2個のさらなる環ヘテロ原子を含んでいる5員アザ−ヘテロアリールが好ましい。例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルなどを挙げることができる。好ましいのは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルである。
オキソ置換基は、本発明に関連して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子を表す。
該成分Bは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
本発明の上記態様の別の実施形態に従えば、該組合せは:
成分B: これは、
実施例1
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例2
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例3
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例4
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例5
4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例6
4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例7
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン 二塩酸塩;
実施例8
(3R)−3−({[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例9
−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}グリシンアミド 二塩酸塩;
実施例10
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例11
1−(4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン 二塩酸塩;
実施例12
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール ビス(ギ酸塩);
実施例13
4−{[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例14
7−{[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例15
7−{[(3S)−3−アミノ−3−メチルピロリジン−1−イル]メチル}−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例16
1−(4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン 二塩酸塩;
実施例17
6−(メトキシシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例18
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例19
6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 二塩酸塩;
実施例20
1−(4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン;
実施例21
4−({4−アミノ−6−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}メチル)ピペラジン−2−オン ギ酸塩;
実施例22
2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}エタノール 二塩酸塩;
実施例23
6−(ブトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例24
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−6−(プロポキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ビス(ギ酸塩)
実施例25
6−[(シクロプロピルメトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ビス(ギ酸塩);
実施例26
6−[(シクロブチルオキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例27
6−(イソプロポキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例28
6−[(2−メトキシエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例29
5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−6−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例30
6−[(2−アミノエトキシ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例31
{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}酢酸メチル;
実施例32
{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}酢酸;
実施例33
2−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メトキシ}アセトアミド;
実施例34
2−({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メトキシ)アセトアミド;
実施例35
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(フェノキシメチル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ビス(ギ酸塩);
実施例36
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−[(メチルアミノ)メチル]−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例37
6−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例38
6−[(エチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例39
2−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)エタノール 三塩酸塩;
実施例40
rac−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペリジン−3−オール 三塩酸塩;
実施例41
1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペリジン−4−オール 三塩酸塩;
実施例42
rac−1−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピロリジン−3−オール 三塩酸塩;
実施例43
6−[(ジエチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例44
6−[(シクロブチルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例45
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)−6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例46
6−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例47
6−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例48
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}グリシン 三塩酸塩;
実施例49
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン 三塩酸塩;
実施例50
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール;
実施例51
(3S)−3−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例52
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例53
rac−1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)プロパン−2−オール;
実施例54
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
実施例55
1−(4−{[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン;
実施例56
(3R)−3−[({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アミノ]ピロリジン−2−オン;
実施例57
1−(4−{[4−アミノ−6−{[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]メチル}−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−1−イル)エタノン;
実施例58
4−({4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}メチル)ピペラジン−1−カルバルデヒド ギ酸塩;
実施例59
4−({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)ピペラジン−2−オン;
実施例60
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸メチル ビス(ギ酸塩);
実施例61
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例62
6−(アミノメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例63
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アセトアミド ビス(トリフルオロ酢酸塩);
実施例64
N−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アセトアミド 二塩酸塩;
実施例65
N−({4−アミノ−7−[(4−ホルミルピペラジン−1−イル)メチル]−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アセトアミド ギ酸塩;
実施例66
N−({7−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アセトアミド;
実施例67
N−({4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル}メチル)アセトアミド;
実施例68
4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例69
4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例70
4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例71
4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボニトリル;
実施例72
N,N’−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6,7−ジイル]ビス(メチレン)}ジアセトアミド;
実施例73
2−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]プロパン−2−オール;
実施例74
4−{[4−アミノ−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例75
[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール;
実施例76
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
実施例77
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール ギ酸塩;
実施例78
1−({[4−アミノ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
実施例79
[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メタノール;
実施例80
4−{[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例81
1−({[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール ギ酸塩;
実施例82
1−({[4−アミノ−7−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}アミノ)−2−メチルプロパン−2−オール;
実施例83
7−クロロ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン;
実施例84
5−(7−メトキシシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−メチル−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン ギ酸塩;
実施例85
6−クロロ−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(ピペラジン−1−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン 三塩酸塩;
実施例86
[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メタノール;
実施例87
1−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オン;
実施例88
4−{[4−アミノ−5−(7−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例89
4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例90
1−[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]エタノール;
実施例91
[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル](シクロプロピル)メタノール;
実施例92
(3S)−3−({[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
実施例93
(3S)−3−({[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}アミノ)ピロリジン−2−オン;
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
実施例106
4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−N−[(3R)−2−オキソピロリジン−3−イル]ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−カルボキサミド;
実施例107
4−{[4−アミノ−6−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]カルボニル}ピペラジン−2−オン;
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
Figure 0006867295
実施例124
4−{[4−アミノ−5−(5,7−ジメトキシ−1−ベンゾチオフェン−2−イル)−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例125
4−{[4−アミノ−7−(ヒドロキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例126
4−{[4−アミノ−7−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
実施例127
4−{[4−アミノ−7−(エトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
からなる群から選択される、上記一般式(B)で表される1種類以上の置換5−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−4−アミン化合物又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体である;
の組合せである。
本発明の上記態様の一実施形態に従えば、該組合せは:
成分A: 2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;と、
成分B: 4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン;
の組合せである。
該成分Bは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
一実施形態に従えば、本発明は、本明細書中に記載されているいずれかの成分Aと本明細書中に記載されているいずれかの成分Bの組合せに関する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書中の実施例のセクションに記載されている、成分Aと成分Bの組合せに関する。
本発明の組合せの成分A及び成分Bの有用な形態
上記で記載したように、本発明の組合せの成分A及び成分Bのいずれか一方又は両方は、有用な形態、例えば、実施例の全ての化合物の製薬上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどでも存在し得る。用語「製薬上許容される塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機又は有機の酸付加塩を意味する。例えば、「S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19」を参照されたい。製薬上許容される塩には、塩基として機能する当該主要な化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成させることによって得られる塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩などが包含される。製薬上許容される塩には、さらに、当該主要な化合物が酸として機能し、そして、適切な塩基と反応させて形成させた塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩及び塩素塩なども包含される。当業者は、さらに、特許請求されている化合物の酸付加塩が、該化合物を適切な無機酸又は有機酸と多くの既知方法のいずれかによって反応させることで調製され得ることを理解するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、本発明の該化合物をさまざまな既知方法で適切な塩基と反応させることによって調製される。
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、当技術分野においてよく知られている方法によって無機又は有機の酸又は塩基から形成される、第4級アンモニウム塩及び慣習的な無毒性の塩が包含される。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などを挙げることができる。
塩基塩としては、アルカリ金属塩、例えば、カリウム塩及びナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、並びに、有機塩基を有しているアンモニウム塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン及びN−メチル−D−グルカミンなどを挙げることができる。さらに、塩基性窒素含有基は、以下のような作用物質を用いて4級化することができる: 低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物; 硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル又は硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物など。
本発明の目的に関して、溶媒和物は、固体状態にある本発明の化合物と溶媒の錯体である。代表的な溶媒和物としては、限定するものではないが、本発明の化合物のとエタノール又はメタノールの錯体を挙げることができる。水和物は、当該溶媒が水である、溶媒和物の特定の形態である。
本発明の組合せの成分A及び成分Bの医薬製剤
上記で記載したように、成分A及び成分Bは、互いに独立して、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる。上記成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所用器具(local installations)、腹腔内経路又は経鼻経路によって投与することができる。
該組成物を利用して、所望の薬理的効果を達成することを必要とする患者に投与することにより、そのような効果を達成することができる。患者は、本発明の目的のためには、特定の症状又は疾患に関して治療を必要とする哺乳動物(これは、ヒトを包含する)である。従って、本発明は、成分A及び成分Bが互いに独立して製薬上許容される担体及び医薬として有効な量の該成分で構成される医薬製剤組成物である組合せを包含する。製薬上許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も当該成分及び/又は組合せの有益な効果を損なうことがないように、当該活性成分の有効活性となる濃度で患者に対して比較的無毒性且つ無害な担体である。組合せの医薬として有効な量は、好ましくは、治療対象の特定の症状に対して、結果をもたらすか又は影響を及ぼす量である。本発明の組合せは、当技術分野においてよく知られている製薬上許容される担体一緒に、即時放出性調製物、徐放性調製物(slow release preparation)及び時限放出性調製物(timed release preparation)を包含する任意の慣習的な有効単位投与形態を用いて、例えば、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、光学的に、舌下に、経直腸的に、経膣的に、投与することができる。
経口投与に関しては、該組合せは、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、メルト剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤又はエマルション剤などの固体調製物又は液体調製物に製剤することが可能であり、そして、医薬組成物の製造に関して当技術分野において知られている方法に従って調製することができる。固形単位投与形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤及び不活性増量剤(例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ)を含んでいる、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプであり得るカプセル剤であることができる。
別の実施形態において、本発明の組合せは、慣習的な錠剤基剤(例えば、ラクトース、スクロース及びコーンスターチ)を、結合剤(例えば、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン)、投与後において錠剤の崩壊及び溶解を補助することが意図された崩壊剤(例えば、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーンスターチ及びグアーガム、トラガカントゴム、アラビアゴム)、錠剤の造粒の流れを改善すること及び錠剤材料が錠剤ダイ及びパンチの表面に付着するのを防止することが意図された潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛)、錠剤の美的品質を高めて錠剤が患者にさらに受け入れられるようすることが意図された染料、着色剤及び矯味矯臭剤(例えば、ペパーミント、冬緑油又は桜香味剤)と組合せて用いて、錠剤化することができる。経口用液体投与形態で使用するための適切な賦形剤としては、製薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤若しくは乳化剤が添加された又は添加されていない、リン酸二カルシウム及び希釈剤(例えば、水、及び、アルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール)などを挙げることができる。別の様々な材料は、コーティングとして、又は、さもなければ、該投薬単位の物理的形態を改変するために、存在させることができる。。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、シェラック、糖類又はその両方で被覆することができる。
分散性粉末剤及び顆粒剤は、水性懸濁液を調製するのに適している。それらは、該活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の防腐剤と混合された状態で提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に記載されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、上記で記載されている甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も存在させることができる。
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態にあることもできる。その油性相は、植物油(例えば、流動パラフィン)又は植物油の混合物であることができる。適切な乳化剤は、(1)天然ゴム(例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム)、(2)天然ホスファチド(例えば、ダイズ及びレシチン)、(3)脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、(4)該部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であることができる。該エマルションには、甘味剤及び矯味矯臭剤を含ませることもできる。
油性懸濁液剤は、該活性成分を、植物油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油)又は鉱油(例えば、流動パラフィン)の中に懸濁させることによって、製剤することができる。該油性懸濁液剤には、増粘剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール)を含ませることができる。該懸濁液剤には、さらにまた、1種類以上の防腐剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチル又はp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル)、1種類以上の着色剤、1種類以上の矯味矯臭剤及び1種類以上の甘味剤(例えば、スクロース又はサッカリン)も含ませることができる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース)を用いて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤及び防腐剤(例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン)、並びに、矯味矯臭剤及び着色剤も含ませることができる。
本発明の組合せは、さらにまた、製薬用担体を含んでいる好ましくは生理学的に許容される希釈剤の中の、当該化合物の注入可能な投与形態(dosage)として、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液包内に、筋肉内に又は腹腔内に、投与することができ、ここで、該製薬用担体は、製薬上許容される界面活性剤(例えば、石鹸又は洗浄剤)、懸濁化剤(例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース)若しくは乳化剤及び他の製薬用アジュバントが添加されているか又は添加されていない、無菌の液体又は液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖類溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、2,2−ジメチル−1,1−ジオキソラン−4−メタノール、エーテル、例えば、ポリ(エチレングリコール)400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくは脂肪酸グリセリド若しくはアセチル化脂肪酸グリセリドであることができる。
本発明の非経口用製剤で使用することが可能な油の具体的な例は、石油、動物、植物又は合成由来のものであり、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油である。適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸などを挙げることができる。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩などを挙げることができ、適切な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤(例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物及びアルキルアミンアセテート)、アニオン性洗浄剤(例えば、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリール及びスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド、並びに、スルホコハク酸アルキル、スルホコハク酸オレフィン、スルホコハク酸エーテル及びスルホコハク酸モノグリセリド)、非イオン性洗浄剤(例えば、脂肪族アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド及びポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)又はエチレンオキシド又はプロピレンオキシドコポリマー)及び両性洗浄剤(例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート及び2−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩)及びそれらの混合物などを挙げることができる。
本発明の非経口用組成物は、典型的には、約0.5重量%〜約25重量%の該活性成分を溶液中に含んでいる。防腐剤及び緩衝剤も有利に使用することができる。注入部位における刺激を最小にするか又は無くすために、そのような組成物は、親水性−親油性バランス(HLB)が好ましくは約12〜約17である非イオン性界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは、約5重量%〜約15重量%の範囲である。該界面活性剤は、上記HLBを有する単一の成分であることができるか、又は、所望のHLBを有する2種類以上の成分の混合物であることができる。
非経用口製剤中で使用される界面活性剤の具体的な例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類のもの(例えば、ソルビタンモノオレエート)、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加体である。
該医薬組成物は、無菌の注入可能な水性懸濁液剤の形態にあることができる。そのような懸濁液剤は、以下のものを使用して、既知方法に従って製剤することができる:適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤(例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム);天然ホスファチド(例えば、レシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール)、エチレンオキシドと部分エステル(これは、脂肪酸とヘキシトールに由来する)の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)又はエチレンオキシドと部分エステル(これは、脂肪酸とヘキシトール無水物に由来する)の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る、分散剤又は湿潤剤。
該無菌の注入可能な調製物は、さらにまた、無毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることもできる。使用することができる希釈剤及び溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張グルコース溶液などである。また、無菌の固定油も、慣習的に、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用することができる。
本発明の組成物は、さらにまた、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与することができる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と該薬物を混合させることによって調製することができ、従って、直腸内で溶けて、該薬物を放出する。そのような材料は、例えば、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
本発明の方法で用いる別の製剤は、経皮送達装置(「パッチ」)を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を、制御された量で、連続的に又は非連続的に注入することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当技術分野においてよく知られている(例えば、1991年6月11日に発行された米国特許第5,023,252号を参照されたい;この特許は、参照により本明細書に組み入れる)。そのようなパッチは、医薬品を連続的に送達するために、パルス的に送達するために、又は、オンデマンド送達するために、構築することができる。
非経口投与のための制御放出製剤としては、当技術分野において既知のリポソーム製剤、高分子ミクロスフェア製剤及びポリマーゲル製剤などを挙げることができる。
該医薬組成物は、患者に対して、機械式送達装置を介して投薬することが、望ましい又は必要なことがあり得る。医薬品を送達するための機械式送達装置の構造及び使用については、当技術分野においてよく知られている。例えば、脳に直接的に薬物を投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために、患者の脳室系内に薬物送達カテーテルを配置することを伴う。体の特定の解剖学的領域に薬剤を輸送するために使用されるそのような1種類の埋込型送達システムが、1991年4月30日に発行された米国特許第5,011,472号に記載されている。
本発明の組成物には、さらにまた、必要な場合又は望ましい場合には、一般に担体又は希釈剤と称される、別の慣習的な製薬上許容される配合成分も含ませることができる。そのような組成物を適切な投与形態に調製するための慣習的な手順を利用することができる。そのような成分及び手順としては、以下の参考文献に記載されているものなどがある(ここで、下記参考文献は、それぞれ、参照により本明細書に組み入れる):「Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238−311」、「Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)−Part−1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324−349」、及び、「Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166−171」。
当該組成物の意図される投与経路に対してその組成物を製剤するために、必用に応じて使用することが可能な、一般的に使用されている医薬成分としては、以下のものを挙げることができる。
酸性化剤(例として、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸などを挙げることができる);
アルカリ化剤(例として、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどを挙げることができる);
吸着剤(例として、限定するものではないが、粉末セルロース及び活性炭などを挙げることができる);
エーロゾル噴射剤(例として、限定するものではないが、二酸化炭素、CCl、FClC−CClF及びCClFなどを挙げることができる);
空気置換剤(air displacement agent)(例として、限定するものではないが、窒素及びアルゴンなどを挙げることができる);
抗真菌防腐剤(例として、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどを挙げることができる);
抗微生物防腐剤(例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサールなどを挙げることができる);
抗酸化剤(例として、限定するものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる);
結合材料(例として、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴム及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーなどを挙げることができる);
緩衝剤(例として、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物などを挙げることができる);
担体剤(carrying agent)(例として、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、サクラシロップ、カカオシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液及び注射用静菌水などを挙げることができる);
キレート化剤(例として、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸などを挙げることができる);
着色剤(例として、限定するものではないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメル及び酸化第二鉄レッドなどを挙げることができる);
清澄剤(例として、限定するものではないが、ベントナイトなどを挙げることができる);
乳化剤(例として、限定するものではないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートなどを挙げることができる);
カプセル化剤(例として、限定するものではないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースなどを挙げることができる);
矯味矯臭剤(例として、限定するものではないが、アニス油、シナモン油、カカオ、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンなどを挙げることができる);
保湿剤(例として、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールなどを挙げることができる);
研和剤(例として、限定するものではないが、鉱油及びグリセリンなどを挙げることができる);
(例として、限定するものではないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油及び植物油などを挙げることができる);
軟膏基剤(例として、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏などを挙げることができる);
浸透増強剤(経皮送達)(例として、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコール又はポリヒドロキシアルコール、一価アルコール又は多価アルコール、飽和脂肪族アルコール又は不飽和脂肪族アルコール、飽和脂肪酸エステル又は不飽和脂肪酸エステル、飽和ジカルボン酸又は不飽和ジカルボン酸、エッセンシャルオイル、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及び尿素などを挙げることができる);
可塑剤(例として、限定するものではないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールなどを挙げることができる);
溶媒(例として、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用の水、注射用の無菌水及び洗浄用の無菌水などを挙げることができる);
硬化剤(例として、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、ホワイトワックス及びイエローワックスなどを挙げることができる);
坐剤基剤(例として、限定するものではないが、カカオバター及びポリエチレングリコール(混合物)などを挙げることができる);
界面活性剤(例として、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノパルミテートなどを挙げることができる);
懸濁化剤(例として、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガント及びビーガム(veegum)などを挙げることができる);
甘味剤(例として、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースなどを挙げることができる);
錠剤抗付着剤(例として、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどを挙げることができる);
錠剤結合剤(例として、限定するものではないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン及びプレゼラチン化デンプンなどを挙げることができる);
錠剤希釈剤及びカプセル剤希釈剤(例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンなどを挙げることができる、);
錠剤コーティング剤(例として、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックなどを挙げることができる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例として、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムなどを挙げることができる);
錠剤崩壊剤(例として、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びデンプンなどを挙げることができる);
錠剤流動促進剤(glidant)(例として、限定するものではないが、コロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクなどを挙げることができる);
錠剤潤滑剤(例として、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛などを挙げることができる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquant)(例として、限定するものではないが、二酸化チタンなどを挙げることができる);
錠剤艶出剤(例として、限定するものではないが、カルナバワックス及びホワイトワックスなどを挙げることができる);
増粘剤(例として、限定するものではないが、蜜蝋、セチルアルコール及びパラフィンなどを挙げることができる);
等張化剤(例として、限定するものではないが、デキストロース及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる);
粘度上昇剤(例として、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントなどを挙げることができる);及び、
湿潤剤(例として、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート及びポリオキシエチレンステアレートなどを挙げることができる)。
本発明による医薬組成物は、以下のように例証され得る。
無菌IV溶液剤: 本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、無菌の注入可能な水を用いて製造することが可能であり、そして、必用に応じて、pHを調節する。この溶液を、投与のために、無菌5%デキストロースを用いて1〜2mg/mLに希釈し、そして、約60分間かけて、IV注入として投与する。
IV投与のための凍結乾燥粉末剤: 無菌調製物は、(i)凍結乾燥粉末としての、100〜1000mgの本発明の所望の化合物、(ii)32〜327mg/mLのクエン酸ナトリウム、及び、(iii)300〜3000mgのDextran 40を用いて、調製することができる。この製剤を、無菌の注入可能な塩類溶液又はデキストロース5%を用いて10〜20mg/mLの濃度に再構成し、それを、さらに、塩類溶液又はデキストロース5%を用いて0.2〜0.4mg/mLに希釈し、そして、IVボーラスによって、又は、IV注入よって15〜60分間かけて、投与する。
筋肉内懸濁液剤: 筋肉内注射用に、以下の溶液又は懸濁液を調製することができる:
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
ハードシェルカプセル剤: 標準的なツーピースハードゼラチンカプセルのそれぞれに、100mgの粉末化活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロース及び6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセルを調製する。
ソフトゼラチンカプセル剤: 消化可能な油(例えば、ダイズ油、綿実油又はオリーブ油)の中の活性成分の混合物を調製し、そして、その混合物を、容積型ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、100mgの活性成分を含んでいるソフトゼラチンカプセルを形成させる。そのカプセルを洗浄し、乾燥させる。該活性成分は、ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールの混合物の中で溶解させることが可能であり、それによって、水混和性医薬ミックスを調製することができる。
錠剤: 投与単位が100mgの活性成分、0.2mgのコロイド二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶性セルロース、11mgのデンプン及び98.8mgのラクトースとなるように、慣習的な手順によって多数の錠剤を調製する。味をよくするため、上品さ及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅延させるために、適切な水性コーティング及び非水性コーティングを施すことができる。
即時放出性錠剤/カプセル剤: これらは、慣習的な調製方法及び新規調製方法によって製造される、固形経口投与形態である。これらの投与単位は、薬物を急速に溶解及び送達させるために、水を用いずに経口的に摂取される。当該活性成分を、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味剤などの成分を含んでいる液体の中で混合させる。これらの液体を、凍結乾燥技術及び固相抽出(solid state extraction)技術によって固化させて、固形の錠剤又はカプレットとする。粘弾性及び熱弾性の糖類及びポリマー類又は発泡性の成分と一緒に該薬物化合物を圧縮して、水を必要とせずに即時放出させることが意図された多孔性マトリックスを製造することができる。
癌の治療方法
本発明に関連して、用語「癌」には、限定するものではないが、子宮内膜、胸部、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠隔転移が包含される。これらの疾患には、さらに、多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫及び白血病も包含される。
子宮内膜癌の例としては、限定するものではないが、I型EC(子宮内膜組織学に関してエストロゲン依存性および/またはプロゲステロン依存性の)およびII型EC、または子宮内膜症(ホルモン非依存性低分子型子宮内膜症、明細胞および漿液性癌腫)などを挙げることができる。
胸部癌の例としては、限定するものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などを挙げることができる。
気道の癌の例としては、限定するものではないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、並びに、気管支腺腫及び膜肺芽腫などを挙げることができる。
脳癌の例としては、限定するものではないが、脳幹神経膠腫及び視床下部神経膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、並びに、神経外胚葉性腫瘍及び松果体部腫瘍などを挙げることができる。
男性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、前立腺癌及び睾丸癌などを挙げることができる。女性生殖器の腫瘍としては、限定するものではないが、子宮内膜癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌及び外陰癌、並びに、子宮の肉腫などを挙げることができる。
消化管の腫瘍としては、限定するものではないが、肛門癌、大腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌及び唾液腺癌などを挙げることができる。
尿路の腫瘍としては、限定するものではないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌及びヒト乳頭状腎細胞癌などを挙げることができる。
眼癌としては、限定するものではないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫などを挙げることができる。
肝臓癌の例としては、限定するものではないが、肝細胞癌(線維層状の変化(fibrolamellar variant)を伴っているか又は伴っていない肝細胞癌腫)、胆管癌(肝臓内の胆管の癌腫)及び混合型の肝細胞性胆管癌などを挙げることができる。
皮膚癌としては、限定するものではないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌及び非黒色腫皮膚癌などを挙げることができる。
頭部及び頚部の癌としては、限定するものではないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌、口唇癌及び口腔癌、並びに、扁平上皮癌などを挙げることができる。
リンパ腫としては、限定するものではないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫などを挙げることができる。
肉腫としては、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫などを挙げることができる。
白血病としては、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び有毛細胞白血病などを挙げることができる。
本発明は、癌、特に、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療又は予防における、本発明の組合せを使用する方法に関する。本発明の組合せは、癌、特に、EC(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の該治療又は予防において、細胞増殖及び/若しくは細胞分裂を阻害すること、ブロックすること、低減させること、減少させることなどのために使用することが可能であり、並びに/又は、アポトーシスを引き起こすことが可能である。この方法は、そのようなことを必要とする哺乳動物(これは、ヒトを包含する)に、癌、特に、EC、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を治療又は予防するのに有効な量の本発明の組合せ又はその製薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルなどを投与することを含む。
本明細書全体を通して記載されている用語「治療する(treating)」又は「治療(treatment)」は、慣習的に使用されており、例えば、疾患又は障害(例えば、癌腫)の症状と闘うこと、そのような症状を緩和すること、軽減すること、取り除くこと、改善することを目的とした、被検者の管理又は看護である。
用量及び投与
癌、特に、子宮内膜癌(EC)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療又は予防に有用な化合物を評価するための標準的な既知実験技術に基づき、標準的な毒性試験によって、及び、哺乳動物における上記症状の治療を決定するための標準的な薬理学的アッセイによって、及び、これらの結果を該症状を治療するために使用される既知薬物の結果と比較することによって、本発明の組合せの有効投与量を、当該適応症の治療に対して、容易に決定することができる。当該症状の治療において投与される該活性成分の量は、使用される特定の組合せ物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療対象の患者の年齢及び性別、並びに、治療対象の症状の性質及び程度などを考慮することにより、広い範囲で変えることができる。
投与される活性成分の総量は、一般に、1日当たり体重1kg当たり、約0.001mg〜約200mgの範囲であり、そして、好ましくは、1日当たり体重1kg当たり、約0.01mg〜約20mgの範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、1日に1〜3回の投与から4週間に1回の投与までの範囲であろう。さらに、患者が特定の期間投薬されない「ドラッグホリデー」は、薬理学的効果と耐容性の間の全体バランスにとって有益であり得る。単位投与形態には、約0.5mg〜約1500mgの活性成分を含ませることができ、そして、1日当たり1回以上又は1日当たり1回未満、投与することができる。注入技術を使用して、注入(これは、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射及び非経口注射を包含する)によって投与するための1日当たりの平均投与量は、好ましくは、総体重1kg当たり、0.01〜200mgである。1日当たりの直腸内投与の平均用法は、好ましくは、総体重1kg当たり、0.01〜200mgである。1日当たりの膣内投与の平均用法は、好ましくは、総体重1kg当たり、0.01〜200mgである。1日当たりの局所投与の平均用法は、好ましくは、0.1〜200mgを1日1〜4回投与する。経皮濃度は、好ましくは、体重1kg当たり0.01〜200mgの1日用量を維持するのに必要な濃度である。1日当たりの吸入投与の平均用法は、好ましくは、総体重1kg当たり、0.01〜100mgである。
もちろん、各患者に対する特定の初期用法及び継続する用法は、担当の診断医によって決定される症状の種類及び重篤さ、使用される特定の組合せの活性、患者の年齢及び一般的な健康状態、投与時間、投与経路、薬物の排泄速度、薬物の組み合わせなどに応じて、変わり得る。所望の治療方法、及び、本発明の組合せ又はその製薬上許容される塩若しくはエステル又は組成物の投与回数は、当業者が、慣習的な治療試験を用いて確認することができる。
上記成分Aと上記成分Bと成分C(1種類以上のさらなる医薬品)の組合せを使用する療法
本発明の成分Aと成分Bの組合せは、単独の医薬品として投与し得るか、又は、1種類以上のさらなる医薬品と組み合わせて、そのようにして得られた成分Aと成分Bと成分Cの組合せが許容されない副作用を引き起こすことがない場合には、投与することができる。例えば、本発明の成分Aと成分Bの組合せは、既知の抗血管新生薬、抗過増殖薬、抗炎症薬、鎮痛薬、免疫調節薬、利尿薬、抗不整脈薬、抗高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬又は抗ウイルス薬などの成分C(即ち、1種類以上のさらなる医薬品)と組み合わせることが可能であり、さらに、それらの混合物及び組合せと組み合わせることが可能である。
成分Cは、1種類以上の医薬品、例えば、以下のものであり得る:131I−chTNT、アバレリックス(abarelix)、アビラテロン(abiraterone)、アクラルビシン(aclarubicin)、アド−トラスツズマブエムタンシン(ado−trastuzumab emtansine)、アファチニブ(afatinib)、アフリベルセプト(aflibercept)、アルデスロイキン(aldesleukin)、アレムツズマブ(alemtuzumab)、アレンドロン酸(Alendronic acid)、アリトレチノイン(alitretinoin)、アルトレタミン(altretamine)、アミホスチン(amifostine)、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、ヘキサアミノレブリン酸(Hexyl aminolevulinate)、アムルビシン(amrubicin)、アムサクリン(amsacrine)、アナストロゾール(anastrozole)、アンセスチム(ancestim)、アネトールジチオレチオン(anethole dithiolethione)、アンジオテンシンII(angiotensin II)、アンチトロンビンIII(antithrombin III)、アプレピタント(aprepitant)、アルシツモマブ(arcitumomab)、アルグラビン(arglabin)、亜ヒ酸(arsenic trioxide)、アスパラギナーゼ(asparaginase)、アキシチニブ(axitinib)、アザシチジン(azacitidine)、バシリキシマブ(basiliximab)、ベロテカン(belotecan)、ベンダムスチン(bendamustine)、ベリノスタット(belinostat)、ベバシズマブ(bevacizumab)、ベキサロテン(bexarotene)、ビカルタミド(bicalutamide)、ビサントレン(bisantrene)、ブレオマイシン(bleomycin)、ボルテゾミブ(bortezomib)、ブセレリン(buserelin)、ボスチニブ(bosutinib)、ブレンツキシマブベドチン(brentuximab vedotin)、ブスルファン(busulfan)、カバジタキセル(cabazitaxel)、カボザンチニブ(cabozantinib)、ホリナートカルシウム(calcium folinate)、レボホリナートカルシウム(calcium levofolinate)、カペシタビン(capecitabine)、カプロマブ(capromab)、カルボプラチン(carboplatin)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、カルモフール(carmofur)、カルムスチン(carmustine)、カツマキソマブ(catumaxomab)、セレコキシブ(celecoxib)、セルモロイキン(celmoleukin)、セリチニブ(ceritinib)、セツキシマブ(cetuximab)、クロラムブシル(chlorambucil)、クロルマジノン(chlormadinone)、クロルメチン(chlormethine)、シドホビル(cidofovir)、シナカルセト(cinacalcet)、シスプラチン(cisplatin)、クラドリビン(cladribine)、クロドロン酸(clodronic acid)、クロファラビン(clofarabine)、クリサンタスパーゼ(crisantaspase)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、シプロテロン(cyproterone)、シタラビン(cytarabine)、ダカルバジン(dacarbazine)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ダルベポエチンα(darbepoetin alfa)、ダブラフェニブ(dabrafenib)、ダサチニブ(dasatinib)、ダウノルビシン(daunorubicin)、デシタビン(decitabine)、デガレリクス(degarelix)、デニロイキン・ディフティトックス(denileukin diftitox)、デノスマブ(denosumab)、デプレオチド(depreotide)、デスロレリン(deslorelin)、デクスラゾキサン(dexrazoxane)、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium chloride)、ジアンヒドロガラクチトール(dianhydrogalactitol)、ジクロフェナク(diclofenac)、ドセタキセル(docetaxel)、ドラセトロン(dolasetron)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ドキソルビシン+エストロン(doxorubicin+estrone)、ドロナビノール(dronabinol)、エクリズマブ(eculizumab)、エドレコロマブ(edrecolomab)、エリプチニウムアセテート(elliptinium acetate)、エルトロンボパグ(eltrombopag)、エンドスタチン(endostatin)、エノシタビン(enocitabine)、エンザルタミド(enzalutamide)、エピルビシン(epirubicin)、エピチオスタノール(epitiostanol)、エポエチンα(epoetin alfa)、エポエチンβ(epoetin beta)、エポエチンζ(epoetin zeta)、エプタプラチン(eptaplatin)、エリブリン(eribulin)、エルロチニブ(erlotinib)、エソメプラゾール(esomeprazole)、エストラジオール(estradiol)、エストラムスチン(estramustine)、エトポシド(etoposide)、エベロリムス(everolimus)、エキセメスタン(exemestane)、ファドロゾール(fadrozole)、フェンタニル(fentanyl)、フィルグラスチム(filgrastim)、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)、フロキシウリジン(floxuridine)、フルダラビン(fludarabine)、フルオロウラシル(fluorouracil)、フルタミド(flutamide)、フォリン酸、ホルメスタン(formestane)、ホスアプレピタント(fosaprepitant)、ホテムスチン(fotemustine)、フルベストラント(fulvestrant)、ガドブトロール(gadobutrol)、ガドテリドール(gadoteridol)、ガドテル酸メグルミン(gadoteric acid meglumine)、ガドベルセタミド(gadoversetamide)、ガドキセト酸(gadoxetic acid)、硝酸ガリウム、ガニレリキス(ganirelix)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)、グルカルピダーゼ(Glucarpidase)、グルトキシム(glutoxim)、GM−CSF、ゴセレリン(goserelin)、グラニセトロン(granisetron)、顆粒球コロニー刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン(histrelin)、ヒドロキシカルバミド(hydroxycarbamide)、I−125シード(I−125 seeds)、ランソプラゾール(lansoprazole)、イバンドロン酸(ibandronic acid)、イブリツモマブ チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、イブルチニブ(ibrutinib)、イダルビシン(idarubicin)、イホスファミド(ifosfamide)、イマチニブ(imatinib)、イミキモド(imiquimod)、イムプロスルファン(improsulfan)、インジセトロン(indisetron)、インカドロン酸(incadronic acid)、インゲノールメブテート(ingenol mebutate)、インターフェロンα(interferon alfa)、インターフェロンβ(interferon beta)、インターフェロンγ(interferon gamma)、イオビトリドール(iobitridol)、ヨーベングアン(123I)(iobenguane(123I))、イオメプロール(iomeprol)、イピリミマブ(ipilimumab)、イリノテカン(irinotecan)、イトラコナゾール(Itraconazole)、イキサベピロン(ixabepilone)、ランレオチド(lanreotide)、ラパチニブ(lapatinib)、IASOコリン(Iasocholine)、レナリドミド(lenalidomide)、レノグラスチム(lenograstim)、レンチナン(lentinan)、レトロゾール(letrozole)、ロイプロレリン(leuprorelin)、レバミソール(levamisole)、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、レボチロキシンナトリウム(levothyroxine sodium)、リスリド(lisuride)、ロバプラチン(lobaplatin)、ロムスチン(lomustine)、ロニダミン(lonidamine)、マソプロコール(masoprocol)、メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone)、メゲストロール(megestrol)、メラルソプロール(melarsoprol)、メルファラン(melphalan)、メピチオスタン(mepitiostane)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、メスナ(mesna)、メタドン(methadone)、メトトレキサート(methotrexate)、メトキサレン(methoxsalen)、アミノレブリン酸メチル(methylaminolevulinate)、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、メチルテストステロン(methyltestosterone)、メチロシン(metirosine)、ミファムルチド(mifamurtide)、ミルテホシン(miltefosine)、ミリプラチン(miriplatin)、ミトブロニトール(mitobronitol)、ミトグアゾン(mitoguazone)、ミトラクトール(mitolactol)、ミトマイシン(mitomycin)、ミトタン(mitotane)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、モガムリズマブ(mogamulizumab)、モルグラモスチム(molgramostim)、モピダモール(mopidamol)、モルヒネ塩酸塩(morphine hydrochloride)、モルヒネ硫酸塩(morphine sulfate)、ナビロン(nabilone)、ナビキシモルス(nabiximols)、ナファレリン(nafarelin)、ナロキソン+ペンタゾシン(naloxone+pentazocine)、ナルトレキソン(naltrexone)、ナルトグラスチム(nartograstim)、ネダプラチン(nedaplatin)、ネララビン(nelarabine)、ネリドロン酸(neridronic acid)、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ(nilotinib)、ニルタミド(nilutamide)、ニモラゾール(nimorazole)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、ニムスチン(nimustine)、ニトラクリン(nitracrine)、ニボルマブ(nivolumab)、オビヌツズマブ(obinutuzumab)、オクトレオチド(octreotide)、オファツムマブ(ofatumumab)、オマセタキシンメペスクシネート(omacetaxine mepesuccinate)、オメプラゾール(
omeprazole)、オンダンセトロン(ondansetron)、オプレルベキン(oprelvekin)、オルゴテイン(orgotein)、オリロチモド(orilotimod)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、オキシコドン(oxycodone)、オキシメトロン(oxymetholone)、オキソガマイシン(ozogamicine)、p53遺伝子療法、パクリタキセル(paclitaxel)、パリフェルミン(palifermin)、パラジウム−103シード(palladium−103 seed)、パロノセトロン(palonosetron)、パミドロン酸(pamidronic acid)、パニツムマブ(panitumumab)、パントプラゾール(pantoprazole)、パゾパニブ(pazopanib)、ペガスパルガセ(pegaspargase)、PEG−エポエチンβ(PEG−epoetin beta)(メトキシ PEG−エポエチンβ(methoxy PEG−epoetin beta))、ペムブロリズマブ(pembrolizumab)、ペグフィルグラスチム(pegfilgrastim)、ペギンテルフェロンα−2b(peginterferon alfa−2b)、ペメトレキセド(pemetrexed)、ペンタゾシン(pentazocine)、ペントスタチン(pentostatin)、ペプロマイシン(peplomycin)、ペルフルブタン(Perflubutane)、ペルホスファミド(perfosfamide)、ペルツズマブ(Pertuzumab)、ピシバニル(picibanil)、ピロカルピン(pilocarpine)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピキサントロン(pixantrone)、プレリキサフォル(plerixafor)、プリカマイシン(plicamycin)、ポリグルサム(poliglusam)、ポリエストラジオールホスフェート(polyestradiol phosphate)、ポリビニルポロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、ポリサッカリドK(polysaccharide−K)、ポマリドミド(pomalidomide)、ポナチニブ(ponatinib)、ポルフィマーナトリウム(porfimer sodium)、プララトレキセート(pralatrexate)、プレドニムスチン(prednimustine)、プレドニソン(prednisone)、プロカルバジン(procarbazine)、プロコダゾール(procodazole)、プロプラノロール(propranolol)、キナゴリド(quinagolide)、ラベプラゾール(rabeprazole)、ラコツモマブ(racotumomab)、ラジウム−223クロリド(radium−223 chloride)、ラドトニブ(radotinib)、ラロキシフェン(raloxifene)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、ラモセトロン(ramosetron)、ラムシルマブ(ramucirumab)、ラニムスチン(ranimustine)、ラスブリカーゼ(rasburicase)、ラゾキサン(razoxane)、レファメチニブ(refametinib)、レゴラフェニブ(regorafenib)、リセドロン酸(risedronic acid)、レニウム−186エチドロネート(rhenium−186 etidronate)、リツキシマブ(rituximab)、ロミデプシン(romidepsin)、ロミプロスチム(romiplostim)、ロムルチド(romurtide)、ロニシクリブ(roniciclib)、サマリウム(153Sm)レキシドロナム(samarium(153Sm)lexidronam)、サルグラモスチン(sargramostim)、サツモマブ(satumomab)、セクレチン(secretin)、シプロイセル−T(sipuleucel−T)、シゾフィラン(sizofiran)、ソブゾキサン(sobuzoxane)、ナトリウムグリシジダゾール(sodium glycididazole)、ソラフェニブ(sorafenib)、スタノゾロール(stanozolol)、ストレプトゾシン(streptozocin)、スニチニブ(sunitinib)、タラポルフィン(talaporfin)、タミバロテン(tamibarotene)、タモキシフェン(tamoxifen)、タペンタドール(tapentadol)、タソネルミン(tasonermin)、テセロイキン(teceleukin)、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド(99mTc−HYNIC−[Tyr3]−octreotide)、テガフール(tegafur)、テガフール+ギメラシル+オテラシル(tegafur+gimeracil+oteracil)、テモポルフィン(temoporfin)、テモゾロミド(temozolomide)、テムシロリムス(temsirolimus)、テニポシド(teniposide)、テストステロン(testosterone)、テトロホスミン(tetrofosmin)、サリドマイド(thalidomide)、チオテパ(thiotepa)、チマルファシン(thymalfasin)、チロトロピンα(thyrotropin alfa)、チオグアニン(tioguanine)、トシリズマブ(tocilizumab)、トポテカン(topotecan)、トレミフェン(toremifene)、トシツモマブ(tositumomab)、トラベクテジン(trabectedin)、トラマドール(tramadol)、トラスツズマブ(trastuzumab)、トラスツズマブエムタンシン(trastuzumab emtansine)、トレオスルファン(treosulfan)、トレチノイン(tretinoin)、トリフルリジン+チピラシル(trifluridine+tipiracil)、トリロスタン(trilostane)、トリプトレリン(triptorelin)、トラメチニブ(trametinib)、トロホスファミド(trofosfamide)、トロンボポイエチン(thrombopoietin)、トリプトファン(tryptophan)、ウベニメキス(ubenimex)、バルルビシン(valrubicin)、バンデタニブ(vandetanib)、バプレオチド(vapreotide)、ベムラフェニブ(vemurafenib)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンデシン(vindesine)、ビンフルニン(vinflunine)、ビノレルビン(vinorelbine)、ビスモデギブ(vismodegib)、ボリノスタット(vorinostat)、ボロゾール(vorozole)、イットリウム−90ガラスミクロスフェア(yttrium−90 glass microspheres)、ジノスタチン(zinostatin)、ジノスタチンスチマラマー(zinostatin stimalamer)、ゾレドロン酸(zoledronic acid)、ゾルビシン(zorubicin)、又は、それらの組合せ。
あるいは、成分Cは、ゲムシタビン、パクリタキセル(成分Bが、それ自体、パクリタキセルではない場合)、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、5−FU、ドキソルビシン(doxirubicin)、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ(trastumazab)、ゲフィチニブ、イントロンA、ラパマイシン、17−AAG、U0126、インスリン、インスリン誘導体、PPARリガンド、スルホニル尿素薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、PTP−1B阻害薬、DPP−IV阻害薬、11−β−HSD阻害薬、GLP−1、GLP−1誘導体、GIP、GIP誘導体、PACAP、PACAP誘導体、セクレチン又はセクレチン誘導体から選択される1種類以上のさらなる医薬品であることも可能である。
本発明の成分Aと成分Bの組合せに成分Cとして加えることが可能な場合による抗過増殖薬としては、限定するものではないが、「Merck Index」第11版(1996)(これは、参照により本明細書に組み入れる)の中の癌化学療法薬レジメンに記載されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンなどを挙げることができる。
本発明の成分Aと成分Bの組合せと一緒に成分Cとして使用するのに適している別の抗過増殖薬としては、限定するものではないが、「Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw−Hill, pages 1225−1287 (1996)」(これは、参照により本明細書に組み入れる)の中で新生物疾患の治療において使用することが知られている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル(成分Bが、それ自体、パクリタキセルではない場合)、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパラギン酸(PALA)、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン及びビノレルビンなどを挙げることができる。
本発明の成分Aと成分Bの組合せと一緒に成分Cとして使用するのに適している別の抗過増殖薬としては、限定するものではないが、別の抗癌剤、例えば、エポチロン及びその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェン並びにトポテカンなどを挙げることができる。
一般的に、本発明の成分Aと成分Bの組合せと組み合わせて成分Cとして細胞毒性及び/又は細胞増殖抑制薬を使用することは、以下の作用をする;
(1)いずれかの薬物を単独で投与した場合と比較して、腫瘍の増殖の低減において良好な効力をもたらすか、又は、腫瘍を消失させる;
(2)投与する化学療法薬の投与量を、より少なくする;
(3)単独の薬剤による化学療法及び特定の別の併用療法で観察される場合と比較して、有害な薬理学的合併症が少なく、患者がより良好な耐容性を示す化学療法的な治療を提供する;
(4)哺乳動物(特に、ヒト)において、より広い範囲の異なるタイプの癌の治療を提供する;
(5)治療される患者の中で、より高い応答率を実現する;
(6)標準的な化学療法による治療と比較して、治療された患者における生存期間を長くする;
(7)腫瘍進行に関する時間を長くする;及び/又は、
(8)別の癌用薬剤の組合せが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用した場合と少なくとも同程度の良好な効力及び耐容性の結果をもたらす。
バイオマーカー:
患者の層別化のために使用されるバイオマーカーは、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている成分Aと成分Bの組合せに対する該抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の層別化)を提供するための、例えば、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失の、単独、又は、以下のもののいずれかの単独若しくは組み合わせたものの摂動から選択されるPI3K経路活性化の別の形態との組み合わせである: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異;PTEN欠失及びPIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の変異(それらは、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかにおいて測定し得る)。
実施例
実施例においては、以下の略語が使用されている:
・ 成分A:
* 「コパンリシブ」又は「化合物A」は、本明細書中において示されているWO 2008/070150A1の化合物実施例13を意味する(これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Aの例である);
* 「コパンリシブ二塩酸塩」又は「化合物A」は、欧州特許出願第EP 11161111.7号及びWO 2012/136553のもとに公開されているPCT特許出願第PCT/EP2012/055600号(これらは、いずれも、参照によりその全体を本明細書に組み入れる)の化合物実施例1を意味する(これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Aの例である);
・ 成分B:
「FGFRi」又は「化合物B」は、WO 2013/087578の化合物実施例1、即ち、構造
Figure 0006867295
を有する化合物、を意味する(これは、本明細書中において記載され且つ定義されている成分Bの例である)。
材料及び方法:
インビトロ組合せ評価: 本発明の組合せの効果について、インビトロでの評価のための組合せインデックス・アイソボログラム分析(combination index isobologram analysis)を用いて評価した。その有効性評価基準は、48時間のカスパーゼ3/7活性化試験における効果であった。簡単に言えば、細胞を、25μLの培地を含んでいる384ウェルプレートで平板培養した。24時間後、
・ A単独;又は、
・ B単独;又は、
・ A(成分Aとして)プラスB(成分Bとして)の種々の比率(***)における混合物;
を含んでいる5μLの実験培地を用いて、3倍希釈系列を作製し、7濃度での応答曲線を作成した。実験は、3反復で実施した。カスパーゼ3/7アッセイは、化合物に暴露してから48時間後に実施した。
インビボにおける効力は、確立したヒト腫瘍細胞系統を有するヌードマウスにおける腫瘍異種移植片モデルにおいて、MTD投与量及びMTDを下回る投与量において評価した。腫瘍細胞を、10%FCSを含んでいる推奨培地の中で、ATCCプロトコルに従って培養した。移植するために、細胞をサブコンフルエントな(70%)状態で収穫した。接種のための細胞の数は、表1に示されている。移植体積は、マウスに対して100μLであった。腫瘍の寸法が約25〜50mになったとき、当該動物を処理群と対照群に無作為に分け、そして、処理を開始させた。各動物の処理は、個々の体重に基づいて実施した。各化合物に対して、最適の製剤、投与経路及びスケジュールを使用した(表2を参照されたい)。経口投与(p.o.)は、胃管を介して実施した。その経口投与体積は、10mL/kgであり、静脈内投与体積は、10mL/kgであった。腫瘍の範囲(最も長い直径とその垂線の積)は、カリパスを使用して求めた。処理に関連する毒性の尺度として、当該動物の体重をモニターした。腫瘍範囲及び体重の測定は、毎週2〜3回実施した。最終的な腫瘍範囲を用いて、T/C比(処理/対照)を計算した。臨床において使用されるRECIST判定基準(完全寛解、部分的な応答、安定している疾患、及び、進行している疾患)を用いて処理応答を評価し、それに従って、奏効率を計算した(RR=完全な応答及び部分的な応答を示した動物の数)。
Figure 0006867295
Figure 0006867295
本発明を、下記実施例において実証するが、下記実施例は、決して本発明を限定するものではない。
Figure 0006867295
実施例1. MFE280子宮内膜腫瘍モデルにおけるPI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ
表1及びCosmicデータベースに示されているように、子宮内膜癌は、明確な分子的特徴を有する不均一疾患である。最も多く見られる異常は、PI3Kの活性化及びPTENの機能喪失である。FGFR2の活性化突然変異は、I型子宮内膜癌及びII型子宮内膜癌のいずれにおいても存在しているということが報告されている(Pollock et al)。FGFR2における活性化突然変異は、ヒト子宮内膜癌の約10%において確認されている。インビトロで試験した11種類の細胞系統のうちの3種が、活性化FGFR2突然変異を有していた(MFE280、MFE296、及び、AN3CA)。驚くべきことに、これらの3種類の細胞系統は、全て、共存するPIK3CA突然変異又はPTENの機能喪失を有しているが、KRAS突然変異は有していない。
図1. MFE−280細胞(PIK3CAG1047Y、FGFR2S252W)における、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ。PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの組合せについて試験し、そして、MFE280における単独薬剤の活性と比較して、開裂カスパーゼ3/7アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性を検討した。MFE280細胞は、活性化PIK3CAとFGFR2突然変異の両方を有している。単独薬剤としての化合物A及び化合物Bは、いずれも、それぞれ、最大で5μM及び10μMに至るまで、アポトーシス誘発を示さなかった。しかしながら、化合物Aと化合物Bを組み合わせた場合、μM以下の濃度で著しいアポトーシスが誘発された(例えば、0.33μMの化合物A+0.44μMの化合物B(図1.(A))、0.22μMの化合物A+0.66μMの化合物B(図1.(B)))。
図2. MFE−296細胞(PTENdel、FGFR2N549K)における、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ。PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの組合せについて試験し、そして、MFE296における単独薬剤の活性と比較して、開裂カスパーゼ3/7アッセイを使用するアポトーシス誘発における活性を検討した。MFE296細胞は、活性化FGFR2突然変異を有していて、PTENは欠失している。単独薬剤としての化合物A及び化合物Bは、いずれも、それぞれ、最大で5μM及び10μMに至るまで、アポトーシス誘発を示さなかった。しかしながら、化合物Aと化合物Bを組み合わせた場合、活性化されたカスパーゼ3/7を測定することによって、用量依存的なアポトーシスが検出された。
図3. MFE−280異種移植片腫瘍モデルにおける、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの相乗的組合せ。活性化PIK3CAとFGFR2突然変異の両方を有している子宮内膜腫瘍モデルであるMFE280において、PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)とFGFR阻害薬である化合物Bの組合せについて試験し、そして、当該単独薬剤の活性及びSoCドキソルビシンと比較した。腫瘍のサイズが約40mmの時に、皮下で増殖しているMFE−280腫瘍を、2種類の異なる用量の化合物A(コパンリシブ)〔14(黒塗り三角s)/10(白抜き三角形)mg/kg、及び、7mg/kg)〕及び化合物Aと化合物Bの組合せで経静脈的に処理した。化合物Aに関する投薬スケジュールは、図3Aにおいて三角形で示されている。7mg/kgの化合物Aを用いた単独療法及び併用療法のいずれにおいても、試験開始時の体重と比較して、体重減少は観測されなかった。単独療法群及び併用療法群の両方において、化合物Aの用量14mg/kg(黒塗り三角形)を10mg/kg(白抜き三角形)に低減させた。これは、併用療法において、個々の動物が体重減少を示したからである。SoC基準として、14日に1回、ドキソルビシンを静脈内投与した。
PI3K阻害薬である化合物A(コパンリシブ)で処理した場合、腫瘍の重量が、約84%((14)10mg/kg)及び76%(7 mg/kg)低減された。FGFR阻害薬である化合物Bでも、試験の終わりには、腫瘍増殖が78%阻害された。両方の阻害薬は、SoCドキソルビシン(腫瘍の重量で評価して、61%の腫瘍増殖阻害)と比較して、強力であった。(14)10mg/kg及び7mg/kgの化合物A(コパンリシブ)と化合物Bを組合せは、腫瘍増殖の阻害を、それぞれ、99%及び96%まで、増強した。さらに重要なことに、併用療法では、各単独薬剤で処理された動物群における12.5%〜37.5%の奏効率と比較して、奏効率は100%となった。注目すべきことに、併用療法群の動物の57%及び25%では、腫瘍の完全寛解にさえ達した(表3)。さらに、化合物A(コパンリシブ 7mg/kg)と化合物B(FGFRi 75mg/kg)の組合せに対しては、処理期間全体を通して体重減少は認められずに充分な耐容性を示した。化合物A(コパンリシブ 14mg/kg)と化合物B(FGFRi 75mg/kg)の組合せの場合にのみ、個々の体重減少が観察され、これによって、第4回目の処理による投与の後、化合物Aの用量を10mk/kgに低減させた(図4)。
Figure 0006867295
(a) T/C=処理/対照比、試験の最後における平均腫瘍範囲又は最終的な腫瘍重量から計算。
(b) 応答: PD=進行性疾患、20%を超える腫瘍増大を示す腫瘍の数; SD=安定な疾患、30%未満の腫瘍縮小及び20%未満の腫瘍増大を示す腫瘍の数; PR=部分的な応答、30%を超える腫瘍縮小を示す腫瘍の数; CR=完全寛解、測定不能な腫瘍の数。
実施例2. 子宮内膜癌患者におけるPI3K阻害薬化合物A(コパンリシブ)の臨床的有益性
第I相用量漸増試験において、被験者を化合物A(コパンリシブ)で処理した。化合物A(コパンリシブ)は、28日毎のサイクルで、第1日、第8日及び第15日に、60分間かけて静脈内投与された。17人の被験者を5用量漸増群(0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg、及び、1.2mg/kg)で処理し、最大耐容量(MTD)は0.8mg/kgであると確認された。MTDで処理される3つの拡大群における研究に追加の患者を登録して、固形腫瘍患者(n=25)、非ホジキンリンパ腫患者(NHL;n=9)及び糖尿病性固形腫瘍(diabetic solid tumor)患者(n=6;0.4mg/kgで処理)を含む選択された患者集団における安全性、薬物動態学、バイオマーカー及び臨床的有益性に付いて評価した。臨床的有益性(完全寛解[CR]、部分的応答[PR]又は安定した疾患[SD]を体験している患者)は、本試験において処理された5人の子宮内膜癌患者のうちの4人(80%)で観察された(表4)。これは、CRの患者1人、及び、8サイクルを超えて(224日を超えて)持続する長期にわたるSDを示した患者2人を含んでいた。
記録保管されている腫瘍サンプル及び血漿から単離した無細胞DNAに対して、デジタルPCRを使用して、PIK3CA突然変異、BRAF突然変異及びKRAS突然変異について試験した。記録保管されている腫瘍サンプルに対して、腫瘍遺伝子のパネルの次世代シーケンシング(NGS)及びPTENタンパク質に関する免疫組織化学(IHC)も実施した。注目すべきことに、本試験においてCRを示した唯一の患者は、IHCによるPTEN欠失並びにPTEN遺伝子とPIK3CA遺伝子の両方における突然変異を有する子宮内膜癌を有していた(表4)。8サイクルを超えて持続する長期にわたるSDを示した2人の子宮内膜癌患者のうち、PTENデータは1人(患者#2117)に対してのみ生成させることが可能であり、そして、この腫瘍もIHCによってPTEN陰性であった(表4)。長期にわたるSDを示した残りの子宮内膜癌患者(24.3%腫瘍縮小)は、KRAS腫瘍突然変異を有していた(表4)。このデータは、化合物A(コパンリシブ)が、PIK3CAの突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌、PTEN欠失又は突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌、及び、KRASにおける突然変異を有している又は有していない子宮内膜癌のいずれかを患っている患者に対して臨床的有益性を提供し得る、ということを示している。多くの機序の単独又は組合せ(例えば、PTEN欠失及び/若しくは突然変異、PIK3CA突然変異、及び/又は、KRAS突然変異)を介したPI3K経路シグナル伝達の活性化は、この集団において、化合物A(コパンリシブ)の活性を高めることができる。
Figure 0006867295
これらの発見は、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症の治療に関する個別療法を開発するための論理的根拠を提供する。
従って、上記で記載したように、本発明は、子宮内膜癌(以下、略して「EC」と称する)、特に、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型若しくはII型のEC、又は、子宮内膜症を患っている患者の本明細書中で定義されている2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物に対する感受性及び/又は抵抗性を予測し、それによって、抵抗性を克服するための本明細書中で定義されている論理的根拠に基づく投薬量(患者の選抜又は層別化)を提供するための、バイオマーカー(これは、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失である)の、単独の使用、又は、PI3K経路活性化の別の形態(これは、次の段落に記載されている)と組み合わせられた使用に関する。PI3K経路活性化の別の形態としては、限定するものではないが、以下のもののいずれかの単独又は組み合わせたものの摂動などを挙げることができる: PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における突然変異。PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の改質及びPTEN欠失は、タンパク質レベル、mRNAレベル又はDNAレベルのいずれかで測定することができる。
一実施形態に従えば、本発明は、癌抑制因子PTEN又はFBXW7の欠失を確認する方法に関する。
別の実施形態に従えば、本発明は、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4における摂動を確認する方法に関する。PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3及び/又はFGFR4の改質及びPTEN欠失。

Claims (5)

  1. 癌の治療又は予防に使用するための組合せ薬物であって、
    成分A:
    2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド又は
    2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド二塩酸塩
    又はその溶媒和物、水和物若しくは立体異性体(これは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる);
    及び、
    成分B:
    4−{[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−5−(7−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル]メチル}ピペラジン−2−オン
    又はその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体(これは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる);
    の前記組合せ薬物。
  2. 前記癌が、子宮内膜癌である、請求項に記載の組合せ薬物。
  3. 前記癌が、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、I型子宮内膜癌である、請求項又はに記載の組合せ薬物。
  4. 前記癌が、ファーストライン、セカンドライン、再発性、難治性、II型子宮内膜癌、又は、子宮内膜症である、請求項又はに記載の組合せ薬物。
  5. 癌の治療又は予防に使用するためのキットであって、
    請求項1に記載の成分A;
    請求項1に記載の成分B;
    の組合せを含んでいる(ここで、前記成分Aと前記成分Bの両方又はいずれかは、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、別々に又は順次的に投与するために使用される状態にある医薬製剤の形態にあることができる)、前記キット。
JP2017548224A 2015-03-09 2016-03-07 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ Active JP6867295B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562130418P 2015-03-09 2015-03-09
US62/130,418 2015-03-09
PCT/EP2016/054727 WO2016142312A1 (en) 2015-03-09 2016-03-07 Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018510869A JP2018510869A (ja) 2018-04-19
JP6867295B2 true JP6867295B2 (ja) 2021-04-28

Family

ID=55538186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017548224A Active JP6867295B2 (ja) 2015-03-09 2016-03-07 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10406162B2 (ja)
EP (1) EP3268490B1 (ja)
JP (1) JP6867295B2 (ja)
KR (1) KR20180013851A (ja)
CN (1) CN107864625B (ja)
AU (1) AU2016231259A1 (ja)
BR (1) BR112017019188A2 (ja)
CA (1) CA2978830A1 (ja)
EA (1) EA201791974A1 (ja)
IL (1) IL254167A0 (ja)
MX (1) MX2017011635A (ja)
PH (1) PH12017501643A1 (ja)
SG (1) SG11201707240SA (ja)
SV (1) SV2017005530A (ja)
WO (1) WO2016142312A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2168583A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
UA122822C2 (uk) 2013-04-08 2021-01-06 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
CN109311868B (zh) 2015-12-22 2022-04-01 尚医治疗有限责任公司 用于治疗癌症和炎性疾病的化合物
US10844066B2 (en) 2016-03-08 2020-11-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-amino-N-[7-methoxy-2, 3-dihydroimidazo-[1,2-c] quinazolin-5-yl] pyrimidine-5-carboxamides
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
US10925880B2 (en) 2016-09-23 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of PI3K-inhibitors
SG11201911929XA (en) 2017-06-21 2020-01-30 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2019002068A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Bayer Consumer Care Ag COMBINATION OF A PI3K INHIBITOR AND AN ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST
CN111247150B (zh) * 2017-08-15 2022-11-08 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 Fgfr抑制剂及其医药用途
WO2019105734A1 (en) * 2017-11-28 2019-06-06 Bayer Consumer Care Ag Combinations of copanlisib
CN111500587A (zh) * 2020-04-15 2020-08-07 湖南省科域生物医药科技有限公司 Pgr作为治疗子宫内膜异位症的产品中的用途及其检测pgr的试剂盒

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA82205C2 (en) 2002-09-30 2008-03-25 Байер Фармасьютикалз Корпорейшн Fused azole-pyrimidine derivatives
AR064106A1 (es) 2006-12-05 2009-03-11 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis
JP5620275B2 (ja) 2008-01-14 2014-11-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Intellectual Property GmbH 超増殖性疾患及び脈管形成に関連する疾病を処理するために有用なスルホン置換された2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン誘導体類
EP2168583A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
CA2796253A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
EP2766000A2 (en) * 2011-10-15 2014-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Scd1 antagonists for treating cancer
UY34484A (es) * 2011-12-15 2013-07-31 Bayer Ip Gmbh Benzotienilo-pirrolotriazinas disustituidas y sus usos
UA122822C2 (uk) 2013-04-08 2021-01-06 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ
WO2014191938A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Novartis Ag Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
CA2932221C (en) 2013-12-03 2022-02-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
EP3018131A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
CA2978807A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
SG10202007322PA (en) 2016-02-01 2020-09-29 Bayer Pharma AG Copanlisib biomarkers
CA3012890A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Copanlisib biomarkers
US10844066B2 (en) 2016-03-08 2020-11-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-amino-N-[7-methoxy-2, 3-dihydroimidazo-[1,2-c] quinazolin-5-yl] pyrimidine-5-carboxamides
JP2022519081A (ja) * 2019-01-31 2022-03-18 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ロガラチニブ塩酸塩の一水和物およびその固体状態

Also Published As

Publication number Publication date
CN107864625B (zh) 2021-05-28
US10406162B2 (en) 2019-09-10
AU2016231259A1 (en) 2017-09-21
CA2978830A1 (en) 2016-09-15
CN107864625A (zh) 2018-03-30
IL254167A0 (en) 2017-10-31
PH12017501643A1 (en) 2018-03-12
US20180055851A1 (en) 2018-03-01
BR112017019188A2 (pt) 2018-04-24
MX2017011635A (es) 2018-02-09
SV2017005530A (es) 2018-10-02
EP3268490B1 (en) 2020-07-08
JP2018510869A (ja) 2018-04-19
WO2016142312A1 (en) 2016-09-15
EA201791974A1 (ru) 2018-05-31
EP3268490A1 (en) 2018-01-17
KR20180013851A (ko) 2018-02-07
SG11201707240SA (en) 2017-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6867295B2 (ja) 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリンを含んでいる組合せ
KR102304108B1 (ko) 림프종 치료를 위한 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도
JP2018512403A (ja) 置換2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン類の使用
CN101222850B (zh) 治疗对药物有抗性的癌症的方法
EP3219329A1 (en) Combinations of copanlisib
JP2022177113A (ja) Pi3k-阻害剤の組み合わせ
WO2019180141A1 (en) Combinations of rogaratinib
US20210369724A1 (en) Combination of atr kinase inhibitors with 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline compounds
WO2019105734A1 (en) Combinations of copanlisib
WO2018215282A1 (en) Combination of bub1 and pi3k inhibitors
US11684672B2 (en) Combinations of copanlisib with anti-PD-1 antibody
US11185549B2 (en) Combination of a PI3K-inhibitor with an androgen receptor antagonist
CA3241001A1 (en) Methods and dosing regimens comprising a cdk2 inhibitor and a cdk4 inhibitor for treating cancer
WO2020164997A1 (en) Combination of pi3k-inhibitors
CN117500803A (zh) 用于治疗具egfr突变的癌症的氨基取代杂环

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190306

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191224

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200318

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210105

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210330

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210408

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6867295

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150