RU2589713C2 - Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств - Google Patents
Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2589713C2 RU2589713C2 RU2014131058/04A RU2014131058A RU2589713C2 RU 2589713 C2 RU2589713 C2 RU 2589713C2 RU 2014131058/04 A RU2014131058/04 A RU 2014131058/04A RU 2014131058 A RU2014131058 A RU 2014131058A RU 2589713 C2 RU2589713 C2 RU 2589713C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- agent
- compound
- antitumor
- day
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 71
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 45
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 40
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 40
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims abstract description 18
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims abstract description 18
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 16
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-fluoro-4-[(2-phenylacetyl)carbamothioylamino]phenoxy]-7-methoxy-n-methylquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)NC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=S)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ORRNXRYWGDUDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims abstract 7
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 116
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 62
- -1 n-propyloxy group Chemical group 0.000 description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 13
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 10
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 9
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 5
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVWBCZYUNHPMAX-IBGZPJMESA-N 4-[2-fluoro-4-[[2-(4-fluorophenyl)acetyl]carbamothioylamino]phenoxy]-n-[(2s)-1-hydroxybutan-2-yl]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(C(=O)N[C@H](CO)CC)=CC2=C1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=S)NC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 UVWBCZYUNHPMAX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000009321 antitumor A Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
Изобретение относится к средству, усиливающему противоопухолевый эффект другого противоопухолевого средства, содержащему 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид и другое противоопухолевое средство, которое выбрано из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана. Также изобретение относится к противоопухолевому средству на основе указанных выше компонентов, применению указанного производного хинолинкарбоксамида и способу лечения опухоли, основанному на использовании средства, состоящего из указанных выше производного хинолинкарбоксамида и другого противоопухолевого средства. Технический результат: разработано средство, усиливающее противоопухолевый эффект другого противоопухолевого средства. 6 н.п. ф-лы, 9 ил., 6 табл., 7 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к средству для усиления противоопухолевого эффекта и противоопухолевого лекарственного средства, содержащего комбинацию другого противоопухолевого средства.
Уровень техники, предшествующий изобретению
[0002] Существуют различные типы противоопухолевых средств, и их широко классифицируют, например, на алкилирующие средства, соединения платины, антиметаболические средства, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы микротрубочек, противоопухолевые антибиотики, молекулярно-направленные лекарственные средства. Кроме того, в последние годы противоопухолевые средства часто используют в комбинированном лечении, а не вводят отдельно.
[0003] Например, описано комбинированное лечение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамидом, который представляет собой ингибитор ангиогенеза, обладающий ингибирующей активностью в отношении киназного рецептора VEGF, с использованием таксана (патентный документ 1).
[0004] С другой стороны, c-Met представляет собой рецептор тирозинкиназы, который классифицируют как один из протоонкогенов. Опубликовано, что когда c-Met сверхэкспрессируется, является мутантным или часто транслоцируется в различных типах злокачественных опухолей (например, почечноклеточном раке, раке желудка, раке легких, колоректальном раке, раке поджелудочной железы, раке яичника, печеночноклеточном раке, раке головы и шеи, меланоме), усиливается активация c-Met и приводит к клеточной пролиферации, инфильтрации/метастазированию, образованию опухоли, неоваскуляризации или предотвращению апоптоза (например, непатентный документ 1). Таким образом, соединение, обладающее ингибирующим эффектом в отношении c-Met, известно в качестве противоопухолевого средства (патентный документ 2). Также описана комбинация производного хинолина, который представляет собой ингибитор c-Met и является мультикиназным ингибитором, включая c-Met и AXL, и ингибитора ErbB (патентный документ 3).
Список цитирования
Патентные документы
[0005] Патентный документ 1: WO 2009/096377.
Патентный документ 2: WO 2009/125597.
Патентный документ 3: WO 2009/137429.
[0006] Непатентный документ 1: J. Cell Biol., 111, p. 2097-2108 (1990).
Сущность изобретения
Задача, подлежащая решению посредством изобретения
[0007] Однако когда используют определенное противоопухолевое средство в комбинации с другим противоопухолевым средством, неизвестно, усиливается ли их противоопухолевый эффект или эффект ослабляется.
Целью настоящего изобретения является предоставление комбинации двух типов противоопухолевых средств, используемых в комбинации, посредством которой их противоопухолевый эффект усиливается.
Средства решения задачи
[0008] Таким образом, авторы настоящего изобретения выбрали определенный тип ингибитора c-Met и исследовали активность в случае использования соединения и другого противоопухолевого средства в комбинации. Авторы изобретения обнаружили, что соединение ацилтиомочевины, содержащее аминокарбонильную группу в качестве заместителя положении 6 и содержащее алкоксигруппу в качестве заместителя в положении 7 хинолинового кольца, представленное следующей ниже формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль обладает сильной ингибирующей активностью в отношении c-Met наряду со сниженными неблагоприятными побочными эффектами. При этом авторы изобретения также обнаружили, что при использовании в комбинации с другим противоопухолевым средством для соединения ацилтиомочевины или его соли увеличивается диапазон эффективности или спектр противоопухолевого действия в результате превосходной активности, усиливающей противоопухолевый эффект, таким образом, выполнили настоящее изобретение.
[0009] Настоящее изобретение относится к следующим ниже пунктам [1]-[8].
[1] Средство для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, содержащее соединение ацилтиомочевины, представленное следующей ниже формулой (I):
[0011] где R1 представляет собой C1-6алкильную группу, которая может содержать заместитель, при этом заместитель представляет собой любой из гидроксильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C1-6алкоксигруппы, которые могут содержать заместитель, C1-6алкиламиногруппы, которая может содержать заместитель, C1-6алканоиламиногруппы, C1-6алкилсульфонильной группы, C6-14ароматической углеводородной группы, которая может содержать заместитель, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, которая может содержать заместитель, C1-6алкиламинокарбонильной группы, которая может содержать заместитель, насыщенной или ненасыщенной гетероциклической карбонильной группы, которая может содержать заместитель;
R2 представляет собой атом фтора или атом хлора и
R3 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.
[2] Противоопухолевое лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли с другим противоопухолевым средством.
[3] Соединение ацилтиомочевины, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства.
[4] Соединение ацилтиомочевины, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль для лечения опухоли посредством введения соединения или соли совместно с другим противоопухолевым средством в виде одной лекарственной формы или в виде отдельных лекарственных форм.
[5] Использование соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства, усиливающего противоопухолевый эффект другого противоопухолевого средства.
[6] Использование соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого лекарственного средства, содержащего комбинацию соединения и другого противоопухолевого средства.
[0012] [7] Способ усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, где способ включает введение соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту.
[8] Способ лечения опухоли, где способ включает введение соединения ацилтиомочевины, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту.
Эффекты изобретения
[0013] Соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемая соль усиливают эффект различных противоопухолевых средств при использовании в комбинации с такими противоопухолевыми средствами. В частности, 1) вследствие того, что соединение ацилтиомочевины (I) не усиливает большую часть неблагоприятных побочных эффектов отдельных противоопухолевых средств, используемых в комбинации, соединение можно использовать в комбинации при соответствующих, проявляющих максимальный эффект дозах соответствующих отдельных средств, не снижая эффективные дозы противоопухолевых средств, используемых в комбинации; 2) соединение усиливает противоопухолевый эффект используемых в комбинации средств независимо от чувствительности к лекарственным средствам противоопухолевых средств, используемых в комбинации; и 3) противоопухолевый эффект наблюдают даже при низкой дозе, при которой соединение ацилтиомочевины (I) само по себе не проявляет какого-либо противоопухолевого эффекта. Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическому способу с высокой клинической применимостью, такому как увеличение диапазона эффективности лечения злокачественных опухолей и усиления терапевтических эффектов.
Описание чертежей
[0014] На фиг. 1 проиллюстрирован комбинированный эффект 200 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака легкого человека NCI-H460 (бестимусные мыши).
На фиг. 2 проиллюстрировано изменение массы тела в случае комбинированного применения 200 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака легкого человека NCI-H460 (бестимусные мыши).
На фиг. 3 проиллюстрирован комбинированный эффект 200 мг/кг/сутки соединения (1) и гемцитабина на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака легкого человека NCI-H441 (бестимусные мыши).
На фиг. 4 проиллюстрирован комбинированный эффект 50 мг/кг/сутки и 250 мг/кг/сутки соединения (1) и TS-1 на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NUGC-4 подкожно (бестимусные крысы).
На фиг. 5 проиллюстрирован комбинированный эффект 200 мг/кг/сутки соединения (1) и лапатиниба на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NCI-N87 (бестимусные мыши).
На фиг. 6 проиллюстрирован комбинированный эффект 50 мг/кг/сутки соединения (1) и иринотекана гидрохлорида на модели подкожно трансплантированной линии клеток колоректального рака человека HT-29 (бестимусные мыши).
На фиг. 7 проиллюстрировано изменение массы тела в случае комбинированного использования 50 мг/кг/сутки соединения (1) и иринотекана гидрохлорида на модели подкожно трансплантированной линии клеток колоректального рака HT-29 (бестимусные мыши).
На фиг. 8 проиллюстрирован комбинированный эффект 12,5 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NUGC-4 (бестимусные мыши).
На фиг. 9 проиллюстрировано изменение массы тела в случае комбинированного использования 12,5 мг/кг/сутки соединения (1) и паклитаксела на модели подкожно трансплантированной линии клеток рака желудка человека NUGC-4 (бестимусные мыши).
Подробное описание изобретения
[0015] В отношении соединения ацилтиомочевины (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли фраза ″которая может содержать заместитель″ или ″необязательно замещенная″, используемая для определенной структуры, означает, что структура может содержать один, или два, или более ″заместителей″ в химически приемлемом положении(ях) в структуре.
[0016] Тип заместителя, содержащегося в структуре, число заместителей и положение замены конкретно не ограничены, и, когда содержатся два или более заместителей, они могут являться одинаковыми или отличными друг от друга. Примеры ″заместителя″ включают атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6алканоильную группу, C1-6алкильную группу, C3-10циклоалкильную группу, C2-6алкенильную группу, C1-6алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6алкиламиногруппу, C1-6алканоиламиногруппу, C1-6алкиламинокарбонильную группу, C1-6алкилсульфонильную группу, C6-14ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую карбонильную группу и оксогруппу. Когда указанные выше заместители содержатся, их число, как правило, составляет от 1 до 3.
[0017] В формуле (I) ″C1-6алкильная группа″ в качестве ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, представленной R1, представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, сек-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу. C1-4алкильная группа является более предпочтительной, и особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа и сек-бутильная группа.
[0018] В формуле (I) ″C3-10циклоалкильная группа″, указанная в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, и ее примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу, при этом циклогексильная группа является более предпочтительной.
[0019] В формуле (I) ″C1-6алкоксигруппа″ в качестве ″C1-6алкоксигруппы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, сек-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, н-пентилоксигруппу и н-гексилоксигруппу, при этом особенно предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа и изопропилоксигруппа.
[0020] В формуле (I) ″заместитель″ ″C1-6алкоксигруппы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, предпочтительно представляет собой гидроксильную группу.
[0021] В формуле (I) ″C1-6алкиламиногруппа″ ″C1-6алкиламиногруппы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой аминогруппу, которая является однозамещенной или двузамещенной описанной выше C1-6алкильной группой, и ее примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, н-бутиламиногруппу, сек-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, н-пентиламиногруппу и н-гексиламиногруппу, при этом диэтиламиногруппа является более предпочтительной.
[0022] В формуле (I) примеры ″C1-6 алканоиламиногруппы″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, включают формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу и бутириламиногруппу, и наиболее предпочтительной является ацетиламиногруппа.
[0023] В формуле (I) ″C1-6алкилсульфонильная группа″, указанная в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой сульфонильную группу, замещенную описанной выше C1-6алкильной группой, и наиболее предпочтительной является метилсульфонильная группа.
[0024] В формуле (I) ″C6-14ароматическая углеводородная группа″ ″C6-14ароматической углеводородной группы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и ее примеры включают фенильную группу и нафтильную группу, при этом фенильная группа является более предпочтительной.
[0025] В формуле (I) ″насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа″ ″насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой моноциклическую или бициклическую насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую любой один или два атома из атома кислорода, атома азота и атома серы, и ее примеры включают пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, гомопиперидинильную группу, тетрагидротиенильную группу, имидазолильную группу, тиенильную группу, фурильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, пиразолинильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу, пиридазильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, метилендиоксифенильную группу, этилендиоксифенильную группу, бензофуранильную группу, дигидробензофуранильную группу, бензимидазолильную группу, бензоксазольную группу, бензотиазолильную группу, пуринильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолинильную группу и хиноксалильную группу. Более предпочтительной является 5-7-членная гетероциклическая группа, содержащая от одного до четырех атомов азота и/или атомов кислорода, и особенно предпочтительными являются пирролидинильная группа, морфолиногруппа, диоксолановая группа, тетрагидропиранильная группа, пиридильная группа и тетразолильная группа. Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа может дополнительно содержать заместитель, и предпочтительно заместитель представляет собой C1-6алкильную группу (в частности, метильную группу) или оксогруппу.
[0026] В формуле (I) ″C1-6алкиламинокарбонильная группа″ ″C1-6алкиламинокарбонильной группы, которая может содержать заместитель″, указанный в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой карбонильную группу, содержащую описанную выше C1-6алкиламиногруппу, и более предпочтительными являются этиламинокарбонильная группа, диметиламиногруппа и метилбутиламиногруппа. C1-6алкиламинокарбонильная группа может дополнительно содержать заместитель, и предпочтительно заместитель представляет собой гидроксильную группу или C1-6алкоксигруппу (в частности, метоксигруппу).
[0027] В формуле (I) ″насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая карбонильная группа″ ″насыщенной или ненасыщенной гетероциклической карбонильной группы, которая может содержать заместитель″, указанной в качестве заместителя ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, R1, представляет собой карбонильную группу, содержащую описанную выше насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, и более предпочтительной является 5-7-членная насыщенная гетероциклическая карбонильная группа, содержащая от одного до двух атомов из атомов азота и/или атомов кислорода, при этом особенно предпочтительными являются пирролидинилкарбонильная группа и морфолинокарбонильная группа. Насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая карбонильная группа может дополнительно содержать заместитель, и предпочтительно заместитель представляет собой атом галогена (в частности, атом фтора) или C1-6алкильную группу (в частности, метильную группу), которая может содержать гидроксильную группу.
[0028] Предпочтительные примеры C1-6алкильной группы ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, который представлен R1, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и сек-бутильную группу, и предпочтительные примеры заместителя в алкильной группе включают гидроксильную группу, циклогексильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу, диэтиламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфонильную группу, фенильную группу, пирролидинильную группу, морфолиногруппу, диоксолановую группу, тетрагидропиранильную группу, пиридильную группу, триазолильную группу, этиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, метилбутиламинокарбонильную группу, пирролидинилкарбонильную группу и морфолинокарбонильную группу. Алкоксигруппа может дополнительно содержать гидроксильную группу в качестве заместителя, гетероциклическая группа может дополнительно содержать метильную группу или оксогруппу в качестве заместителя, алкиламинокарбонильная группа может дополнительно содержать гидроксильную группу или метоксигруппу в качестве заместителя и гетероциклическая карбонильная группа может дополнительно содержать атом фтора или метильную группу, которая может содержать гидроксильную группу в качестве заместителя.
[0029] Предпочтительные примеры C1-6алкильной группы ″C1-6алкильной группы, которая может содержать заместитель″, который представлен R1, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и сек-бутильную группу, и предпочтительные примеры заместителя в алкильной группе включают гидроксильную группу, метоксигруппу и морфолиногруппу.
[0030] Более предпочтительные примеры R1 включают метильную группу, метоксиэтильную группу, морфолиноэтильную группу, морфолинокарбонилметильную группу, 2-гидрокси-н-бутильную группу, 2-гидрокси-2-метил-н-пропильную группу и 1-гидрокси-н-бутан-2-ильную группу, и в случае 1-гидрокси-н-бутан-2-ильной группы предпочтительной является S-форма.
[0031] Положение замены R2 предпочтительно представляет собой положение 2 или положение 3 и особенно предпочтительно положение 2. Кроме того, R2 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора и более предпочтительно атом фтора.
[0032] Положение замены R3 предпочтительно представляет собой положение 2 или положение 4. Кроме того, R3 предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора и более предпочтительно атом водорода или атом фтора.
[0033] В числе соединений, представленных формулой (I), предпочтительным является соединение, в котором R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или сек-бутильную группу, которые все могут содержать заместитель, заместитель в алкильной группе представляет собой гидроксильную группу, метоксигруппу или морфолиногруппу, R2 представляет собой атом фтора и R3 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[0034] Кроме того, конкретные предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (I), включают следующие ниже соединения.
(1) 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид (соединение (1));
(2) 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси-7-метокси-N-(2-морфолиноэтил)хинолин-6-карбоксамид (соединение (2));
(3) (S)-4-(2-фтор-4-(3-(2-(4-фторфенил)ацетил)тиоуреидо)фенокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)-7-метоксихинолин-6-карбоксамид (соединение (3)).
[0035] Примеры фармацевтически приемлемой соли соединения ацилтиомочевины (I) включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; кислотно-аддитивные соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и глутаминовая кислота; соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, меглумин и этаноламин; соли с основными аминокислотами, такими как лизин, аргинин и орнитин; и аммонийные соли. Кроме того, соединение ацилтиомочевины (I) также включает энантиомеры, а также включает гидраты.
[0036] Соединение ацилтиомочевины (I), которое обладает активностью, усиливающей противоопухолевый эффект, по настоящему изобретению можно получать способом, описанным в WO 2009/125597.
[0037] Соединение ацилтиомочевины (I) представляет собой противоопухолевое средство, обладающее превосходной ингибирующей активностью в отношении c-Met и характеризующееся сниженными неблагоприятными побочными эффектами. Однако при использовании в комбинации с одним из различных других противоопухолевых средств (далее в настоящем описании обозначаемых как противоопухолевое средство A) соединение ацилтиомочевины (I) обладает активностью усиления противоопухолевого эффекта противоопухолевого средства, не проявляя существенного ухудшения в отношении токсичности.
[0038] Хотя противоопухолевое средство A, активность которого усиливается соединением ацилтиомочевины (I), не является конкретно ограниченным, его примеры включают противоопухолевые антибиотики, такие как доксорубицин, доксил и эпирубицин; алкилирующие средства, такие как циклофосфамид и нимустин; препараты платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; антиметаболические средства на основе пиримидина, такие как 5-фторурацил (5-FU), тегафур-гимерацил-отерацил калия (TS-1, международное непатентованное наименование: ″комбинированное лекарственное средство тегафура-гимерацила-отерацила калия″ (товарное наименование: ″TS-1″)), тегафур-урацил (UFT, международное непатентованное наименование: ″комбинированное лекарственное средство тегафура-урацила″ (товарное наименование: ″UFT″)), капецитабин, доксифлуридин, 5-фтор-2′-дезоксиуридин (FdUrd), гемцитабин и цитарабин; антиметаболитические средства на основе пурина, такие как флударабин, кладрибин и нералабин; антиметаболические средства на основе фолиевой кислоты, такие как пеметрексед и метотрексат; противоопухолевые средства на основе растительных алканоидов, такие как паклитаксел (например, таксол, абраксан), доцетаксел и иринотекан; низкомолекулярные молекулярно-направленные лекарственные средства, такие как гефинитиб, эрлотиниб, лапатиниб, эверолимус и темсиролимус; и молекулярно-направленные лекарственные средства на основе антител, такие как бевацизумаб, трастузумаб, цетуксимаб и ритуксимаб. Среди них предпочтительными являются антиметаболические средства на основе пиримидина, антиметаболические средства на основе фолиевой кислоты, противоопухолевые средства на основе растительных алканоидов и низкомолекулярные молекулярно-направленные лекарственные средства.
[0039] Предпочтительные примеры противоопухолевого средства A, активность которого усиливается соединением ацилтиомочевины (I), включают паклитаксел (например, таксол, абраксан), гемцитабин, лапатиниб, комбинированное лекарственное средство тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекан.
[0040] Хотя злокачественная опухоль, которую можно лечить соединением ацилтиомочевины (I) совместно с противоопухолевым средством A, активность которого усиливается, не является конкретно ограниченной, примеры включают рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря/желчного протока, рак поджелудочной железы, рак легких, рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, саркому костей и мягких тканей, лейкоз, злокачественную лимфому, множественную миелому, рак кожи и опухоль головного мозга.
[0041] Когда соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с противоопухолевым средством A, получают противоопухолевое лекарственное средство с усиленным противоопухолевым эффектом. Форма такого нового противоопухолевого лекарственного средства может представлять собой единую лекарственную форму, содержащую соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемую соль и противоопухолевое средство A, или может представлять собой отдельную лекарственную форму, в которой препарат, содержащий соединение ацилтиомочевины (I) или фармацевтически приемлемую соль, и препарат, содержащий противоопухолевое средство A, разделены. Кроме того, пути введения композиции, содержащей соединение ацилтиомочевины (I), и средства введения композиции, содержащей противоопухолевое средство A, могут являться одинаковыми или могут различаться (например, пероральное введение и инъекция).
[0042] В случае введения соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическую композицию соединение смешивают с фармакологическим носителем по мере необходимости, и можно применять различные формы введения в соответствии с целью профилактики или лечения. Примеры форм включают пероральный препарат, инъецируемый препарат, препарат в виде суппозитория, препарат в виде мази и препарат в виде пластыря, однако пероральный препарат является предпочтительным. Эти формы введения можно соответственно получать способами формулирования, которые, как правило, общеизвестны специалистам в данной области.
[0043] Касательно фармакологического носителя используют различные органические или неорганические вещества носителя, которые широко используют в качестве веществ для состава, и фармакологические носители вводят в виде эксципиента, связывающего средство, дезинтегранта, смазки и красителя в твердые препараты и в виде растворителя, например, способствующего растворению средства, суспендирующего средства, средства придания изотоничности, буферного средства, успокаивающего средства в жидкие препараты. Кроме того, при необходимости также можно использовать добавки для составов, такие как антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель и стабилизатор.
Когда получают пероральный твердый препарат, к соединению по настоящему изобретению можно добавлять эксципиент и при необходимости, например, связывающее средство, дезинтегрант, смазку, краситель и улучшающее вкус средство или ароматизатор, а затем можно получать общепринятыми способами, например, таблетку, покрытую оболочкой таблетку, гранулярный препарат, порошкообразный препарат, капсулу.
[0044] Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и ангидрид кремниевой кислоты.
Примеры связывающего средства включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, сахарный сироп, раствор глюкозы, раствор α-крахмала, раствор желатина, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, и поливинилпирролидон.
Примеры дезинтегранта включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты и лактозу.
Примеры смазки включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру и полиэтиленгликоль.
Примеры красителя включают оксид титана и оксид железа.
Примеры улучшающего вкус вещества/ароматизатора включают глюкозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту и винную кислоту.
[0045] При необходимости с целью поддержания эффекта можно наносить покрытие или растворяющееся в кишечнике покрытие известным способом нанесения покрытия для пероральных препаратов. Примеры такого покрывающего средства включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль и Tween 80 (зарегистрированный товарный знак).
[0046] Когда получают пероральный жидкий препарат, к соединению ацилтиомочевины (I) добавляют, например, улучшающее вкус средство, буферное средство, стабилизатор, ароматизатор, и, например, жидкий препарат для приема внутрь, препарат сиропа, препарат эликсира можно получать общепринятыми способами. В этом случае примеры улучшающего вкус средства/ароматизатора включают такие, как описаны выше, примеры буферного средства включают цитрат натрия и примеры стабилизатора включают трагакант, гуммиарабик и желатин.
[0047] Когда получают инъецируемый препарат, к соединению ацилтиомочевины (I) добавляют, например, средство регуляции pH, буферное средство, стабилизатор, средство придания изотоничности, местное анестезирующее средство, и подкожные, внутримышечные и внутривенные инъецируемые препараты можно получать общепринятыми способами. Примеры средства регуляции pH и буферного средства в этом случае включают цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия. Примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия, EDTA, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры местного анестезирующего средства включают прокаина гидрохлорид и лидокаина гидрохлорид. Примеры средства придания изотоничности включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит и глицерин.
[0048] Когда получают препарат в виде суппозитория, к соединению по настоящему изобретению добавляют носитель для состава, который известен в данной области, например полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао или триглицерид жирных кислот, по мере необходимости к нему дополнительно добавляют поверхностно-активное вещество, такое как, например, Tween 80 (зарегистрированный товарный знак), а затем можно получать препарат в виде суппозитория общепринятым способом.
[0049] Когда получают препарат в виде мази, по мере необходимости с соединением по настоящему изобретению смешивают, например, основу, стабилизатор, увлажняющее средство, консервант, которые общепринято используют, и смешивают и формулируют общепринятым способом мазь. Примеры основания включают парафиновое масло, белый вазелин, белый пчелиный воск, октилдодециловый спирт и парафин. Примеры консерванта включают метил-пара-оксибензоат, этил-пара-оксибензоат и пропил-пара-оксибензоат.
[0050] Когда получают препарат в виде пластыря, например, общепринятым способом можно наносить мазь, крем, гель, пасту на общепринятую подложку. Касательно подложки подходящей является, например, тканый материал или нетканый материал, выполненный из хлопка, штапельное волокно, или химическое волокно, или пленка, или пенопластовый лист, выполненный из мягкого винилхлорида, полиэтилена, полиутерана.
[0051] Количество соединения ацилтиомочевины (I), которое необходимо вводить в различные, описанные выше стандартные лекарственные формы, может изменяться в зависимости, например, от симптомов пациента, для которого необходимо применять соединение, или от лекарственной формы. Однако, как правило, количество в стандартной лекарственной форме составляет приблизительно от 0,05 мг до 2000 мг в пероральном препарате, приблизительно от 0,01 мг до 100 мг в инъекционном препарате и приблизительно от 1 мг до 2000 мг в препарате в виде суппозитория.
[0052] Кроме того, количество введения в сутки лекарственного средства с описанной выше формой введения изменяется в зависимости, например, от симптомов, массы тела, возраста, пола пациента, и, таким образом, его невозможно определить в обобщенном виде. Однако количество введения в сутки для взрослого (массой тела 50 кг), как правило, составляет приблизительно от 0,05 мг до 5000 мг и предпочтительно от 0,1 мг до 2000 мг, и предпочтительно вводить такое количество один раз в сутки или приблизительно в двух или трех разделенных порциях один раз в сутки.
[0053] Когда препарат, содержащий соединение ацилтиомочевины (I) или его соль, и препарат, содержащий противоопухолевое средство A, представляют собой отдельные препараты, соответствующие препараты можно вводить одновременно или можно вводить один компонент в произвольный момент времени до или после введения другого компонента.
[0054] Соотношение введения или смешивания соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли и противоопухолевого средства A не является конкретно ограниченным при условии, что соотношение находится в диапазоне, который может обеспечивать эффект усиления противоопухолевого эффекта, тем не менее соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли может составлять приблизительно от 0,001 моль до 100 моль и предпочтительно приблизительно от 0,005 моль до 50 моль относительно 1 моль противоопухолевого средства A.
Например, когда противоопухолевое средство A представляет собой паклитаксел (например, таксол, абраксан), соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 50 моль относительно 1 моль паклитаксела (например, таксола, абраксана). Когда противоопухолевое средство A представляет собой гемцитабин, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,005 моль до 5 моль относительно 1 моль гемцитабина. Когда противоопухолевое средство A представляет собой лапатиниб, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,01 моль до 20 моль относительно 1 моль лапатиниба. Когда противоопухолевое средство A представляет собой комбинированное лекарственное средство тегафура-гимерацила-отерацила калия, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 50 моль относительно 1 моль тегафура. Когда противоопухолевое средство A представляет собой иринотекан, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 30 моль относительно 1 моль иринотекана. Когда противоопухолевое средство A представляет собой пеметрексед, соотношение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет приблизительно от 0,05 моль до 20 моль относительно 1 моль пеметрекседа.
Примеры
[0055] Далее в настоящем описании настоящее изобретение более подробно описано посредством примеров и тестовых примеров, однако не подразумевают, что настоящее изобретение ограничено этими примерами. Кроме того, касательно схемы дозирования различных противоопухолевых средств, противоопухолевые эффекты которых усиливаются соединением по настоящему изобретению, как проиллюстрировано в следующих ниже тестовых примерах, использовали максимальную переносимую дозу (MTD) или максимальную дозу, которые можно вводить, учитывая свойства, которые указаны в статьях и опубликованы.
Для противоопухолевых средств доза, проявляющая максимальную эффективность, и доза, проявляющая токсичность, являются очень близкими, и для оценки максимального противоопухолевого эффекта лекарственного средства с использованием модели на животных, как правило, оценивают эффект, близкий к MTD. В следующих ниже тестовых примерах считают, что MTD и проявляющая максимальный эффект доза имеют одно и то же значение.
[0056] Пример 1
4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси- N-метилхинолин-6-карбоксамид (соединение (1)) синтезировали способом, описанным в WO 2009/125597.
[0057] Тестовый пример 1. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для паклитаксела
Линию клеток рака легкого человека (NCI-H460) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель. После трансплантации для вычисления объема (TV) опухоли измеряли большую ось (мм) и малую ось (мм) опухоли, а затем мышей распределяли в каждую группу лечения таким образом, что средний TV каждой группы являлся одинаковым. Сутки, на которые проводили такое разделение по группам (n=5), обозначали как сутки 1.
Тестируемый раствор для группы введения одного паклитаксела (инъекции таксола, Bristol Myers K. K.) получали таким образом, что вводимая доза паклитаксела составляла 60 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор для группы введения одного соединения (1) получали таким образом, чтобы вводимая доза составляла 200 мг/кг/сутки. Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1 и паклитаксел вводили на сутки 1 через хвостовую вену мышей. В группе комбинированного введения вводили 200 мг/кг/сутки соединения (1) и 60 мг/кг/сутки паклитаксела.
[0058] В качестве показателя противоопухолевого эффекта в каждой группе, получавшей лекарственное средство, измеряли TV на сутки 15 и относительный объем опухоли (RTV) на сутки 1 и для оценки противоопухолевого эффекта рассчитывали T/C (%) по следующей ниже формуле. Для оценки и определения комбинированного эффекта, когда среднее значение RTV группы комбинированного введения является статистически значимо (IUT критерия Уэлча, наибольшая величина p<0,05) меньше среднего значения RTV групп индивидуального введения одного средства, это расценивали как наличие комбинированного эффекта. Результаты представлены на фиг. 1 и в таблице 1. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для групп введения одного средства.
TV (мм3)=(большая ось × меньшая ось2)/2.
RTV=(TV на сутки 15)/(TV на сутки 1).
T/C (%)=(среднее значение RTV группы введения тестируемого раствора)/(среднее значение RTV контрольной группы)×100.
[0059] Кроме того, в качестве показателя токсичности измеряли массу тела [BW] в течение определенного периода времени, а затем рассчитывали среднее изменение массы тела (BWC (%)) до суток 15 относительно суток 1 по следующей ниже формуле (n: сутки измерения массы тела, проводимого с частотой два раза/неделю, и последние сутки измерения соответствуют суткам 15, которые представляет собой последние сутки оценки). Результаты представлены на фиг. 2.
BWC (%)=((BW на сутки n)-(BW на сутки 1))/(BW на сутки 1)×100.
[0060]
Таблица 1 | ||||||
Название группы | Доза (мг/кг/сутки) | RTV (среднее значение± стандартное отклонение) |
T/C (%) | IUT (Уэлча) | ||
В сравнении с контролем | В сравнении с паклитакселом | В сравнении с тестируемым соединением | ||||
Контроль | - | 8,99±2,86 | 100 | - | - | - |
Паклитаксел | 60 | 3,67±0,42 | 41 | 0,0011 | - | - |
Тестируемое соединение | 200 | 3,02±0,63 | 34 | 0,00055 | - | - |
Комбинация | 200+60 | 0,63±0,15 | 7 | 0,000031 | 0,0000021 | 0,00020 |
[0061] Тестовый пример 2. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для гемцитабина гидрохлорида
Линию клеток рака легкого человека (NCI-H441) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1.
Тестируемый раствор для группы введения одного гемцитабина гидрохлорида (гемзар, поставляемый Eli Lilly и Co.) получали таким образом, чтобы вводимая доза составляла 240 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы вводимая доза составляла 200 мг/кг/сутки.
Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1 и гемцитабина гидрохлорид вводили на сутки 1 и сутки 8 через хвостовую вену мышей. В группе комбинированного введения вводили 200 мг/кг/сутки соединения (1) и 240 мг/кг/сутки гемцитабина гидрохлорида и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 3 и в таблице 2. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для групп введения одного средства.
[0062]
Таблица 2 | ||||||
Название группы | Доза (мг/кг/ сутки) |
RTV (среднее значение± стандартное отклонение) |
T/C (%) | IUT (Уэлча) | ||
В сравнении с контролем | В сравнении с гемцитабином | В сравнении с тестируемым соединением | ||||
Контроль | - | 6,92±1,05 | 100 | - | - | - |
Гемцитабина гидрохлорид | 240 | 1,10±0,13 | 16 | 0,00020 | - | - |
Тестируемое соединение | 200 | 1,26±0,15 | 18 | 0,00020 | - | - |
Комбинация | 200+240 | 0,58±0,06 | 8 | 0,00020 | 0,000200 | 0,00020 |
[0063] Тестовый пример 3. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для TS-1
Линию клеток рака желудка человека (NUGC-4) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных крыс в возрасте 5-6 недель и использовали крыс аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Тестируемый раствор для группы введения одного TS-1 (TS-1, поставляемого Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.) получали таким образом, чтобы количество введения тегафура составляло 18 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 250 мг/кг/сутки и 50 мг/кг/сутки.
Соединение (1) и TS-1 вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1. В группе комбинированного введения вводили 250 мг/кг/сутки и 50 мг/кг/сутки соединения (1) и 18 мг/кг/сутки TS-1 и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 4 и в таблице 3.
[0064]
Таблица 3 | |||||||||
Название группы | Доза (мг/кг/сутки) | RTV (среднее значение±стандартное отклонение) | T/C (%) | IUT (Уэлча) | |||||
В сравнении с контролем | В сравнении с TS-1 | В сравнении с тестируемым соединением 1 (50 мг/кг/сутки) | В сравнении с тестируемым соединением 1 (250 мг/кг/сутки) | ||||||
Контроль | - | 16,77 | ± | 15,01 | 100 | - | - | - | - |
TS-1 | 18 | 3,55 | ± | 1,69 | 21 | 0,0028006 | - | - | - |
Тестируемое соединение 1 | 50 | 2,36 | ± | 0,44 | 14 | 0,001204 | - | - | - |
Комбинация | 50+18 | 1,45 | ± | 0,56 | 9 | 0,000630 | 0,0475 | 0,0221 | - |
Тестируемое соединение 1 | 250 | 1,60 | ± | 0,33 | 10 | 0,000704 | - | - | - |
Комбинация | 250+18 | 0,83 | ± | 0,20 | 5 | 0,000406 | 0,0224 | - | 0,0034 |
[0065] Тестовый пример 4. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для лапатиниба
Линию клеток рака желудка человека (NCI-N87) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Тестируемый раствор для группы введения одного лапатиниба (поставляемого LC Laboratories, Inc.) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 100 мг/кг/сутки. Кроме того, тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 200 мг/кг/сутки соединения (1).
Соединение (1) и лапатиниб вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1. В группе комбинированного введения вводили 200 мг/кг/сутки соединения (1) и 100 мг/кг/сутки лапатиниба и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 5 и в таблице 4. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для каждой группы введения одного средства.
[0066]
Таблица 4 | ||||||
Название группы | Доза (мг/кг/ сутки) |
RTV (среднее значение± стандартное отклонение) |
T/C (%) | IUT (Уэлча) | ||
В сравнении с контролем | В сравнении с лапатинибом | В сравнении с тестируемым соединением | ||||
Контроль | - | 2,52±0,39 | 100 | - | - | - |
Лапатиниб | 100 | 1,56±0,18 | 62 | 0,0010 | - | - |
Тестируемое соединение | 200 | 1,31±0,23 | 52 | 0,00020 | - | - |
Комбинация | 200+ 100 |
0,70±0,07 | 28 | 0,00010 | 0,000022 | 0,00080 |
[0067] Тестовый пример 5. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для иринотекана гидрохлорида
Линию клеток колоректального рака человека (HT-29) трансплантировали в правую грудину самцам бестимысных BALB/cA Jcl мышей в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1.
Тестируемый раствор для группы введения одного гидрохлорида иринотекана (инъекции CAMPTO, поставляемого Yakult HonshCo., Ltd.) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 50 мг/кг/сутки.
Тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, чтобы количество введения составляло 50 мг/кг/сутки соединения (1). В группе комбинированного введения вводили 50 мг/кг/сутки соединения (1) и 50 мг/кг/сутки гидрохлорида иринотекана. Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 последовательных суток с суток 1, и гидрохлорид иринотекана вводили на сутки 1, сутки 5 и сутки 9 через хвостовую вену мышей, и оценивали эффекты аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 6 и в таблице 5. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для каждой группы введения одного средства.
Кроме того, аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1, оценивали также изменения массы тела в течение определенного периода времени, что является показателем токсичности. Результаты представлены на фиг. 7.
[0068]
Таблица 5 | ||||||
Название группы | Доза (мг/кг/ сутки) |
RTV (среднее значение± стандартное отклонение) |
T/C (%) | IUT (Уэлча) | ||
В сравнении с контролем | В сравнении с гидрохлоридом иринотекана | В сравнении с тестируемым соединением | ||||
Контроль | - | 4,19±0,76 | 100 | - | - | - |
Гидрохлорид иринотекана | 50 | 2,47±0,40 | 59 | 0,0079 | - | - |
Тестируемое соединение | 50 | 1,83±0,29 | 44 | 0,0079 | - | - |
Комбинация | 50+50 | 1,35±0,20 | 32 | 0,0079 | 0,0079 | 0,032 |
[0069] Тестовый пример 6. Усиливающая противоопухолевый эффект активность для паклитаксела
Линию клеток рака желудка человека (NUGC-4) трансплантировали в правую грудину самцов бестимусных мышей BALB/cA Jcl в возрасте 5-6 недель и использовали мышей аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1.
Тестируемый раствор для группы введения одного паклитаксела (инъекция таксола, поставляемая Bristol Myers K. K.) получали таким образом, чтобы количество введения паклитаксела составляло 60 мг/кг/сутки.
Тестируемый раствор соединения (1) получали таким образом, что количество введения составляло 12,5 мг/кг/сутки соединения (1). В группе комбинированного введения вводили 12,5 мг/кг/сутки соединения (1) и 60 мг/кг/сутки паклитаксела. Соединение (1) вводили перорально каждые сутки в течение 14 суток с суток 1, паклитаксел вводили на сутки 1 через хвостовую вену мышей и проводили оценку аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1. Результаты представлены на фиг. 8 и в таблице 6. На диаграмме символ ″*″ означает, что наблюдали статистически значимое отличие для каждой группы введения одного средства.
Кроме того, аналогичным образом, как описано в тестовом примере 1, также оценивали изменения массы тела в течение определенного периода времени, что является показателем токсичности. Результаты представлены на фиг. 9.
[0070]
Таблица 6 | ||||||
Название группы | Доза (мг/кг/ сутки) |
RTV (среднее значение± стандартное отклонение) |
T/C (%) | IUT (Уэлча) | ||
В сравнении с контролем | В сравнении с паклитакселом | В сравнении с тестируемым соединением | ||||
Контроль | - | 6,99±1,60 | 100 | - | - | - |
Паклитаксел | 60 | 5,77±0,96 | 83 | 0,1463 | - | - |
Тестируемое соединение | 12,5 | 6,63±1,91 | 95 | 0,7281 | - | - |
Комбинация | 12,5+60 | 4,27±1,12 | 61 | 0,0078 | 0,032 | 0,031 |
[0071] Как видно на фиг. 1, 3, 4, 5, 6 и 8, соединение ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемая соль заметно усиливали противоопухолевый эффект различных противоопухолевых средств. Эффект наблюдали, начиная с 12,5 мг/кг/сутки соединения ацилтиомочевины (I), что является низкой дозой соединения (дозой, которая не проявляет противоопухолевого эффекта, фиг. 8, таблица 6), и при 200 мг/кг/сутки, что является высокой дозой (дозой, проявляющей максимальный эффект) у бестимусных мышей, и при 250 мг/кг/сутки, что является высокой дозой (дозой, проявляющей максимальный эффект) у бестимусных крыс, заметное уменьшение объема опухолей индуцировали с использованием соединения ацилтиомочевины (I) в комбинации (таблицы 1, 2, 3 и 4). Кроме того, при комбинированном введении не наблюдали усугубления снижения массы тела (фиг. 2, 7 и 9). На основании этого можно видеть, что увеличение диапазона эффективности по меньшей мере в 16 раз или более обеспечивается комбинированным использованием соединения по настоящему изобретению и различных противоопухолевых средств.
[0072] Кроме того, например, согласно сравнению фиг. 1 и фиг. 8 в случае паклитаксела, даже если используют одинаковое количество введения, наблюдают различия в противоопухолевом эффекте (чувствительности к лекарственным средствам) в зависимости от опухолей, когда паклитаксел использовали в комбинации с соединением ацилтиомочевины (I), усиление эффекта наблюдают в обоих случаях. Таким образом, даже для опухоли, которая является менее чувствительной к паклитакселу, которые является лекарственным средством для комбинации, когда паклитаксел используют в комбинации с соединением ацилтиомочевины (I), предполагают, что оно усиливает эффект подавления пролиферации опухоли паклитаксела. Из этого следует, что комбинированное использование с соединением ацилтиомочевины (I) увеличивает спектр противоопухолевых эффектов других противоопухолевых средств.
[0073] Кроме того, как продемонстрировано на фиг. 2 по отношению к комбинированному использованию соединения ацилтиомочевины (I) и различных противоопухолевых средств, вследствие того, что не наблюдали значимого различия снижения массы тела по сравнению с введением одного из противоопухолевых средств даже в случае использования высокой дозы 200 мг/кг/сутки, предполагают, что токсичность не усиливалась.
[0074] Таким образом, было признано, что комбинированное введение соединения ацилтиомочевины (I) или его фармацевтически приемлемой соль и различных противоопухолеых средств обладает комбинированным эффектом без проявления значительного усугубления токсичности и увеличивает диапазон терапевтического эффекта или спектр противоопухолевых эффектов. Кроме того, количество введения соединения ацилтиомочевины (I) или фармацевтически приемлемой соли желательно составляет приблизительно от 0,005 моль до 50 моль относительно 1 моль другого противоопухолевого средства.
Claims (6)
1. Средство для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, содержащее соединение ацилтиомочевины, представляющее собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.
2. Противоопухолевое лекарственное средство, содержащее комбинацию соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль и другое противоопухолевое средство, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.
3. Применение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.
4. Применение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого лекарственного средства, содержащего соединение или соль в комбинации с другим противоопухолевым средством, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.
5. Способ усиления противоопухолевого эффекта другого противоопухолевого средства, включающий введение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.
6. Способ лечения опухоли, включающий введение соединения ацилтиомочевины, представляющего собой 4-(2-фтор-4-(3-(2-фенилацетил)тиоуреидо)фенокси)-7-метокси-N-метилхинолин-6-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемой соли и другого противоопухолевого средства нуждающемуся в этом пациенту, где другое противоопухолевое средство является представителем, выбранным из группы, состоящей из паклитаксела, гемцитабина, лапатиниба, комбинированного лекарственного средства тегафура-гимерацила-отерацила калия и иринотекана.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011-290125 | 2011-12-28 | ||
JP2011290125 | 2011-12-28 | ||
PCT/JP2012/083794 WO2013100014A1 (ja) | 2011-12-28 | 2012-12-27 | 抗腫瘍剤の効果増強剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014131058A RU2014131058A (ru) | 2016-02-20 |
RU2589713C2 true RU2589713C2 (ru) | 2016-07-10 |
Family
ID=48697493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014131058/04A RU2589713C2 (ru) | 2011-12-28 | 2012-12-27 | Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20140378409A1 (ru) |
EP (1) | EP2799070B1 (ru) |
JP (1) | JP5852678B2 (ru) |
KR (1) | KR101668931B1 (ru) |
AU (2) | AU2012361581B2 (ru) |
DK (1) | DK2799070T3 (ru) |
ES (1) | ES2717898T3 (ru) |
HU (1) | HUE043991T2 (ru) |
PL (1) | PL2799070T3 (ru) |
PT (1) | PT2799070T (ru) |
RU (1) | RU2589713C2 (ru) |
TW (1) | TWI594986B (ru) |
WO (1) | WO2013100014A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2772939C2 (ru) * | 2017-02-15 | 2022-05-27 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX370808B (es) | 2013-08-22 | 2020-01-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Compuesto novedoso sustituido con quinolina. |
US9149471B2 (en) | 2013-09-30 | 2015-10-06 | National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology | Therapeutic agent for osteoporosis |
US10143688B2 (en) * | 2015-04-30 | 2018-12-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Mesylic acid salt of acylthiourea compound, crystal of the same, and process for producing these |
ES2928684T3 (es) | 2015-06-25 | 2022-11-21 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente terapéutico para la fibrosis |
AU2017319260B2 (en) | 2016-08-31 | 2020-01-30 | Fujifilm Corporation | Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit |
JOP20190073A1 (ar) | 2016-10-31 | 2019-04-07 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | مثبط انتقائي لمستقبل عامل نمو بشروي (egfr) لطافر إدخال exon 20 |
JP6771594B2 (ja) | 2017-02-15 | 2020-10-21 | 大鵬薬品工業株式会社 | 医薬組成物 |
PT3677266T (pt) | 2017-09-01 | 2024-03-04 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Inibidor seletivo de egfr com mutação no exão 18 e/ou exão 21 |
WO2019049956A1 (ja) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 |
MX2018002611A (es) | 2018-01-29 | 2019-07-30 | Fujifilm Corp | Agente antitumoral para cancer del tracto biliar y metodo para tratar cancer del tracto biliar. |
AU2019233338B2 (en) | 2018-03-13 | 2022-08-18 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent, antitumor effect potentiator and antitumor kit |
MA53667A (fr) | 2018-09-18 | 2021-07-28 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Polythérapie associant un composé d'acylthiourée et de l'abiratérone |
TW202140426A (zh) * | 2020-02-14 | 2021-11-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 醯基硫脲化合物的製造方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2264389C2 (ru) * | 2000-10-20 | 2005-11-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения |
EP2287155A1 (en) * | 2008-04-10 | 2011-02-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Acylthiourea compound or salt thereof, and use of the compound or the salt |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006108059A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
JP5399926B2 (ja) * | 2008-01-29 | 2014-01-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
TW200940064A (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | Genentech Inc | Combination therapy with C-MET and EGFR antagonists |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
MX2010012290A (es) * | 2008-05-14 | 2011-02-21 | Amgen Inc | Combinaciones de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocito para el tratamiento de cancer. |
US20100297075A1 (en) * | 2009-02-12 | 2010-11-25 | Arqule, Inc. | Combinational compositions and methods for treatment of cancer |
-
2012
- 2012-12-26 TW TW101150217A patent/TWI594986B/zh active
- 2012-12-27 DK DK12863476.3T patent/DK2799070T3/en active
- 2012-12-27 WO PCT/JP2012/083794 patent/WO2013100014A1/ja active Application Filing
- 2012-12-27 JP JP2013551770A patent/JP5852678B2/ja active Active
- 2012-12-27 PT PT12863476T patent/PT2799070T/pt unknown
- 2012-12-27 ES ES12863476T patent/ES2717898T3/es active Active
- 2012-12-27 PL PL12863476T patent/PL2799070T3/pl unknown
- 2012-12-27 HU HUE12863476A patent/HUE043991T2/hu unknown
- 2012-12-27 KR KR1020147016594A patent/KR101668931B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-27 EP EP12863476.3A patent/EP2799070B1/en active Active
- 2012-12-27 RU RU2014131058/04A patent/RU2589713C2/ru active
- 2012-12-27 AU AU2012361581A patent/AU2012361581B2/en active Active
- 2012-12-27 US US14/369,060 patent/US20140378409A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-16 AU AU2016204054A patent/AU2016204054A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2264389C2 (ru) * | 2000-10-20 | 2005-11-20 | Эйсай Ко., Лтд. | Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения |
EP2287155A1 (en) * | 2008-04-10 | 2011-02-23 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Acylthiourea compound or salt thereof, and use of the compound or the salt |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Sheng-Hua Chu и др.: "c-Met antisense oligodeoxynucleotides increase sensitivity of human glioma cells to paclitaxel", Oncology reports, 24, 2010, стр.189-194. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2772939C2 (ru) * | 2017-02-15 | 2022-05-27 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция |
RU2806635C2 (ru) * | 2018-09-18 | 2023-11-02 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Комбинированная терапия, включающая соединение ацилтиомочевины и абиратерон |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012361581A1 (en) | 2014-07-24 |
AU2012361581B2 (en) | 2016-06-30 |
EP2799070B1 (en) | 2019-02-13 |
KR101668931B1 (ko) | 2016-10-24 |
PT2799070T (pt) | 2019-04-03 |
TWI594986B (zh) | 2017-08-11 |
KR20140096375A (ko) | 2014-08-05 |
PL2799070T3 (pl) | 2019-07-31 |
JPWO2013100014A1 (ja) | 2015-05-11 |
RU2014131058A (ru) | 2016-02-20 |
WO2013100014A1 (ja) | 2013-07-04 |
EP2799070A1 (en) | 2014-11-05 |
ES2717898T3 (es) | 2019-06-26 |
HUE043991T2 (hu) | 2019-09-30 |
JP5852678B2 (ja) | 2016-02-03 |
DK2799070T3 (en) | 2019-04-23 |
TW201331182A (zh) | 2013-08-01 |
EP2799070A4 (en) | 2015-05-27 |
AU2016204054A1 (en) | 2016-07-07 |
US20140378409A1 (en) | 2014-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2589713C2 (ru) | Средство, усиливающее действие противоопухолевых средств | |
RU2316326C2 (ru) | Способ и композиция для лечения ракового заболевания, тозилат и фармацевтически приемлемые соли n-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-n'-(4-(2-(n-метилкарбамоил)-4-пиридилокси)фенил)мочевины | |
WO2020053655A1 (en) | Combination therapy for the treatment of triple-negative breast cancer | |
US20090325877A1 (en) | Combination Product of Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor and Fatty Acid Synthase Inhibitor for Treating Cancer | |
US11202779B2 (en) | Combinations for the treatment of neoplasms using quiescent cell targeting with EGFR inhibitors | |
KR20080004495A (ko) | 암을 치료하기 위한 조합물, 방법 및 조성물 | |
JP2008501006A (ja) | Srcキナーゼ阻害剤AZD0530、および、抗エストロゲン剤またはEGFR−TK−阻害剤を含む組み合わせ製品 | |
EP3053578B1 (en) | Combination cancer therapy using azabicyclo compound | |
TW201127384A (en) | Therapeutic combination comprising a Cdc7 inhibitor and an antineoplastic agent | |
EP3854397A1 (en) | Cancer combination therapy using quinoline carboxamide derivative | |
Cao et al. | A ligand-based and enediyne-energized bispecific fusion protein targeting epidermal growth factor receptor and insulin-like growth factor-1 receptor shows potent antitumor efficacy against esophageal cancer | |
JP7311177B2 (ja) | A-NOR-5αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
JP2019519573A (ja) | がんを処置するための方法 | |
WO2014002922A1 (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
JP2023505687A (ja) | 癌の処置方法 | |
WO2023246940A1 (en) | Method of treating a cancer through suppression of growth of cancer stem cells, and downregulation of wnt pathway | |
JP7142707B2 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤 | |
JP7227968B2 (ja) | 抗腫瘍剤及び腫瘍治療方法 | |
JP2015163592A (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
WO2011152515A1 (ja) | インドール化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
JP2015163591A (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |