MX2010012290A - Combinaciones de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocito para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Combinaciones de inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular e inhibidores del factor de crecimiento de hepatocito para el tratamiento de cancer.

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Darrin Beaupre
Teresa L Burgess
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Abstract

Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos, composiciones, usos y métodos para tratar cáncer, al combinar inhibidores VEGF(R) e inhibidores de HGF/SF:c-Met.

Description

OMBINACIONES DE INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACT CIMIENT0 ENDOTELIAL VASCULAR E INHIBIDORES DEL F RECIMIENTO DE HEPATOCITO PARA EL TRATAMIENTO DE C Campo de la Invención La invención está en el campo de acéuticos, específicamente se refiere a co osiciones, usos y métodos para tratar cáncer.
Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas representan una gran roteínas que juegan un papel central en la regul amplia variedad de procesos celulares, . manten rol sobre la función celular. Una lista parcial sas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c C-src, c-fms, CDK1, CDK2 , CDK3 , CDK4 , CDK5 , CD , CDK9, CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2 ionada con la edad, psoriasis, hemangiob gioma, arterieesclerosis, enfermedad inflamato enfermedad inflamatoria reumatoide o re ialmente artritis (incluyendo artritis reumat trastornos inflamatorios crónicos, tales co ca, ateroesclerosis arterial o post-tra etriosis, y enfermedades . neoplásicas , por eje inadas tumores sólidos y tumores líquidos (ta mias) .
En el centro de la red la regulac miento y la diferenciación del sistema vascula nentes, tanto durante el desarrollo embriónico rollo normal, y en un amplio número de ano medades patológicas, yace el factor angiogénico el Factor de Crecimiento Endotelial Vascula inalmente denominado "Factor de Permeabilidad Va eliales y monocitos; e induce los activad inógeno en las células endoteliales , que ucradas en la degradación proteolítica de la celular durante la formación de los capilares. S úmero de isoformas de VEGF, que muestra una a gica comparable, pero difieren en el tipo de cél secretan y en su capacidad de unión a heparina. en otras membranas de la familia VEGF, tal or de Crecimiento de Placenta" (PIGF) y VEGF-C.
Los receptores VEGF (VEGFR) son tirosinas eceptor de transmembrana. Se caracterizan por un celular con siete dominios de tipo inmunoglobul io de tirosina cinasa intracelular . Se conocen v de receptor VEGF, por ejemplo VEGFR- 1 idos como flt-1) , VEGFR- 2 (también conocido como del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral estra en los estudios en donde la expresión de V idad de VEGF se inhiben. Esto se logró uerpos anti-VEGF, con mutantes VEGF -2 dom ivos que inhibieron la transducción de señal eas de ARN VEGF antisentido . Todos los métodos reducción en el crecimiento de las líneas celu a y otras líneas celulares tumorales in vivo tado de la angiogénesis de tumor inhibido.
La angiogénesis es referida como un pre-r uto para tumores que crecen más allá de un diá imadamente 1-2 mm; hasta este límite, istrarse oxígeno y nutrientes a las células t difusión. Cada tumor, independientemente de su ausa, de esta forma depende de la angiogénesi imiento después de que ha alcanzado un cierto tam feración celular endotelial; de esta forma evi o estimulador del crecimiento de paracrina ejer ejido circundante a través de las células endo normalmente revisten los vasos. Ver R. Connell , Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001), Los VEGF son únicos en que son los únicos recimiento angiogénicos que se sabe que contribu permeabilidad vascular y a la formación de amente, la hiperpermeabilidad vascular y el e asociados con la expresión o administración d s factores de crecimiento parece que están me s de la producción de VEGF .
Las citocinas inflamatorias estimulan la pr EGF. La hipoxia da como resultado una marcad lación de VEGF en numerosos tejidos, por lo t cinas que involucran infarto, oclusión, isquemia ógicas. Es decir, los reguladores de la angiogé convertido en un objetivo terapéutico importan in and Ellis, J. Clin Oncology, 23: 1011-1027 (2 El receptor del factor de crecimiento de he et" ) es un receptor de tirosina cinasa único que se sobre-expresa en una variedad de malignidade amente comprende, en su forma nativa, una pro ina cinasa que se extiende a la membrana hetero 0-kDa (una cadena de 50 kDA enlazada a disulfu a de 145-kDa ß) (Proc. Nati. .Acad. Sci. USA, (1987) ) . c-Met principalmente se expresa en liales, y la estimulación de c-Met conduce rsión, angiogénesis , proliferación y metástasi ine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
El ligando para c-Met es un factor de cre patocito (también conocido como el factor de dis yendo litogénesis, estimulación de la motilidad promoción de la invasión de la matriz (Biochem. Comm., 122: 1450-1459 (1984); Proc . Nati. Ac . , 88:415-419 (1991)). Estimula la motilida ión de células, de carcinoma, lo anterior ha cado en la migración de las células requeridas tasis. HGF también...puede actuar como un "fa rsión" , una actividad que promueve la disoci as hepiteliales y endoteliales vasculares 39-242 (1987); J. Cell Biol , 111:2097-2108 (199 10:2867-2878 (1991); Proc. Nati. Acad. Sci. USA, (1993) ) . Por consiguiente, HGF se cree que es im a invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor r (HGF-SF) and the Met Receptor, Goldberg an , Birkhauser Verlag-Basel , 131-165 (1993)).
HGF y c-Met se expresan a niveles anor tumores de tiroides derivados del epitelio f gene, 7:2549-2553 (1992)) . HGF es un m lopment, 110: 1271-1284 (1990) ; Cell, 66:697-711 factor angiogénico potente (J. Cell Biol . , 119 ) ) .
El trabajo reciente sobre la relación e ición de la angiogénesis y la supresión o la r avance del tumor muestra una gran promesa miento de cancer (Nature, 390:404-407 ialmente el uso de múltiples inhibidores de angi rado con el efecto de un solo inhibidor. La angi estimularse a través de HGF, así como el f miento endotelial vascular (VEGF) y un fa miento de fibroblasto básico (bFGF) .
La angiogénesis, el proceso de hacer brota sanguíneos de vasculatura y arteriogénesis ex asis, ciertas formas de degeneración macular, y ogias inflamatorias. La inhibición del proce lar en estos contextos también ha demostrado ieos en modelos de animal preclínicos. Por ejei ición de la angiogénesis a través del bloqueo de ecimiento endotelial vascular o su receptor ha d tado la inhibición del - crecimiento tumora opatía. También, el desarrollo de tejido pa itis reumatoide involucra una angiogénesis y po eado por inhibidores de angiogénesis .
La habilidad de estimular el crecimiento e una utilidad potencial para el tratami logías inducidas por isquemia tales como inf ardio, enfermedad de arteria coronaria, e lar. periférica y derrame cerebral. El brote d s y/o expansión de pequeños vasos en los trastornos inflamatorios crónicos, tales co ca, ateroesclerosis arterial o después del tra etriosis y enfermedad neoplásica, por ejem inada tumores sólidos y tumores líquidos (ta mia) . El tratamiento de malaria y enfermedades ionadas también pueden estar mediadas por HGF y Los niveles elevados de HGF y c-Met tam observados en escenarios no oncológicos tal tensión, infarto de miocardio y artritis reumat bservado que los niveles de HGF se incrementa a de pacientes con falla hepática (Gohda et al, l plasma (Hepatol, 13:734-750 (1991)) o su em. , 109:8-13 (1991)) de animales con daño en e imentalmente inducido. HGF también ha demostrad eno para ciertos tipos celulares, i ocitos, células tubulares renales, querati et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. c rida para la supervivencia de la célula tumo miya et al., Cáncer Research, 64:7962-7970 (2004 revisión general ver C. Birchmeier et al., ws/Molecular Biology 4:915-925 (2003).
En vista del papel de HGF/SF y/o c-Met ciación o promoción de las enfermedades o af ógicas, serla útil tener medios para sustanc ir o inhibir uno o más de los efectos biológico receptor .
Ahora se ha encontrado que algunas formula nhibidor de la trayectoria VEGF y el inhibido ctoria HGF/SF: c-Met proporcionan mejores result el otro inhibidor utilizados solos.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la combinación del i noma gástrico humano KN45.
La Figura 4 muestra una gráfica de la r al después de la dosis en pacientes que recibe de AMG 102 en combinación con motesanib o bev btuvieron una evaluación tumoral de la línea ba enos una evaluación de tumor después de l tificado en sitios de estudio como los diáme s de hasta 10 lesiones objetivo) .
La Figura 5 muestra la combinación del i , motesanib, y el inhibidor HGF/SF : c-Met , Com , en el tratamiento de células de carcinoma o M 45.
Las Figuras 6 y 7 muestran la combina idor VEGFR, motesanib, y el inhibidor HGF/S esto 3 Amgen, en el tratamiento de cél carcinoma celular renal humano 786-0. idores HGF/SF:c-Met y los agentes inhibidores terapias que involucran la administra .naciones de estos agentes son benéficas miento de cáncer. Tomados individualmente, los endentes entre los agentes individuales rcionan un número de opciones imprevistas miento de tumores o cáncer.
La invención también se refiere al tratam asia que incluye cáncer y metástasis, que inclu e limita a: carcinoma tal como cáncer de vejiga (incluyendo cáncer colorrectal) , riñon ( in inoma de célula renal) , cáncer de cabeza y yendo glioblastoma multiforme (G B) , hígado, luyendo cáncer pulmonar de célula no pequeña) , ula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello ides, próstata y piel (incluyen carcinoma d y huesos) ; tumores del sistema nervioso ce érico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma , nomas) ; y otros tumores (incluyendo melanona, s ocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pig toctantoma, cáncer folicular de tiroides y sa i) .
La invención también se refiere al tratam asia seleccionada de cáncer pulmonar, incluyend nar de célula no pequeña, cáncer de pecho, c , incluyendo cáncer colorrectal, cáncer de yendo carcinoma celular renal, y cáncer de o, incluyendo Glioblastoma Multiforme (GBM) .
La invención también se refiere al uso nación de agentes inhibidores de HGF/SF:c-es inhibidores de VEGFR en quimioterapia ady dyuvante, con o sin radiación, para el tratam itiva. Tal quimioterapia adyuvante o neo-adyuv ción se refiere al tratamiento de neoplasia inc no limitándose, a: carcinoma de pecho, colon, n, y cabeza y cuello.
Esta invención se refiere a combinació idores VEGFR que incluyen: N- (4 -clorofenil ) -4- (4-piridinilmetil) -1-zinamina ; N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2- ( (4-inilmetil) amino) -3 -piridincarboxamida ; 4- [4- [ [ [ [4-cloro-3-luorometil) fenil] amino] carbonil] amino] fenoxi] -N-incarboxamida ; N- [2- (dietilamino) etil] -5- [ (5-fluoro-1 , 2-di H- indol -3 - iliden) metil] -2 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-xamida ; zolil] -4 -piperidincarboxamida ; N- [3~cloro-4- [ (3-fluorofenil) metoxi] fenil] - (metilsulfonil ) etil] amino] metil] -2-furanil] -4 -zolinamina ; 4- [ (4-metil-l-piperazinil) metil] -N- [4-metil ridinil) -2 -pirimidinil] amino] - fenil] benzamida ; N- (3-cloro-4-fluorofenil) - 7 -metoxi - 6 - [3- (4-linil) propoxi] -4 -quinazolinamina N- {3 -etinilfen -metoxietoxi ) -4 -quinazolinamina; N- (3 - ( ( ( (2R) -l-metil-2-pirrolidinil) metil) o luorometil) fenil) -2- ( (3- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) a incarboxamida; 2- ( ( (4-fluorofenil)metil)amino) -N- (3- ( { ( (2R) -2-pirrolidinil)metil) oxi) -5- (trifluorometil) fen incarboxamida ; N- [3- (azetidin-3-ilmetoxi) -5-trifluorometil iridinilmetil) amino) -3-piridincarboxamida; N- (3- ( ( ( (2S) -l-metil-2-pirrolidinil)metil)o luorometil ) fenil) -2 - ( (4-piridinilmetil ) amino) -3 -incarboxamida ; 2 - ( (4-piridinilmetil) amino) -N- (3- ( (2- (1-lidinil ) etil ) oxi ) -4 - (trifluorometil ) fenil ) -3 -incarboxamida; N- (3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro- 1H- indol-6 - il ) -2 inilmetil ) amino) - 3 -piridincarboxamida ; N- (4- (pentafluoroetil) -3- ( ( (2S) -2-lidinilmetil ) oxi) fenil) -2- ( (4-piridinilmetriil) a incarboxamida ; N- (3- ( ( 3 -azetidinilmetil ) oxi ) -5-luorometil) fenil) -2- ( (4-piridinilmetil) amino) -3-incarboxamida ; N- (3- (4 -piperidiniloxi ) -5- (trifluorometil) f N- (l-acetil-3 , 3-dimetil-2/ 3 -dihidro- 1H- indol - indazol -6 - ilamino) -nicotinamida ; N- (4 , 4-dimetil-l-oxo-l , 2,3, - tetrahidro-inolin-7-il) -2- (lH-indazol-6-ilamino) -nicotinami N- [4- (ter-butil) -3- ( 3 -piperidilpropil ) fenil] dazol-6-ilamino) (3-piridil)] carboxamida; N- [5- (ter-butil) isoxazol -3 - il] [2- (lH-indazo no) (3 -piridil) ] carboxamida ; 5-fluoro-N- (2-metil-l , 3-benzotiazol-5-il) -2 lo [2 , 3 -b] piridin-4 - ilmetil ) amino) -3 -piridincarbo 2- ( 7-isoquinolinilamino) -N- (3-metil-4- (1-etil) fenil) -3-piridincarboxamida; y " [4- (ter-butil) fenil] [2- (lH-indazol-6-ilam i1 ) ] carboxamida .
La invención también se refiere a una corn l inhibidor VEGFR motesanib {AMG706) . 0223133, PCT/JP 1998/05697, US , 2006/02411 070891, US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/3 ,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515, ,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747, 406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 0 4/07458, WO06/012374, WO06/116713, WO 04/09 110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61 ,141, WO 00/12089 y WO 00/02871 cada una de la corpora por referencia en su totalidad, particu rtes que describen los inhibidores VEGF.
La invención también se refiere a combinaci idores VEGFR descritos en US 2003/0125339 0225106 cada una de las cuales se incorp encia en su totalidad, particularmente en pa iben los inhibidores VEGF.
La invención también se refiere a combinac xidos en donde R es T se selecciona de fenilo, heteroarilo ros, o heterociclilo de 5-6 miembros; 2 se selecciona de N o CR ; Z1 se selecciona de N o CR7; W es un fenilo sustituido o sin su morfolinilo sustituido o sin sustituir, un nitr iembros sustituido o sin sustituir que oarilo; cicloalquilo de C3-7, alquilo de Ci_6 y a _6 sustituido o sin sustituir; nalmente sustituida; R es un anillo sat almente insaturado seleccionado de: en donde J es N o CR4a; J2 es 0 o CR4aRa; Q es una cadena alquilo saturada o pare urada de 1-5 miembros, o una cadena heter ada o parcialmente insaturada de 2-5 miembros; R1 está opcionalmente fusionado con un nalmente sustituido o un anillo heterociclo alquilo sustituido, hidroxi -haloalquilo sus rociclo) hidroxialquilo, halo de Ci_6-alquilo, aril-alquilo de Ci_6 opcionalmente sus ociclil -alquilo de Ci_6 de 5-6 miembros opcio tuido, alquilo de Ci-6 opcionalmente sus alquilo de C3_7 opcionalmente sustituido, heter 6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo ros opcionalmente sustituido, cicloalquilo nalmente sustituido, heteroarilalquilo sus lquilo opcionalmente sustituido, y arilo nalmente sustituido; Rb se selecciona independientemente e ción de H, arilalquilo opcionalmente sus ociclil-alquilo de Ci_3 de 5-10 miembros opcio tuido, alquilo de Ci_6 opcionalmente sus ociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituid ociclilalquilo, haloalquilo, ciclo alquilalquilo, R6 y alquilo sustituido nativamente R3 y R4, junto con el átomo al cu s forman, un anillo de 3-6 miembros opcio tuido ; R4a está ausente o se selecciona de H, halo alquilo, arilo, heterociclilo, aril ociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil lo sustituido con R6; R5 se selecciona independientemente e ción de H, alquilo, haloalquilo, hidroxi ialquilo, alquilaminoalquilo, alquiltio lquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, ociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; R5a se selecciona independientemente ición de H, alquilo, haloalquilo, aril R7 se selecciona de H, halo, ciano, -C(=0 lo; R8 es uno o más sustituyentes independie cionados en cada aparición de H, ciano, hidroxil nalmente sustituido heterociclilo, -C{=0)N ) NRaR5 , -NRaC(=0)OR5, -NRaC (=0) -R5 , R5RaN-02S-, RaN- , R5RaN- , alquilo, aminoalquilo, alquilamino ialquilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, lcoxi, alquilaminoalcoxi , ari ociclilalcoxi , cicloalqui ociclil (hidroxialcoxi) , cicloalquil (hidroxi (hidroxialcoxi), alcoxialcoxi , arilox ocicliloxialcoxi , cicloalquiloxialcoxi, ocicliloxi , cicloalquiloxi ; arilo y hete nati amente en donde R8 comprende una fracción N junto con el átomo de nitrógeno al cual están laminoalcoxi , arilalcoxi, heterocicli alquilalcoxi , heterociclil (hidroxi alquil (hidroxialcoxi ) , aril (hidroxi ialcoxi, ariloxialcoxi , heterociclilox alquiloxialcoxi , ariloxi, heterociclilox alquiloxi; alternativamente cuando R8* compre ión NRaR5, Ra y R5, junto con el átomo de nitr están unidos, pueden opcionalmente formar un a iembros sustituido o sin sustituir; p es 0; lr 2, o 3; y t es 0, 1 ó 2; en donde cada fracción de alquilo, oarilo, cicloalquilo, alquenilo, al ociclilo, y cualquiera de R, R1, R2, R3, R4, R5, y Ra está opcionalmente sustituido de forma indep no o más grupos independientemente seleccionados sus enantiómeros , diaestereómeros , sales, xidos en donde T es O o S; en donde R3 y R4 se selecciona independiente lquilo de Ci-2, fenilo, heterociclilo de 5-6 m -alquilo de C1-2, heterociclilo de 5-6 miembros _2, cicloalquilo de C3_6/ y cicloalquil de C3_6-al alternativamente R3 y R4, junto con el átomo unidos forman un anillo de 3-6 miembros opcio tuido; en donde R9 y R10 se seleccionan independie (hidroxil -alcoxi de Ci-6) , alcoxi de Cx-g-alcoxi oxi-alcoxi de Ci_6, heterocicliloxi-alcoxi de Ci_ ros, cicloalquiloxi de C3_6-alcoxi de Ci_6, f ocicliloxi de 5 -6-miembros , y cicloalquiloxi de en donde cada Za, Zb, Z° y Zd se se endientemente de N o CH; siempre que no más de C y Zd sean N; en donde n es 0, 1, 2 ó 3; en donde D1 se selecciona de N o CR11; en donde D2 se selecciona de NR13, 0, re cualquiera de D1 sea N o D2 sea NR13; O en donde el anillo Rd incluye D1 XD2 form ión heterocíclica de 4-7 miembros benzo-f nalmente sustituida, en donde R11 se selecciona de H, halo, al tuido, y cicloalquilo de C3.6; en donde Ra se selecciona de H, ociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclil alquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo y alquini en donde R5a se selecciona de H, lquilo, arilalquilo, heterociclil alquilalquilo, arilo, heterociclilo , al nilo y cicloalquilo; en donde R se selecciona de H, halo, al metoxi ; en donde R13 se selecciona de H, lquilo, fenilalquilo opcionalmente sus ociclilalquilo de 5-10 miembros opcio tuido, cicloalquilalquilo, fenil o naftilo opcio tuido, heterociclil y cicloalquil de 5-10 nalmente sustituidos; y sus sales farmacéut N- (4 - ( 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) - 3 - fluor til (metil ) amino) metil ) - 1-metil -3 -oxo-2 - fenil -2 , 3 ro-lH-pirazol-4 -carboxamida; N- (4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin~ - iloxi ) -3-fluor imetilamino) metil ) - 1 -metil - 3 -oxo-2 -fenil -2 , 3-dih ol -4 -carboxamida ; 5- (aminometil) -N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquino ) fenil) - 1-metil -3 -oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihidro-lH-pir xamida ; (4- ( (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4- ) fenil ) carbamoil) -1-metil -3 -oxo-2 -fenil- , 3-dihi ol-5-il) metilcarbamato de ter-butilo N- (5- { 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin-2 - il ) -3 -oxo-2 -fenil -5- (pirrolidin-l-ilmetil) -2 , 3-dihi ol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -metil-3 -oxo-5 - (piridin-4 - il) -2 , 3 -dihidro- lH-pir xamida; 2-bencil-N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4 -) fenil) -l-metil-3 -oxo-5- (piridin-4 - il) -2 , 3 -dihid ol-4 -carboxamida; (S) -N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin--3-???-2- (1-feniletil) -5- (piridin-4 - il ) -2 , 3-dihi ol-4-carboxamida ; (S) -N- (3-fluoro-4- { 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) il-3 -oxo-2 - ( 1-feniletil ) -5- (piridin-4 - il) - , 3 -di razol-4 -carboxamida ; N- (5- {7 -metoxiquinolin-4 -iloxi) piridin-2 - il) -3 -???-2-fenil- 5- (piridin-4 - il ) -2 , 3 -dihidro- lH-p boxamida; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -3 -oxo- 2 -fenil-5- (piridin-4 - il ) -2 , 3 -dihidro- lH-p boxamida ; N- <3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -3 -oxo-2 -fenil-5- (tetrahidro-2H-piran-4 - il ) -2 , 3-razol-4 -carboxamida; N- (5- (7-metoxiquinolin-4- iloxi) iridin-2 - il) -3-oxo-2-fenil-5- (tetrahidro-2H-piran-4 -il) -2 , 3 -razol -4 -carboxamida ; 1-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi) - -quinolinil ) ox inil) -5- (2-metil-l, 3 -1iazol -4 - il ) - -oxo-2 -fenil-ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N-(5-((6,7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi ) -inil) -l-metil-5- (5-metil-3-isoxazolil) -3 -oxo-2 - f ihidro-lH-pir zol-4 -carboxamida ; l-metil-5- (5-metil-3-isoxazolil) -N- (5- ( (7- loxi) -4 -quinolinil) oxi) - 2 -piridinil ) -3 -oxo-2 -fen ro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; M- (5- ( ( , 7 -bis (metiloxi) - -quinolinil ) oxi) - inil) - l-metil-3 -oxo-2 -fenil-5- (2 -pirazinil ) -2 , 3- razol-4 -carboxamida ; N- (5- ( (6 , 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil ) oxi) - inil) - l-metil -5 - (2-metil-l, 3-tiazol-4-il) -3 -oxo- ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluóro-4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) fenil) -l-metil -5- (2-metil-l, 3-tiazol-4 -fenil-2 , 3 -dihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida; N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluor 5 -1rimeti1-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 xamida ; 2- ( 3 -clorofenil ) -N- (4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin i) -3 -fluorofenil ) -1, 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1 zol-4 -carboxamida ; 2 - ( 3 -clorofenil ) -N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin imetil-3 -oxo-2 -p-tolil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -xamida ; N- (5- (ß , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) piridin-uorofenil) -1 , 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro-??-pi a xamida ; 2- { 3 -clorofenil ) -N- {5- ( 7 -metoxiquinolin-4 -) piridin-2 - il ) -1 , 5-dimetil-3-oxo-2 , 3 -dihidro- 1?-boxamida; N- {5- (7-metoxiquinolin-4- iloxi) piridin-2 - il ) il -3 -oxo-2 -p-tolil -2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carb 2 - (2 -clorofenil ) -N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin ) piridin-2 - il ) -1, 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1?-boxamida ; 2- {2-clorofenil) -N- (4- (6, 7-dimetoxiquinolin ) -3 - fluorofenil ) -1, 5-dimetil-3-oxo-2 , 3 -dihidro- 1 ol-4 -carboxamida ; N- (6 - (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin-imetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4 -xamida; N- (2 -cloro-4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) imetil-3-oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -xamida ; 2-bencil-N- (4- ( 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) ofenil) -1 , 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-pirazol xamida; 2 -bencil-N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) piridin-2-il) -1, 5-dimetil-3-oxo-2 , 3 -dihidro- lH-boxamida; N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il) -3-OXO-2 -fenil-2 , 3 -dihidro- IH-pirazol-4 -carboxam N- (4 - (6 , 7-dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -3 -fluor hidroxi-2 -metilpropil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 ol-4 -carboxamida ; N- (3 - fluoro-4 - (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fen 3R) -3-hidroxibutan-2-il) -5 -metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- ( (2R, 3R) -3-hidroxibutan-2-il) -N- (5- {7- iquinolin-4-iloxi) iridin-2-il) -5-metil-3-oxo-2- ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; (S) -1- (2-hidroxi-3-metilbutil) -N- (5- (7- iquinolin-4-iloxi) piridin-2-il) -5-metil-3-oxo-2- ihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida ; (R) -1- (2-hidroxi-3-metilbutil) -N- (5- (7- iquinolin-4-iloxi ) piridin-2-il) -5-metil-3-oxo-2- ihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; (S) -N- (3-fluoro-4- { 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) -hidroxi -3 -metilbutil ) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3- razol-4 -carboxamida ; 1- ( 3 -cloro-2 -hidroxipropil ) -N- (3-fluoro-4- ( iquinolin-4 - iloxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fen droxi-2 -metilbutil ) -5 -metil -3 -oxo-2 - fenil-2 , 3 -di razol -4 -carboxamida; 1- { 2 -hidroxi -3 -metilbutil ) -N- (5- (7-metoxiqu xi) iridin-2-il) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihid ol-4 -carboxamida; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen droxi-3 -metilbutil ) -5 -metil-3 -oxo-2 - fenil -2 , 3 -di razol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- { 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen droxi-3-morfolinopropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 ro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen xi) iridin-2 -il ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihid ol-4 -carboxamida; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fen droxi-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-d razol -4 -carboxamida ; (R) -1- (2-hidroxipropil) -N- (5- ( 7-metoxiquino ) piridin-2-il) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-dihidro ol-4 -carboxamida ; 1- (3- (dimetilamino) -2 -hidroxipropil ) -N- (3-f toxiquinolin-4 - iloxi ) fenil) -5-metil-3-oxo-2-feni ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; (R) -N- (3-fluoro-4- { 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) hidroxipropil) -5-metil-3-oxo-2 -fenil-2 , 3-dihidro ol -4 -carboxamida ; (R) -N- (4- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -3-ofenil) -1- (2 -hidroxipropil ) -5-metil-3-oxo-2-feni , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida; (R) -2- (3 -clorofenil ) -1- ( -hidroxipropil ) -N- iquinolin-4 -iloxi) piridin-2 - il) -5-metil-3-oxo-2 , ro-lH-pirazol-4 -carboxamida; (R) -N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fluorofenil) -1- ( 2 -hidroxipropil ) -5-metil-3 -oxo-2 ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- (2-hidroxi-2-metilpropil ) -N- (5- (l-oxo-7- iquinolin-4-iloxi) piridin-2 - il ) -5-metil-3 -???-2- ihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7-hidroxiquinolin-4 - iloxi ) fe idroxi -2 -metilpropil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-d irazol -4 -carboxamida ; 1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -N- (5- (7- xiquinolin-4 - iloxi ) piridin-2 - il ) -5 -metil-3 -oxo-2 ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4- ( ; 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluor imetil-3~oxo-5-fenil-2 , 3 -dihidro- 1H-pirazol -4 -xamida ; N- (5- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin~2 - il ) il-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carbox (R) -1- (2-hidroxipropil) -N- (5- ( 7-metoxiquino ) piridin-2 -il) -2 -metil-3 -???-5-fenil-2 , 3 -dihidro olT-.4 -carboxamida ; (R) -N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) hidroxipropil ) -2-metil-3-oxo-5-fenil-2 , 3-dihidro ol -4 -carboxamida ; (S) -N- (3-fluoro-4- (6-metoxiquinolin-4-iloxi) hidroxipropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro ol -4 -carboxamida; 1- (2-aminoetil) -N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) linil) oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-dihid ol -4 -carboxamida : 1-bencil-N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4 -) fenil) -5-metil-3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pir xamida ; 5-metil-l- (2- (metiloxi) etil) -N- (5- ( (7- (meti linil) oxi) -2-piridinil) -3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidr ol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( {7- (metiloxi) -4-linil) oxi) fenil) -5-metil-l- (2- (metiloxi) etil) -3 --2,3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida 1- (2-hidroxietil) -5-metil-N- (5- ( (7- (metilox linil) oxi) -2-piridinil) -3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-dihidr ol -4 -carboxamida ; 1- ( (2R) -2-fluoropropil) -5-metil-N- (5- ( {7-loxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2-piridinil) -3 -oxo-2 -fen ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) fenil) -1- ( (2S) -2 -fluoropropil ) -5-metil il-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; 1- ( (2S) -2- (acetilamino) propil) -N- (3-fluoro- loxi) -4-quinolinil)oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fe ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- ( (2S) -2-aminopropil) -N- (3-fluoro-4- ( (7- loxi) -4 -quinolinil ) oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fe ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- ( (2S) -2-azidopropil) -N- (3-fluoro-4- ( (7-iloxi) -4 -quinolinil ) oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fe ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- { (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) fenil) -1- (2 -hidroxietil) -5 -metil-3 -oxo 1-2,3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4- inil) -1- ( 2 -metilpropil ) -3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidr ol-4 -carboxamida; 5-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4-quinolinil ) ox inil ) -3 -oxo-2 -fenil- 1 -propil-2 , 3 -dihidro- lH-pira xamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4 -linil) oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-1- (2 -oxopropil ) -2 ihidro- 1H- irazol -4 -carboxamida ; 1- (2 , 3-dihidroxi-2-metilpropil) -N- (3-fluoro loxi) -4-quinolinil) oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fe ro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) oxi) fenil) -1- ( 2 -hidroxipropil) -5-metil-3-o -2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinazolinil ) oxi ) ofenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3 -ox ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4 - ( ( 6 , 7-bis (metiloxi ) -4 -quinolinil ) oxi ) -3 ofenil) -1- (2 , 3 -dihidroxi-2 -metilpro il ) -5-metil--2 , 3 -dihidro- 1H-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4 - ( ( 6 , 7 -bis (metiloxi ) -4 -quinolinil) oxi ) -3 ofenil) -5-metil-l- (2-metil-2-propen-l-il) -3-oxo-ihidro- 1H-pi azol-4 -carboxamida ; N- (5- { (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2 inil) -5-metil-3-oxo-2-fenil - 1 -propil -2 , 3 -dihidro ol-4-carboxamida N- (4- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -3 ofenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pir xamida ; N-(5-((6,7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) -2 inil) -5-metil-3 -???-2-fenil-1- (2 -propen- 1- il ) -2, ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; -fenil-2 , 5 -dihidro- IH-pirazol -4- il) metil) -3-obenzamida,; 4 - (6 , 7-dimetoxiquinolin-4 -iloxi) -N- (2 , 3-dim -fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-4-il) -3-fluorobenz 4 - (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -N- ( (2 , 3 -di - fenil-2 , 5 -dihidro-IH-pirazol-4 -il) metil) -3-obenzamida ; 1-bencil-N- (5- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) pir -oxo-1 , 2 -dihidropirazólo [1 , 5-a] piridin-3 -carboxa 4- ( (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin no) metil) -1, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidropirazol N- (3-fluoro-4- (2- ( 3 -metil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5 eno [3 , 2-b] piridin-7- iloxi ) fenil) -1- ( 2 -hidroxi -2 -propil) -5-metil -3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidro-1H-pir xamida ; N- {3-fluoro-4- ( {2- (l-metil-lH-imidazol-5- - , 3 -dihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida; N- ( 3 -fluoro-4 - ( lH-pirrolo [2,3 -b] piridin-4 -) fenil) -1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-3-ox -2 , 3 -dihidro-lH-pirazol -4 -carboxamida ; (6- ( (4- ( ( (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-met - fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-rbonil) amino) fenil) oxi) -lH-benzimidazol-2-il) car tilo N- (4- (2- (azetidine-l-carbonil) tieno [3 # 2 -b] p xi) -3 - fluorofenil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil- 1-propi ro-lH-pirazol -4 -carboxamida ; 7- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) --2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxamido) fe tieno [3 , 2 -b] iridin-2 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- (2- { 1 -metilpiperazine-4 -nil) tieno [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) fenil) -1- (2-hidr ol -4 -carboxamida ; 7- (2-fluoro-4- {1- (2 -hidroxi -2 -metilpropil ) --2 -fenil -2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamido) fe imetiltieno [3 , 2 -b] piridin- 2 -carboxamida ; 7- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) --2 -fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -xamido) fenoxi ) tieno [3 , 2 -b] piridin-2 -carboxamida ; N- (2- (dimetilamino) etil) -7- (2-fluoro-4- (1- ( xi- 2 -metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihi ol-4-carboxamido) fenoxi) -N-metiltieno [3 , 2-b] piri xamida ; 7- (2-fluoro-4- (1- ( 2 -hidroxi- 2 -metilpropil) - -2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamido) fe toxietil) tieno [3 , 2-b] piridin- 2 -carboxamida; N- (4 - (2- (azetidine-1-carbonil) tieno [3 , 2 -b] p xi) -3 - fluorofenil ) -1- (2 -hidroxi-2 -metilpropil ) -5 propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- 1H-pir xamida ; N- (3-fluoro-4- {6- (pirrolidin- 1-xamido) pirimidin-4 -iloxi ) fenil) -5-metil-3-oxo-2-l-2 , 3 -dihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (6- (4- (1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihi ol -4 -carboxamido) -2-fluorofenoxi) pirimidin-4 -rfolin-4 - carboxamida ; N- (6- (2-fluoro-4- (5-metil-3 -oxo-2 -fenil-l-p ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamido) fenoxi ) pirimidin rfolin-4 -carboxamida ; N- (6- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-l-p ihidro- IH-pirazol -4 -carboxamido) fenoxi ) pirimidin peridin- 1 -carboxamida ; N- (6- (2-fluoro-4- ( 5 -metil -3 -oxo- 2 - fenil - 1 -p ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamido) fenoxi ) irimidin ol-4 -carboxamida ; N- (4 - (4 - (1, 5 -dimetil-3-oxo-2-fen.il-2 , 3-dihi ol-4 -carboxamido) -2-fluorofenoxi) iridin- 2- il) pi boxamida; (R) -N- (4- (2- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1- xamido) piridin-4-iloxi) -3 - fluorofenil) -1 , 5-dimet -fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-l-carboxamido) xi) fenil) -1- (2 -hidroxi-2 -metilpropil ) -5-metil-3-1-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin- 1 -carboxamido) xi) fenil) -5-metil-3 -???-2-fenil-l-propil-2 , 3-dih zol-4 -carboxamida ; N- (4 - (4 - ( 1 , 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihi zol-4 -carboxamido) -2-fluorofenoxi) piridin-2 -il) mo rboxamida; 1; 5-dimetil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4 -quinol ini imidinil) -3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 xamida; 5-metil-N- (4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) sulfinil) Ofenil) -3-oxo-2-fenil - 1 -propil-2 , ro-lH-pirazol-4-carboxamida; 1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-N- (4- ( ( loxi) -4 -quinolinil) tio) fenil) -3 -oxo-2 -fenil -2 , 3-razol-4 -carboxamida ; 5-metil-N- (4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) tio) fenil) -3-oxo-2-fenil-l-propil-2 , 3 -dihi OI -4 -carboxamida ; 5-metil-N- (3- ( (7- (metiloxi) -4-linil) oxi) ropil) -3 -???-2-fenil - 1-propil -2 , 3-dih OI -4 -carboxamida; 5-metil~N- (trans-4- ( {7- (metiloxi) -4- linil) amino) fenil) -3-oxo-2-fenil-l-propil-2 , 3-di razol-4 -carboxamida; 5-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4 -quinolinil) ox idinil) -3 -???-2-fenil-l-propil-2 , 3-dihidro-lH-pi xamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) amino) fenil) -1- (2 -hidroxi -2 -metilpropil ) -5 -2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; 1- (2 -hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-4- ( (7- { loxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2 , 3 -dihidro-4H- 1 , 4-benzo rbonil) -2 -fenil- 1 , 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona; 1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-N- (4- ( ( loxi) -4 -quinolinil ) amino) fenil) -3 -???-2-fenil-2 , ro- ??-pirazol -4 -carboxamida; N- (4 - (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3 -fluor roxi-2 - ( 1-oxoisoindolin-2- il) ropanamida; xamida; N- (5- { (6, 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2 inil) -6 ' -oxo-1 ' - (fenilmetil) -1 ' , 6 ' -dihidro-2, 3 ' -idin-5 ' -carboxamida ; N- (5- { (6 , 7-bis {metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2 inil) -2 -oxo-1- (fenilmetil) -5- (2 -tienil) -1,2 -dihi incarboxamida ; N- (5- ( (6,7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) -inil) -2 -oxo-1- (fenilmetil) -5- (2-pirazinil) -1 , 2 -d idincarboxamida N- (5- ((6,7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -inil) -5-metil-2-oxo-l- (fenilmetil) -1, 2-dihidro-3 incarboxamida ; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -ofenil) -5-bromo-l- ( 3 -metilfenil ) -2 -oxo- 1 , 2 -dihid incarboxamida; xilato; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -ofenil) -2-oxo-l- (fenilmetil) -5- (2 -pirimidinil ) -1 ro- 3 -piridincarboxamida ; N-(4-((6/7-bis {metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -ofenil) -2-oxo-l-fenil-5- ( lH-pirazol -4 - il ) -1, 2-di incarboxamida ; l-bencil-5-bromo-N- (2-cloro-4- (6, 7-oxiquinolin-4 - iloxi ) fenil) -2-oxo-l , -dihidropiri xamida ; N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2 - il ) il- 5- (piridin-3 - il) -1, 2 -dihidropiridin- 3 -carboxa N- (5- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin-2 - il ) il-5- (pirazin-2-il) -1, 2 -dihidropiridin-3 -carboxa N- (5- (6, 7-dimetoxiquinolin-4 -iloxi) piridin- -fenil-5~ (piridin- 3 - il ) -1 , 2 -dihidropiridin-3 - 4 - (5- ( (5- {6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) iri rbamoil) -6-oxo-l-fenil-1 , 6 -dihidropiridin~3 - il) - ropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo ; 5 -bromo-N- (2 -cloro-4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin- ) fenil) -2-oxo-l-fenil-1 , 2-dihidropiridin-3 -carbo N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin- toxietilamino) -2 -oxo- 1- fenil- 1 , 2 -dihidropiridin- xamida ; N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 -iloxi) piridin- -fenil-4- (tetrahidro- 2H-piran-4 - ilamino) -1, 2- ropiridin-3 -carboxamida ; N- (5- ( 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 -iloxi) piridin-l-fenil-4- (fenilamino) - 1 , 2 -dihidropiridin- -carbo N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) piridin- tilpiperazin- 1- il ) -2-oxo-l-fenil-1, 2 -dihidropiri xamida ; toxietilamino) -2-oxo-l-fenil-1 , 2-dihidropiridin-xamida ; N- (4 - ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -3 ofenil) -l-ciclopentil-6-oxo-5- (2-oxo-l-pirrolidi ihidro- 3 -piridincarboxamida ; 1-bencil-N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4 -) iridin-2 - il ) -4- (2 -metoxietilamino) -2-0X0-1,2-ropiridin-3 -carboxamida 1-bencil-N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) piridin-2 - il ) -4- (dimetilamino) -2 -oxo-1 , 2-ropiridin- 3 -carboxamida ; 1-bencil-N- (5- (6, 7-dimetoxiquinolin-4 - ) piridin-2 - il ) -4 - (metílamino) -2 -oxo- 1 , 2 -dihidrop boxamida ; 1-bencil-N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) iridin-2 - il ) -2-oxo-4- (fenilamino) - 1 , 2 -dihidrop ihidropiridin- 3 -carboxamida ; 1-bencil-N- (5- (6, 7-dimetoxiquinolin-4 -) piridin-2 - il) -2-oxo-4- (4- (trifluororaetil) fenila ihidropiridin-3 -carboxamida ; 1-ciclopentil-N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-i orofenil) -6-oxo-5- (2 -oxopirrolidin-l-il) -1,6-ropi idin-3 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- (2- (pirrolidin-l-carboxamido) xi) fenil) -3 -oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihidropiridazina-4 -xamida ; 6- ( (dietilamino) metil) -N- (4- (6 , 7 -dimetoxiqu xi) -3 -fluorofenil ) -3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidropiri boxamida ; 6- ( (dimetilamino) metil) -N- (3-fluoro-4- (7- iquinolin-4-iloxi) fenil) -3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-ropiridazina-4 -carboxamida ; N- (2 -cloro-4- (6 , 7-dimetoxiquinol in-4 - iloxi ) il-3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidropiridazina-4 -carboxa (R) -N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin- -iloxi) -3-ofenil) -6- { (3- (dimetilamino) pirrolidin- 1- il ) meti -fenil-2 , 3 -dihidropiridazina-4 -carboxamida ; 3 -bencil-N- (4 - { 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) ofeni1 ) -2 -oxoimidazolidine- 1 -carboxamida ; N- (4 - ( 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -3 - fluor imetilamino) metil ) -2 -oxo-3 - fenil-tetrahidropirim -carboxamida; N- (3-fluoro-4- { 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen - fenilmorfolin-2 -carboxamida; N- (5- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) iridin-2 - il ) -3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxam N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -fenilmorfolin-2 -carboxamida . 17903, PF2341066, JNJ38877605, XL880, XL184, 77607 y E7050.
La invención también se refiere a combinaci idores HGF/SF :c-Met que son anticuerpos o fragm a antígeno (por ejemplo, anticuerpos o fragm a antígeno que se unen a HGF/SF y/o c-Met) ("ant F: c-Met") .
La invención también se refiere a combinaci uerpo HGF/SF: c-Met monoclonales y fragmentos uerpos HGF/SF: c-Met monoclonales, tales c itos en US 5,646,036 and US 5,686,292.
La invención también se refiere a combinaci uerpos HGF/SF: c-Met humanizados o completamente como los descritos en US 2005/0118643, O 2005 2007/0092520, WO 2005/107800, WO 2007/115049, ,650 y USP 7,220,410.
La invención también se refiere a un k ende motesanib y AMG 102 y/o el Compuesto 2 Amge esto 3 Amgen.
La invención también se refiere a un kit, nhibidores se disponen en contenedores separados La invención también se refiere a un kit de cualquiera de los anteriores, que además c ralmente en el mismo o como uno o más do ados, información perteneciente al contenido o O de los inhibidores.
La invención también se refiere a un kit de cualquiera de los anteriores, en donde las compo rmulan para reconstitución en un diluyente.
La invención también se refiere a un kit de cualquiera de los anteriores, que además comp nedor de diluyente estéril. nos incluyen mejoramiento de los síntomas o seve fección particular o prevención o por el c ción del riesgo de un desarrollo adicional ión particular.
El término "que comprende" significa que es to, incluyendo el componente indicado pero no ex elementos.
La frase "terapéuticamente efectivo" ficar la cantidad de cada agente, que log ivo de la mejora en la severidad del trastor encia de la incidencia sobre, el tratamiento e por sí mismo, mientras se evitan efectos sec sos típicamente asociados con terapias lo, los agentes terapéuticos neoplásicos ngan la supervivencia del paciente, inhiben l feración del crecimiento celular asociado én un solo compuesto, sal y similar.
Los términos "combinación" "co-terapia" se anera intercambiable en la presente. Los inación" y "co-terapia" se refieren en la prese istración de una sola formulación que comprend dos agentes activos, así como administración se menos dos agentes activos o sus formulaciones.
Lo términos "cáncer" y "cancerígenos" C zan en la presente para referirse a o desc ión fisiológica en mamíferos que típicam terizan por un crecimiento celular no regula los de cáncer incluyen, pero no se limitan a, ca rna, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemp culares de tales cánceres incluyen carcinoma d osa, cáncer pulmonar, incluyendo cáncer pulm a no pequeña, cáncer pancreático, cáncer c cto : AEE-788 (Novartis) (también denominado A EE-788, entre otros) incluyen --formulacion istración oral e inhibidores VEGF cerc ionados; AG-13736 (Pfizer) (axitinib) (también de 3736) incluyen formulaciones para administració idores VEGF cercanamente relacionados; AG-028262 (Pfizer) e inhibidores VEGF cerc ionados ; AVE-8062 (Ajinomoto Co. and Sanofi-ién denominado AC-7700 y análogo A4 de combre otros) , e inhibidores VEGF cercanamente relació AZD-2171 (AstraZeneca) (cediranib) inado AZ-2171) e inhibidores VEGF cerc ionados ; CEP-7055 (Cephalon y Sanofi -aventis) inado CEP-11981 y SSR-106462, entre otros) e inh cercanamente relacionados; CHIR-258 (Chiron) (también denominado CAS N tro 405169-16-6, GFKI , y GFKI-258, entre o idores VEGF cercanamente relacionados; CP-547632 (OSI Pharmaceuticals y Pfizer) inado CAS Número de Registro 252003-65-9, entre idores VEGF cercanamente relacionados tales c lo, CP- 564959; E-7080 (Eisai Co.) (también denominado CA egistro 417716-92-8 y ER-203492-00 , entre o idores VEGF cercanamente relacionados; Pazopanib (GlaxoSmith line) e inhibidor namente relacionados; G -654652 (GlaxoSmithKline) e inhibidores 87/ZK-222584, ZK-22584, VEGF-TKI , VEGF-R I , ?? 268, CGP-79787, CGP-79787D, vatalanib, ??-22258 ) e inhibidores VEGF derivados de anilinof namente relacionados ; SU11248 (Sugen and Pfizer) (también denomi , SU-011248, SU-11248J, SUTENT® , y malato de su otros) e inhibidores VEGF cercanamente relacion SU-5416 (Sugen y Pfizer/Pharmacia) inado CAS Número de Registro 194413-58-6, se 5-46-9, entre otros) e inhibidores VEGF cerc ionados; SU-6668 (Sugen and Taiho) (también denomi ? de Registro 252916-29-3, SU-006668, y TSU-6 ) e inhibidores VEGF cercanamente relacionados ibe en, entre otros, WO 99/48868, WO 99/6142 8519, que se incorporan aquí- por referencia otros) e inhibidores VEGF cercanamente relacion XL-999 (Exelixis) (también denominado EX otros) e inhibidores VEGF cercanamente relacion ZD-6474 (AstraZeneca) (también denomin o de Registro 443913-73-3, Zactima, y AZD-647 ) e inhibidores VEGF de anilinoquinazolina cerc ionados; y ZK-304709 (Schering) (también de idores CD (derivados de indirubicina) , ZI-CDK, nhibidor de crecimiento tumoral multi-obj etiv ) , y otros compuestos cercanamente relaciona yen los inhibidores VEGF de indirubicina d itos en WO 00/234717, O 02/074742, O 02/10 4148, WO 02/096888, WO 03/029223, WO 02/092079, 4814 que se incorporan aquí por referencia idad particularmente en las partes pertinentes a tamente sobre VEGF o VEGFR, los inhibidores qu edades anti-angiogénicas y pueden utilizarse ción casi en la misma forma que los inhibid n directamente: ZD-6126 (AstraZeneca and Angiogene) inado CAS Número de Registro 219923-05 lcolquinol fosfato, derivados ANG-453, AZD-6126, 445526, entre otros) e inhibidores VEGF cerc ionados tales como los otros inhibidores en la 00; Imatinib (Novartis) (también denominado CA gistros 152459-95-5 y 220127-57-1, Glivec, Gleev y CGP-57148, entre otros) e inhibidore namente relacionados; RAD-001 (Novartis) (también denominado CA egistro 159351-69-6, RAD-001, SDZ- RAD, Cert limus, entre otros) e inhibidores VEGF cerc 03/0125339 que se incorpora aquí por referenci idad, particularmente en las partes que descr idores VEGF; (b) un derivado de alquilamina SU ito en US 2003/0125339 o US 2003/0225106 cada un s se incorpora por referencia en su to cularmente en las partes que describen los inh (c) una omega-carboxiaril difenil urea sustitui us derivados como se describe en WO 00/42 698, US 2005/0038080A1, US 2003/0125359 0165394A1, US 2001/003447A1 , US 2001/0016659A1 , 013774A1 que se incorporan por referencia idad, particularmente en las partes que descr idores VEGF anteriores; (d) una añil inoftalaci s derivados que se une a e inhibe la activid tor múltiple de tirosinas cinasas que incluyen minio de la proteína cinasa y la inhibición de (4) AG-13736; (5) AVASTIN; (6) PTK/Z ; y (7) SUTEN .
Entre estos, motesanib está entre los inh contemplados.
"Nexavar®" (también conocido como BAY enib, CAS Número de Registro 284461-73-0, inhi a raf, análogos de sorafenib, y IDDBCP150446 ) es una omega carboxi difenil urea sustitu e la activación de RAF-1, y por lo tanto dism rilación dependiente de RAF-1 de MEK-1 y ERK-1, ibe en La Solicitud de Patente de E. U. 0125359A1, WO 03/047523A2, y Wilhelm et al, aceutical Design, 8:2255-2257 (2002), cada una s se incorpora por referencia en su to cularmente en las partes pertinentes a Nexav «??2/??" , también conocido como vatalanib idor del receptor de tirosina cinasa multi-VEG que bloquea la angiogénesis tumoral ngiogénesis . Su nombre químico es N- (4-clorof din-4 - ilmetil ) ftalazin- 1-amina . También se con Número de Registros 212141-54-3 y 212142-18-2, 7/ZK, PTK-787/Z -222584, PTK787/ZK222584 , Z TKI, VEGF-RKI , PTK-787A, DE-00268, CGP-7978 D, vatalanib, y ZK-222584. Ver Thomas, A., et al . Oncology, 23(18): 4162-4171 (2005); Solic te de E. U. A. 2005/0118600A1 , que se incorp encia en su totalidad, particularmente ctura, síntesis, propiedades, y usos de ? estos relacionados.
"Sutent®" es un inhibidor del receptor de a de molécula pequeña con el nombre quím de Sutent® y compuestos relacionados.
"Avastin®," también conocido como bevaciz ticuerpo humanizado recombinante para VEGF que ibe VEGF.
"Motesanib" (AMG 706) es un inhibidor mult interfiere con las trayectorias de señalización PDGF, y VEGF, como se describe en Patente de 6,995,162, que se incorpora aquí por referenci idad, particularmente en las partes pertin anib, su estructura y propiedades, métodos para ilizarlos, y otros compuestos relacionados. S co es N- (2 , 3-dihidro-3 , 3-dimetil-lH-indol-6-il inilmetil ) amino] -3 -piridincarboxamida . Como se la presente el término motesanib incluy céuticamente aceptables, in particular, la fato, excepto cuando se proporciona lo contrar Un inhibidor c-Met se define como una ña o como una molécula grande que inhibe al rec como se muestra con la prueba in vitro a través .
Lo siguiente está entre los inhibidore ífieos que se contemplan en la invención: Compuesto 2 Amgen (1- (2 -hidroxi -2 -metilpr -metoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin-2 - il ) - 5 -meti1 - 3 - -2 , 3 -dihidro-lH-pirazol-4-carboxamida) es un i selectivo, como se describe en WO 2006/116713, pora por referencia en su totalidad, particular artes pertinentes al Compuesto 2 Amgen como se r su estructura y propiedades, métodos para hac zarlos, y otros compuestos relacionados, in farmacéuticamente aceptables.
El Compuesto 3 Amgen (N- (4- (4- (1, 5 -dimetil - fiere con las trayectorias c- et, que incl lación para administración oral e inhibidores namente relacionados; XL184 (Exelixis) incluyen formulacione istración oral e inhibidores C-Mets cerc ionados; PF-2341066 (Pfizer) incluyen formulacion istración oral e inhibidores C-Mets cerc ionados ; PF04217903 (Pfizer) incluyen formulacion istración oral e inhibidores C-Mets cerc ionados ; ARQ197 (ArQule) incluyen formulacione istración oral e inhibidores C-Mets cerc ionados; MK2461 (Merck) incluyen formulacione istración oral e inhibidores C-Mets cerc ionados; JNJ38877605 (Johnson & Johnson) laciones para administración oral e inhibidore namente relacionados; BMS 777607 (Bristol Myers Squibb) laciones para administración oral e inhibidore namente relacionados; E7050 (Eisai) incluyen formulacione istración oral e inhibidores C-Mets cerc ionados ; MP-470 (SuperGen) incluyen formulacion istración oral e inhibidores C-Met cerc ionados ; El compuesto X (N- [4 - (6 , 7-dimetoxiqui ) -3 - fluorofenil] -N- fenilactiltiourea) , co laciones para administración oral e inhibidore namente relacionados. OA-5d5 es un anticuerpo an izado, como se describe en US 2007/0092520 pora por referencia en su totalidad, particulari artes pertinentes a OA-5d5, su estructura y prop os para hacerlos y utilizarlos, y otros co ionados.
Entre los inhibidores c-Mets anterio esto 2 Amgen y el Compuesto 3 Amgen se contempla Un inhibidor HGF/SF se define como una ña o como una molécula grande que interfiere entre HGF/SF y c-Met a través de la unión alización de HGF/SF, como se muestra con la p o por otros medios .
Un anticuerpo anti -HGF/SF se define uerpo, o uno de sus fragmentos, que interfier nentes a AMG 102, su estructura y propiedades, hacerlos y utilizarlos, y otros ant ionados. AMG 102 se identifica en US 2005/0118 017107 como el anticuerpo 2.12.1.
Otro anticuerpo HGF/SF que puede utilizarse ción es L2G7. L2G7 es un anticuerpo ant lonal humanizado, como se describe en WO 2005/10 115049, y USP 7,494,650 y USP 7,220,410, poran aquí ' por referencia en su to cularmente en las partes pertinentes a AMG ctura y propiedades, métodos para hace zarlos, y otros anticuerpos relacionados.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" uier sal, éster de un compuesto de esta inve uier otro compuesto que después de la administ paciente es capaz de proporcionar (dir ejemplos de ácidos inorgánicos son ácido clor ídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulf rico. Los ácidos orgánicos apropiados cionarse de ácido alifático, cicloalifático, ar tico, heterocíclico, carbocíclico y las nicas de ácidos orgánicos, ejemplos de los cu co, acético, adípico, butírico, propiónico, su lico, glucónico, láctico, málico, tartárico, bico, glucurónico, maleico, fumárico, p tico, glutámico, benzoico, antranílico, mesíl xibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (p sulfónico, etansulfónico, etandisu nsulfónico, pantoténico, 2 -hidroxietansu nsulfónico, toluensulfónico,- sulf hexilaminosulfónico, alcanfórico, alcanforsu cónico, ciclopentanpropiónico, dodecilsu es hechas de base orgánicas que incluyen amina p daria y terciaria, aminas sustituidas que s cíclicas, tales como cafeína, arginina, diet l piperidina, histidina, glutamina, isoprop a, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, pip ilamina, trimetilamina . Todas estas sales rarse a través de medios convencionales a pa esto correspondiente de la invención a travé ión de, por ejemplo, el ácido o la base apropiad esto de la invención. Cuando está presente o o un ácido en la misma molécula, un compues ción también puede formar sales internas.
Actualmente, el tratamiento estándar de rios consiste de extirpación quirúrgica seguid radiación o quimioterapia administrada IV. El ré ioterapia típico consiste de ya sea agentes alq miento de neoplasia a través de quimioterapia de mbinación . Tales agentes antineoplásicos caen d s categorías principales, principalmente, age antibiótico, agentes alquilantes, agentes olito, agentes hormonales, agentes inmuno es de tipo interferón, y una categoría de láneos .
Una primera familia de agentes antineoplás utilizarse en combinación con los compuesto nte invención consiste de agentes antineo idores de tipo antimetabolito/timidilato sint es antineoplásicos antimetabolito adecuados cionarse de pero no limitarse al grupo que con fibrinógeno, ácido acantifólico, aminoti inar sódico, alcanfor, Ciba-Geigy CGP-30694, cic ina, citarabina fosfato estearato, conjug micina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda anina, tiazofurina, Erbamont TIF, trime idores de tirosina cinasa, Taiho UFT y uricitina Una segunda familia de agentes antineoplás n utilizarse en combinación con los compuesto nte invención consiste de agentes antineopl alquilante. Los agentes antineoplásicos lante adecuados pueden seleccionarse de arse al grupo que consiste de Shionogi 254 -S, aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Bo eim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga platina, carmustina, Chinoin-139, Chin mbucilo, cisplatina, ciclofosfamida, Cianamida A mid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degus Sumimoto DACHP (Myr) 2 , difenilespiromustina, d tático, derivados de Erba distamicina, Chug Una tercera familia de agentes antineoplás utilizarse en combinación con los compuesto nte invención consiste de agentes antineoplás antibiótico. Los agentes antineoplásicos iótico adecuados pueden seleccionarse pero no se grupo que consiste de Taiho 4181-A, aclar omicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, der lisinina, ' Aj inomoto A.N-201-II, Aj inomoto AN-3, anisomicinas , antraciclina, azino-micin-A, bisuc ol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Brist 5551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BM ol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, brios C- 1027, calicemicina , cromoximicina , dactin rubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-7 DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko sarubicina B, Shionogi DOB-41, doxor actina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT national NSC-357704, oxalisina, oxaun micina, pilatina, pirarubicina, porotr danicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rh ubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorang somicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharma 13B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina -2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, rozarina A, Upjohn U- 73975, Kyowa Hakko UCN sawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplás n utilizar en combinación con los compuesto nté invención consisten de una familia misce tes antineoplásicos , que incluyen agentes de int ubilina, inhibidores de tipoisomerasa II, inhibi bromofosfamida , Wellcome BW-502, Wellcome ernida, clorhidrato de carmetizol, Aj inomot ulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex r-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner 1, Warner- Lambert CI-958, clanfenur, clavir esto 1259ICN, compuesto 4711 ICN, Contracan, a CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalas abina, citocitina, Merz D-609, maleato bazina, dateliptinio , didemnin-B, dihaematop dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo 1, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku axel eliprabin, acetato de eliptinio, Tsumura EP lones, ergotamina, etoposida, etretinato, fenr awa FR- 57704, nitrato de galio, genkwadafnina , 3, Glaxo GR-63178, grifolan ecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharrin ng N-021, N-acilato-deshidroalaninas , nafazatrom 90, derivados de nocodazol, Normosang, NCI NSC SC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreot 12, oquizanocina, Akzo Org-10172, pac atistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD r-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, PE-1001, péptido D ICRT, pirox aematoporfirina, ácido polipreico, Efamol po mane , procarbazina , proglumida, Invitron proteas Tobishi RA- 700, razoxane, Sapporo Breweri ictin-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Pou , Rhone-Poulenc RP-56976, Smith line SK&F- omo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, ados de espirociclopropano, espirogermanio, Un aceutical SS-554, estripoldinona , Stipoldiona, 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, T leucina, alemtuzumab, alitretinoina, altr stina, ácido aminolevulínico, amrubicina, am elidA, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, rsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bical ridina, capecitabina, . _ celmoleucina, cet ibina, clotrimazol, citarabina ocfosfato, DA 303 daclizumab, denileucina diftitox, desl zoxana, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercal luridina, doxorubicina, bromocriptina, car abina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interfer rubicina, doxorubicina , tretinoina, ede olomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, , fosfato de etoposida, exemestane, exisulind, f astim, finasterida, fosfato de fludarabina, fo ustina, nitrato de galio, gemcitabina, gem icina, combinación de gimeracil/oteracil/ otida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, leno nan sulfato, letrozol, leucocito alfa int orelina, levamisol + fluorouracilo, l latina, lonidamina, lovastatina, mas soprol, metoclopramida, mifepristona , . milt ostim, AR de estructura de cadena doble mal emp uazona, mitolactol-, . - mitoxantrona, molgr elina, naloxona + pentazocina, narto latina, nilutamida, noscapina, nueva uladora de eritropoyesis, octreotida NSC vekina, osaterona, oxaliplatina , paclitaxel, rónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, ulfato de sodio, pentostatina, picibanil, pira uerpo policlonal anti-timocito de tilenglocol interferón alfa-2a, porfímero de ifeno, raltitrexed, rasburicase, renio ama, vacuna de 1 isato de melanoma, valr porfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina sti do zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , amba nucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , AP reon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglut quona, EL 532 (Elan) , EM 800 (Endorec racil, etanidazol, fenretinida, filgrastim SDOl strant, galocitabina , inmunógeno de gastrina 17, en HLA-B7 (Vical) , factor estimulador de col fago de granulocito, diclorhidrato de ?? umomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 ( leucina-2, iproxifeno7 LDI 200 (Milkhaus) , 1er zumab, CA 125 MAb (Biomira) , MAb de cáncer aceutical Development) , HER-2 y Fe MAb (Medarex) idiotípico (CRC Technology) , CEA MAb idiotípico ( -yoduro 131 MAb (Techniclone) , MAb de mucin- melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacu oma oncolisato (New York Medical College) , v os celulares de melanoma viral (Royal N tal) , o valspodar.
Alternativamente los presentes compuestos zarse con radiación. Alternativamente, los p estos también pueden utilizarse junto con zados para terapia hormonal, tales como miento de cáncer de pecho y próstata. Los yen inhibidores de aromatasa (por ejemplo, re químico: anastrozol) , Aromasina (nombre staño) , y Femara (nombre químico: letrozol) ) ladores del receptor de estrógeno selectivo) ta ifen; y ERDs (reguladores descendentes del rec geno) , por ejemplo (Faslodex (nombre strant) . dministración puede incluir una sola dosis diar istración de un número de dosis divididas d sea apropiado. Un régimen de administración incluir la administración de uno o más agentes posiciones que comprenden el mismo, como se des esente. El periodo de administración puede ser v Puede ocurrir durante un largo periodo s .
La administración puede incluir la admini tánea de agentes o composiciones adecuadas istración secuencial de agentes o composiciones.
FORMULACIONES También se abarcan dentro de esta invenc de composiciones farmacéuticas que compren idores VEGFR activos y/o los inhibidores c ación con uno o más portadores y/o diluyen ente, mucosalmente , tópicamente, rect narmente tal como a través de aspersión por inh parenteralmente incluyendo intravscul venosamente, intraperitonealmente , subcután muscularmente , intranasalmente , y técnicas de i rmulaciones de dosis unitarias que contienen por antes y vehículos farmacéuticamente ac ncionales .
Los compuestos farmacéuticamente activos ción pueden procesarse de acuerdo con mét cia convencionales para producir agentes med administración a pacientes, incluyendo humanos eros .
Para administración oral, la com céutica puede estar en la forma de, por ejem ta, cápsula, suspensión o líquida. Se contempl a. Por ejemplo, las dosis de aproximadamente imadamente 150 mg, o de aproximadamente imadamente 125 mg pueden utilizarse. La éuticamente efectiva del inhibidor VEGFR sición pueden seleccionarse como sie imadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproxim g, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 12 imadamente 150 mg. La cantidad terapéuticamente inhibidor VEGFR puede seleccionarse como si imadamente 50 mg dos veces al día, o de aproxim dos veces al día, o de aproximadamente 100 mg d ía, o de aproximadamente 75 mg una vez al dí imadamente 100 mg una vez al día, o de aproxim mg una vez al día. La cantidad terapéuticamente inhibidor c-Met en la composición puede selec siendo de aproximadamente 1 mg, aproximadamen el peso, el sexo y la condición médica del su de enfermedad, la severidad de la enfermedad, y frecuencia de administración, y el compuesto pa zado. De esta forma, el régimen de dosificaci r. ampliamente, pero puede determinarse rutina zando métodos estándar. Una dosis dia imadamente 0.01 a 500- - mg/kg, o entre aproxim y aproximadamente 50 mg/kg, o entre aproximadame roximadamente 30 mg/kg de peso corporal pu iado. La dosis diaria puede administrarse e o dosis por día.
Para propósitos terapéuticos, los co os de esta invención ordinariamente se combinan s adyuvantes apropiados para ruta de admini ada. Si se administran per os, los compuesto arse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, és xipropilmetil celulosa.
Las formulaciones para administración pa n estar en la forma de soluciones - o suspens ciones estériles isotónicas acuosas o no acuosa iones y suspensiones pueden prepararse de IOS estériles utilizando uno o más de los port entes mencionados para utilizarse en las formu administración oral o a través del uso de otros dispersión o humectantes adecuados y age nsión. Los compuestos pueden disolverse e tilenglicol , propilenglicol , etanol, aceite te de semilla de algodón, aceite de cacahuate, a jolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, acanto y/o varios reguladores de pH. Otros adyu s de administración son bien y ampliamente cono écnica farmacéutica. El ingrediente activo tambi ntes aceptables que pueden utilizarse está ión de Ringer, y solución de cloruro de sodio is s, los aceites fijos, estériles se ncionalmente como un solvente o medio de sus este- propósito cualquier aceite fijo bland zarse, incluyendo mono- o diglicéridos sin s, los ácidos grasos tales como ácido oleico en n la preparación de inyectables .
Para administración pulmonar, la cor céutica puede administrarse en la forma de un a n inhalador que incluye un aerosol de polvo seco Las composiciones farmacéuticas pueden som ciones farmacéuticas convencionales tale ilización y/o pueden contener adyuvantes convenc como conservantes, estabilizantes, agentes hume ionantes, reguladores de pH, etc. Las tab ticuerpo puede administrarse cada dos semanas c 1 intervalo de aproximadamente 1 mg/kg a aproxim g/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximada . La cantidad terapéuticamente efectiva del an HGF de una composición puede selecciona imadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximad aproximadamente 4 mg, aproximadamente imadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximad aproximadamente 9 mg, aproximadamente imadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproxim mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente imadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproxim , aproximadamente 19 mg o aproximadamente 20 mg.
Se esperan tres diferentes métodos de dist r útiles para la distribución de los anticu do con la invención. La distribución int a manera similar, los tumores sólidos pos latura que es apropiada para la perfusión regi sión regional permitirá la obtención de una al anticuerpo en el sitio del tumor, y minimi inación a corto plazo del anticuerpo.
El anticuerpo puede formularse en una adora de pH acuosa. La formulación puede uro de sodio, fosfato de sodio o acetato de sodio ológico de aproximadamente 5 a aproximadamente ulación puede o puede contener conservantes.
Kits La invención también proporciona ki renden uno o más inhibidores HGF/SF : c-Met y u bidores VEGF de acuerdo con lo anterior. Los in en disponerse en kits en uno o más contenedor enedor puede contener de manera separado o mezcl Los kits contemplados adicionales son aque enden integralmente en el mismo o como uno entos separados, información perteneciente al c kit y al uso de los inhibidores. También entre onalmente contemplados están aquellos en do siciones se formulan para reconstitución ente . A este respecto, los kits además compren contenedores del diluyente estéril se contei mplan adicionalmente modalidades que incluyen por lo menos uno de los inhibidores está disp os bajo sellado al vacío parcial a través de una ecuados para reconstitución para formar una for iva para administración parenteral.
Las modalidades contempladas de la ción también incluyen kits que proporcionan emp sola dosis de uno o más de los inhibidores. ción de Cultivo de Tipo Americano (ATCC) ) se exp ultivo, cosecharon e inyectaron subcutáneam es desnudos atímicos hembra de 5-8 semanas an Sprague Dawley, Inc) (n = 10 por gru miento se inició en el día nueve (volumen dio de 180 mm3) con un inhibidor VEGFR, AMG o oral (25 mpk/dosis/dos veces por día) o un i F.c- et, AMG 102 por inyección peritone sis/dos veces por semana) o una combinación de A 102 a las mismas dosis y programas. El vehíc ácida pH 2.0) y el anticuerpo de control del (30 µg/dosis/dos veces por semana) sirvió como c ivos para el inhibidor VEFGFR y el inhibidor H respectivamente. El avance del crecimiento tu ó mediante tres mediciones con el calibrador dim registró como una función de tiempo. El EJEMPLO 2 Células tumorales de glioblastoma humano ATCC) se expandieron, cosecharon e in táneamente en ratones desnudos hembra de 5-8 se (CD1 NU/ U, Charles River Laboratories) (n = 10 ratamiento se inició en el día 14 (volumen dio 200 mm3) con un inhibidor VEGFR, AMG ura oral (75 mg/kg/dosis/un vez al día) o un i F:c-Met, AMG 102 por inyección peritoneal, sis/dos veces por semana) o una combinación de ? 102 a las mismas dosis y programas. El vehíc a ácida pH 2.0) y anticuerpo de control de isot g/dosis/dos veces por semana) sirvió como c tivos para el inhibidor VEFGFR y el inhibidor respectivamente. El avance del tumor fue seg ciones con un calibrador tridimensional y se G 706 y AMG 102 a ambas dosis tuvo un au cia comparado con el grupo de monoterapia 05) pero no fue significativo cuando se compar de monoterapia AMG 102. La combinación de AMG 7 o proporcionó ningún beneficio adicional compa onoterapia AMG 102. Los pesos corporales no ivamente impactados por el tratamiento. La Fle an el inicio de la dosificación. Ver Figura 2.
EJEMPLO 3 Células de carcinoma gástrico MKN45 del h Science Research Resources Bank se expa haron e inyectaron subcutáneamente en ratones u a de 8 semanas de edad (Charles River Lab upo) . La administración del inhibidor VEGFR esto 1 (2- ( (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4 - il ) metila o-N- (2-metilbenzo [d] tiazol-5-il) nicotinamida) (10 librador tridimensional y se registró como una iempo. El análisis estadístico se llevó a cabo sis de variación con mediciones repetidas ( do por prueba pos hoc de Scheffe para compa ples. Los ^ vehículos (OraP.lus, pH 2.0 y/o Ora 80) fueron los controles negativos para el Com y el Compuesto X, respectivamente. Todos los g miento inhibieron el crecimiento tumoral compa hículo (p<0.0222). Se observó una actividad mejo ompuesto 1 Amgen a 30 mpk cuando se combinó esto X a 10.mpk comparado con el agente individ .0290). Se observó una actividad mejorada cu esto 1 Amgen a 10 mpk se combinó con el Compuest comparado con el Compuesto 1 Amgen (p<0.0001) el Compuesto X (p=0.0666). Los pesos corporale taron negativamente en ninguno de los tratamie ) y >3 líneas de quimioterapia (71%) . En este es Ib abierto, 3 cohortes de 3-6 pacientes (pa ieron un inhibidor HGF/SF : c-Met , A G 102, un an -HGF/SF, (3, 10, o 20 mg/kg) en combinación idor de control VEGFR, bevacizumab (AVASTIN®) (10 dos semanas (Q2 ) . Dos pacientes recibieron AM ) IV Q2W + el inhibidor VEGFR oral diar anib (75 mg) . Se evaluó la seguridad, tolera cocinéticos (PK) , y la respuesta tumoral ntes. Cuatro pacientes se descontinuaron ante ación tumoral post-dosis (1 avance clínico, 2 rsos, 1 Evento Adverso Serio. Ver Figura 4.
EJEMPLO 5 Las células MKN45 (células canceríg ocarcinoma gástrico humano del Health Science irees Bank, Japón) se expandieron, cosec 2% HP C 1% Tween 80 sirvieron como controles n el inhibidor VEGFR y el inhibidor ctivamente.
El crecimiento tumoral se evaluó por medici alibrador tridimensional y se registró como una iempo. El análisis estadístico se llevó a cabo sis de variación- con mediciones repetidas do por la prueba post hoc de Scheffe para compa iples. Todos los tratamientos inhibieron el cre al cuando se compararon con el vehículo (p<0.05 14 - 38. Se observó mejora en la actividad cu se combinó con el Compuesto 3 Amgen comparado co gente individual sólo (p < 0.0303) . Los pesos co se impactaron negativamente en ninguno amientos . La Flecha y Rx denotan el inicio ficación. Ver Figura 5. osis, PO) inició en el día 25 después del implan a tumoral . Posteriormente se administró AMG 706 ía por cebadura oral (30 mpk/dosis) y Compuesto dministraron una vez al día por cebadura o osis) durante todo el experimento. El avance d valuó por mediciones con un calibrador tridimen registró como una función de tiempo. El ístico se llevó a cabo mediante análisis de v ediciones repetidas (RMA OVA) seguido por la pru de Scheffe para comparaciones múltiples. Los v ácida 2.2 y 2% HPMC 1% Tween 80) fueron los c ivos para AMG 706 y el Compuesto 3 ctivamente. Ninguno de los grupos del tra ficativamente inhibió el crecimiento tumoral c el vehículo. La actividad mejorada se observó cu se combinó con el Compuesto 3 Amgen comparado con dieron, cosecharon e inyectaron subcut neam es desnudos atímicos hembra de 9 semanas de edad ue Dawley) (n=10/grupo) . La administración del i , AMG 706 (75 mpk/dosis, PO) , o el inhibido esto 3- Amgen (100 mpk/dosis, PO) , o una combin 706 (75 mpk/dosis, PO) y Compuesto 3 Amg osis, PO) inició en el día 20 después del implan a tumoral. AMG 706 se administró subcutáneamente ía cebadura oral (75 mpk/dosis) y el Compuesto 3 istró una vez al día por cebadura oral (100 mp te todo el experimento. El avance del tumor s ediciones con un calibrador tridimensional y se una función de tiempo. El análisis estadístico abo mediante análisis de variación con me tidas (RMA OVA) seguido por la prueba post hoc de comparaciones múltiples. Los vehículos (agua á en a 100 mpk comparado con cualquier agente in (p < 0.0001) . Los pesos corporales no se im ivamente en ninguno de los tratamientos. La Fle an el inicio de la dosificación. Ver Figura 7.
Lo anterior es meramente ilustrativo cion y no pretende limitar la invención a los co itos. Las variaciones y cambios obvios para un técnica pretenden estar dentro del alcance y na invención que se define en las reivindicaciones rtir de la descripción, un experto en la técni mente constatar las características esenciales ción, y sin apartarse del espíritu y alcanc , puede hacer varios cambios y modificacione ción para adaptarla a varios usos y condiciones.
Todas las referencias, patentes, solici caciones, se incorporan por referencia en su to

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como a eclama como propiedad lo contenido en las si indicaciones : 1. - Un método de tratamiento de cánce to caracterizado porque es con un inhibidor H en combinación con un inhibidor VEGFR selecció o que consiste de motesanib, bevacizumab, so lanib, sunitinib, cediranib, y axitinib. 2 . - El método de conformidad c indicación 1, caracterizado porque el inhibid otesanib . 3. - El método de conformidad c indicación 1, caracterizado porque el inhibid dministra en una dosis de aproximadamente 6. - El método de conformidad c ndicación 1, caracterizado porque el i SF:c-Met es un anticuerpo. 7. - El método de conformidad c ndicación 7, caracterizado porque el an SF:c-Met es completamente un humano. 8. - El método de conformidad c ndicación 8, caracterizado porque el an SF:c-Met es AMG-102. 9. - El método de conformidad c ndicación 7, caracterizado porque el an SF:c-Met es OA-5d5. 10. - El método de conformidad c ndicación 7, caracterizado porque el an SF:c-Met es humanizado. 11. - El método de conformidad c R-X-W-Y-R1 I sus enantiómeros , diaestereómeros y N-óxidos en donde R es T se selecciona de fenilo, heteroarilo ros , o heterociclilo de 5-6 miembros; Z se selecciona de N o CR7; Z1 se selecciona de N o CR7; W es un fenilo sustituido o sin su morfolinilo sustituido o sin sustituir, un nitr iembros sustituido o sin sustituir que , arilalquilo, heterociclilalquilo, ciclo alquilalquilo, alquenilo y alquinilo; en donde nalmente sustituida; R1 es un anillo sat almente insaturado seleccionado de: en donde J es N o CR4a; J2 es O o CRaR4a; Q es una cadena alquilo saturada o pare urada de 1-5 miembros, o una cadena heter ada o parcialmente insaturada de 2-5 miembros; ilo de Ci -6 -NRa - C(=0) - OR5 , alquilo de C^ -NR3 - ( ÍIO de C1-3- C (=0) -alquilo de Ci _3 , aminoalquilo, alquilo sustituido, hidroxi -haloalquilo sus erociclo) hidroxialquilo, halo de Ci-6 - alquilo, aril-alquilo Ci_6 opcionalmente sus rociclil-alquilo de Ci_6 de 5-6 miembros opcio ituido, alquilo de Ci_6 opcionalmente sus oalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido, heter -6 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo ros opcionalmente sustituido, cicloalquilo onalmente sustituido, heteroarilalquilo sus alquilo opcionalmente sustituido, y arilo onalmente sustituido; Rb se selecciona independientemente ición de H, arilalquilo opcionalmente sus rociclil -alquilo de Ci _3 de 5-6 miembros opci R3 y R4 cada uno independientemente se selec alquilo, arilo, heterociclilo, aril ociclilalquilo, . .haloalquilo, ciclo alquilalquilo, R6 y alquilo sustituido rnativamente R3 y junto con el átomo al cu os forman, un anillo de 3-6 miembros opcio ituido; R3a está ausente o se selecciona de H, o, heterociclilo, arilalquilo, heterociclil oalquilo, cicloalquilalquilo , R6 y alquilo sustit R4a está ausente o se selecciona de H, hal , alquilo, arilo, heterociclilo , aril rociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil ilo sustituido con R6 ; R5 se selecciona independientemente de nitrógeno, Ra y R5, o Ra y R5a endientemente opcionalmente combinarse para fo o heterociclo. R se selecciona de ciano, -0R , ~SR , halo, )R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) 0R2 , rNR5C (=0) NR5R2 , -NR5C( -C(=0)NR2R5.y -NR2R5; R7 se selecciona de H, halo, ciano, -C(=0 lo; R8 es uno o más sustituyentes independie cionados en cada aparición de H, ciano, hidroxil nalmente sustituido heterociclilo, -C(=0)N )NRaR5, -NRaC(==0) OR5, -NRaC ( =0) -R5 , R5RaN-02S-, RaN- , R5RaN-, alquilo, aminoalquilo, alquilamino ialquilo, fenilalquilo, heterociclilalquilo, lcoxi, alquilaminoalcoxi , ari ociclilalcoxi , cicloalqui cionados en cada aparición de H, ciano, hidroxil ociclilo opcionalmente sustituido, -NRaC( =NRb) -NRaR5 , NRaC (=S) NRaR5 , -0C (=0) NRaR5 , -NRaC(= =0)-R5, R5RaN-02S-, R502S-, R502SRaN- , R5RaN- , alquilo, alquilaminoalquilo, alcoxi alquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, hal laminoalcoxi , arilalcoxi, heterocicli alquilalcoxi , heterociclil (hidroxi alquil (hidroxialcoxi ) , aril (hidroxi ialcoxi, ariloxialcoxi , heterociclilox alquiloxialcoxi , ariloxi, heterociclilox alquiloxi; alternativamente cuando R8* compre ión NRaR5, Ra y R5 , junto con el átomo de nitr están unidos, pueden opcionalmente formar un a iembros sustituido o sin sustituir; p es 0, 1, 2, o 3; y lamino de Ci-C6, alquilamino de Ci-C6-alquilo d xialquilamino de Ci-C6/ alquilamino de C!-C6-alq -C6/ fenilo, heterociclico , heteroarilo, -(CR3R4) -alquilo, y - (CR3R4) Palquil-S (0) 2-alquilo . 14.- El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el - inhibidor HGF/SF:c ciona del grupo que consiste de: N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluor il-3-oxo-2-fenil-5- (piridin-4 - il ) -2 , 3-dihidro-lH ol - 4 - carboxamida ; N- (5- {7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il) -3 -???-2-fenil-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -2 , 3-dihi ol -4 -carboxamid ; N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluor til (metil) amino) metil) - l-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3 ro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (5- (7-metoxiquinolin-4 -iloxi) piridin-2-il) -3 -oxo-2 -fenil-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -2 , 3-dihi ol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -3-oxo-2-fenil-5- (pirrolidin-l-ilmetil) -2 , 3-dihi ol -4 -carboxamida; N- {3-fluoro-4- { 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -3-oxo-2-fenil-1- ( (tetrahidroforan-2-il) metil) - 2 ro-lH-pirazol-4 -carboxamida; 5- ( (etil (metil) amino)metil) -N- (3-fluoro-4- ( iquinolin-4-iloxi) fenil) -l-metil-3-oxo-2-fenil-2 dro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 2-bencil-N- (5- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) pir l-metil-3-oxo-5- (piridin-4-il) -2 , 3 -dihidro- lH-pir oxamida ; 2-bencil-N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - -3 -oxo-2 - fenil-5 - (piridin-4 - il ) -2 , 3 -dihidro- lH-p boxamida; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4 - iloxi) feni -3 -oxo-2 -fenil-5- (piridin-4 - il ) -2 , 3-dihidro- lH-p boxamida; N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2 -3 -oxo-2 -fenil -5 - (piridin-4 - il) -2 , 3 -dihidro-lH-p boxamida ; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) feni -3-oxo-2 -fenil-5- (piridin-2 - il ) -2 , 3 -dihidro- lH-p boxamida ; N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2 - il ) - 3 -oxo-2-fenil-5- (piridin-2 - il ) -2 , 3 -dihidro- lH-p boxamida; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fen -3 -oxo-2 -fenil-5 - (tetrahidro-.2H-piran-4 - il) -2 , 3 - ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; l-metil-5- (5-metil-3-isoxazolil) -N- (5- ( (7-loxi) -4-quinolinil) oxi) -2 -piridinil ) -3 -oxo-2 -fen ro-lH-pirazol -4 -carboxamida; N- (3-fluoro-4- { (7- (metiloxi) -4-linil) oxi) fenil) -l-metil-5- (5-metil-3-isoxazolil) il-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; 1-metil-N- (5- { (7- (metiloxi) -4-quinolinil) ox inil) -3 -oxo-2 -fenil-5- (2 -pirazinil) -2 , 3 -dihidro-ol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) oxi) fenil) - l-metil-3 -oxo-2 -fenil- 5- (2-pira ihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N-(5-{(6,7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -inil) -l-metil-3 -???-2-fenil-5- (2 -pirazinil ) -2,3-razol -4 -carboxamida ; 2 - ( 3 -clorofenil ) -N- (4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin ) -3-fluorofenil) -1 , 5 -dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1 ol-4 -carboxamida; 2- ( 3 -clorofenil ) -N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin )piridin-2-il) -1, 5-dimetil-3-oxo-2 , 3 -dihidro- lH-boxamida; N- (4 - (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -3 -fluor imetil-3-oxo-2-p-tolil-2 , 3 -dihidro- 1H-pirazol -4 -xamida ; N- (4- {6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluor fluorofenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2 , 3 -dihidro- lH-pi xamida; N- (5 - (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin-imetil-3-oxo-2-p-tolil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -xamida; N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin- boxamida; 2- (2 -clorofenil ) -N- (4- (6, 7 -dimetoxiquinol in ) -3-fluorofenil) -1, 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3-dihidro-l ol-4 -carboxamida ; 2- (2-clorofenil) -N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiqui ) fenil) -1, 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol xamida; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen luorofenil) -1, 5-dimetil-3 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-pira xamida ; 2- (3-clorofenil ) -N- (3-fluoro-4- (7-metoxiqui i) fenil) -1, 5 -dimetil - 3 -oxo-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol oxamida ; N- (6- (6 , 7 "dimetoxiquinol in- 4 -iloxi ) piridin-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -oxamida ; N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2 - il ) -3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxam N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-fluor hidroxi-2-rnetilpropil) -5-metil-3 -???-2-fenil-2 , 3 ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -3-oxo-l- (2 -oxobutil) -2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pir xamida N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fen -1- (3 -meti1-2 -oxobutil ) -3 -oxo- 2 - fenil -2 , 3-dihidr ol -4 -carboxamida; (R) -N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) -hidroxibutil ) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-dihidro-ZOI -4 -carboxamida; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) fen ,3R) -3-hidroxibutan-2-il) -5-metil~3 -???-2-fenil-2 ihidro-lH-pirazol -4 -carboxamida; (S) -N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) hidroxi-3 -metilbutil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3- razol-4 -carboxamida ; (R) -N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin- - iloxi ) hidroxi -3 -metilbutil ) -5 -metil -3 -oxo-2 - fenil-2 , 3- razol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -1- ( (3-metil-2-oxooxazolidin-5-il) metil) - 3 -oxo-2 ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen idroxi-3- (metilamino) propil) -5-metil-3-oxo-2-feni ro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; 1- (3-cloro-2-hidroxipropil) -N- (3-fluoro-4- ( iquinolin-4 - iloxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 dro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen droxi- 3 -morfol inopro i1 ) -5-metil- 3 -oxo- 2 - fenil - 2 , ro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -1- (oxazolidin-5-ilmetil) -3 -oxo-2 -fenil-2 , 3-dihi ol -4 -carboxamida ; (S) -N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) hidroxibut il ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-ol - 4 - carboxamida ; 1- (3-amino-2-hidroxipropil) -N- (3-fluoro-4- ( iquinolin-4-iloxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- ( 2 -hidroxi - 2 -metilpropil ) -N- (5- (7-metoxiq xi) piridin-2 - il ) -5-metil-3-oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihid OI - 4 - carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen hidroxipropil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro ol -4 -carboxamida ; (R) -N- {4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3-ofenil) -1- (2-hidroxipropil ) -5-metil-3-oxo-2-feni ro-lH-pirazol-4 -carboxamida; 1- (2-hidroxipropil) -N- (5- (7-metoxiquinolin-) piridin-2 -il) -5-metil-3-oxo-2-fenil- , 3-dihidro ol -4 -carboxamida ; N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piridin-droxi -2 -metilpropil ) -5-metil-3-oxo-2 -fenil-2 , 3-d razol-4 -carboxamida ; ¦ (R) -2- (3-clorofenil) -N- (3-fluoro-4- (7-iquinolin-4-iloxi) fenil) -1- { 2 -hidroxipropil) -5-m , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; (R) -2- (3-clorofenil) -1- ( 2 -hidroxipropil ) -N- iquinolin-4-iloxi)piridin-2-il) -5-metil-3 -oxo-2 , razol -4 -carboxamida; 1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -N- (5- (7-xiquinolin-4 -iloxi) iridin-2-il) -5~metil-3 -oxo-2 ihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (4- (6-etil-7-metoxiquinolin-4-iloxi) -3-ofenil) -1, 5-dimetil-3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidro- 1H ol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen il-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carbox N- {3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen il-3 -oxo-5- fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carbox N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il) il-3 -???-5-fenil-2 , 3 -dihidro-lH-pirazol-4 -carbox N- (4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -3-fluor imetil-3-oxo-5-fenil-2 , 3 -dihidro- 1H-pirazol-4 -xamida ; hidroxipropil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro ol -4 -carboxamida ; 1- (2-aminoetil) -N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) linil) oxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , -dihid o1 -4 -carboxamida ; 1- (2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-i fluoro-4 - ( (7- (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) fenil) - -2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- (2-aminoetil) -N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) linil) oxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihid ol-4 -carboxamida ; 5-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4 -quinolinil ) ox inil) -3-oxo-2-fenil-l- (fenilmetil) -2 , 3 -dihidro-l ZOI -4 -carboxamida : 1-bencil-N- (3-fluoro-4- ( 7 -metoxiquinolin-4 -i) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihidro- 1H-pir ol -4 -carboxamida; 1- ( (2R) -2-fluoropropil) -5-metil-N- (5- ( (7- loxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2-piridinil) -3-oxo-2-fen ro-lH-pirazol -4 -carboxamida ; (S) -1- (2- (dimetilamino) propil ) -N- (3-fluoro- iquinolin-4 -iloxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 ro-lH-pirazol -4 -carboxamida; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) fenil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-1- (2- (1- lidinil) etil) - 2 , 3 -dihidro- IH-pirazol -4 -carboxami 1- { (2S) -2-fluoropropil) -5-metil-N- (5- ( (7-iloxi) -4 -quinolinil) oxi) - -piridinil ) -3 -oxo-2 -fen ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- { (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) fenil) -1- ( (2S) -2 - fluoropropil) -5-metil il-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) oxi) fenil) -1- ( 2 -hidroxietil ) -5-metil-3-oxo -2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4-linil) oxi) fenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil- l-propil-ro-lH-pirazol -4 -carboxamida; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -ofenil) -1- ( (2R) -2 -hidroxipropil) -5-metil-3 -oxo-2 ihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- ( - ( ( 6 , 7 -bis (metiloxi ) -4 -quinolinil ) oxi ) -ofenil) -1- ( (2S) -2 -hidroxipropil ) - 5 -metil -3 -oxo-2 ihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida ; 5-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4 -quinolinil ) ox inil) -1- (2 -metilpropil) - 3 -oxo-2 -fenil -2 , 3 -dihidr ol-4 -carboxamida ; 5-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi ) -4 -quinolinil ) ox linil) oxi) fenil) -1- (2 -hidroxipropil ) -5-metil-3-o -2 , 3 -dihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinazolinil ) oxi) rofenil) -1- (2-hidroxi-2 -metilpropil) -5~metil-3 -ox 1- 2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (7- (metiloxi) -4-olinil) oxi) fenil) -5-metil-l- (2-metil-2-propen-l-i 2 - fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -rofenil) -1- ( (2S) -2 -hidroxipropil ) -5-metil-3-oxo-2 dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4- ( (6 , 7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -rofenil) -5-metil-3 -oxo- 1- (2 -oxopropil) -2-fenil-2 , dro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -rofenil) -1- ( 2 , 3 -dihidroxi-2 -metilpropil) -5-metil- xamida; N- (5- { (6, 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -2 inil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-1- (2-propen-l-il) -2, ro-lH-pirazol-4 -carboxamida ; N- (4 - ( (6,7-bis (metiloxi) - 1-oxido-4 -quinolin orofenil) -5-metil-3 -oxo-2 -fenil-1- (2-propen-l-il) ro- lH-pirazol -4 -carboxamida ; N- (4- { (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) -ofenil) - 5 -metí1-3-oxo-2 -fenil-1- (fenilmetil) -2,3 ro-lH-pirazol-4 -carboxamida; 4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi ) -3-fluoro-N il-2 , 5-dihidro-lH-pirazol-3-il) benzamida; 4- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -N- ( (1, 2-di - fenil-2 , 5 -dihidro- lH-pirazol -4 - il ) metil ) -3 -obenzamida ; 4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -N- (2 , 3-dim eno [3 , 2-b] iridin-7-iloxi) fenil) -1- ( 2 -hidroxi -2 - propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil -2 , 3 -dihidro- IH-pir xamida ; N- (3-fluoro-4- ( (2- ( l-metil-lH-imidazol-5- eno [3 , 2-b] iridin-7- il) oxi) fenil) -1- (2 -hidroxi-2 propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- 1H-pir xamida; N- (3-fluoro-4- ( (2- (l-metil-lH-imidazol-5- eno[3,2-b]piridin-7-il)oxi) fenil) -1- ( (2R) -2- xipropil) -5-metil-3 -???-2-fenil -2 , 3 -dihidro- lH-p boxamida; N- (3-fluoro-4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 i) fenil) -1- (2-hidroxi-2 -metiIpropil ) -5-metil-3 -ox 1-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (3-fluoro-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-i) fenil) -1- (2 -hidroxi-2 -metilpropil ) -5-metil-3 -ox -2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamido) fe tieno [3,2 -b] iridin-2 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- (2- ( 1 -metilpiperazine- -nil) tieno [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) fenil) -1- (2-hidr propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- 1H-pir xamida; N- (2- (dimetilamino) etil) -7- (2 -fluoro-4- (1- ( xi-2 -metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihi ol-4 -carboxamido) fenoxi) tieno [3 , 2 -b] piridin-2 -xamida ; N- (4- (2- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-nil) tieno [3 , 2-b] piridin-7-iloxi) -3 -fluorofenil) -??-2-metilpropil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihi ol- -carboxamida ; 7- (2-fluoro-4- (1- ( 2 -hidroxi - 2 -metilpropil ) - -2 - fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamido) fe -2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 -carboxamido) fe toxietil ) tieno [3,2 -b] iridin-2 -carboxamida ; N- (4- (2- (azetidine-l-carbonil) tieno [3 , 2-b] pi xi) -3 -fluorofenil) -1- ( 2 -hidroxi-2 -metilpropil ) -5 -2 -fenil-2 , 3 -dihidro-IH-pirazol -4 -carboxamida; N-ciclopropil-7- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2-propil) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pir xamido) fenoxi) tieno [3 , 2-b] piridin-2 -carboxamida ; 7- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-l-prop ro-lH-pirazol-4 -carboxamido) fenoxi) tieno [3 , 2-b] p boxamida ,* N- (3-fluoro-4- (6- (pirrolidin- 1-xamido) pirimidin-4 - iloxi ) fenil) -1- (2 -hidroxi -2 -propil) -5-metil-3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidro- IH-pir xamida ; N- (3-fluoro-4- (6- (pirrolidin- 1- ihidro- 1?- irazol -4 -carboxamido) fenoxi ) pirimidin peridin- 1-carboxamida; N- (6- (2-fluoro-4- (5-metil-3-oxo-2-fenil-l-p ihidro- lH-pirazol-4 -carboxamido) fenoxi ) pirimidin ilpiperazine- 1-carboxamida ; (R) -N- (4- (6- (3- (dimetilamino) pirrolidin- 1-xamido) pirimidin-4 - iloxi ) -3 -fluorofenil ) -5-metil il-l-propil -2 , 3 -dihidro- lH-pirazol-4 -carboxamida ; (R) -N- (4- ( 6 -aminopirimidin-4 - iloxi ) -3-fluor hidroxipropil ) -5-metil-3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro ol -4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- {2- (pirrolidin- 1-carboxamido) xi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2 -fenil-2 , 3 -dihidro-ol-4 -carboxamida ; N- (4- (4- (1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2/ 3-dihi ol -4 -carboxamido) -2 -fluorofenoxi) piridin-2 - il ) pi ol -4 -carboxamida ; N- (4- (4- (1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 3-dihi ol-4 -carboxamido) -2 -fluorofenoxi ) iridin-2 - il ) mo boxamida; N- (4- (2-fluoro-4- (1- (2-hidroxi-2 -metilpropi -3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4- xamido) fenoxi) piridin-2 - il ) piperidin- 1-carboxami 5-metil-N- (4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) metil) fenil) -3-oxo-2-fenil-l-propil-2 , 3-di razol -4 -carboxamida ; N- (4- (hidroxi (7-metoxiquinolin-4-il)metil) f -3-OXO-2 -fenil-l-propil-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4 xamida ; 1; 5-dimetil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4 -quinolini rimidinil) -3-oxo-2-fenil-2 , 3 -dihidro- lH-pirazol -4 xamida 5-metil-N- (3- { (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) ropil) -3-oxo-2-fenil-1 -propil-2 , 3-dih ol-4 -carboxamida; 5-metil-N- (trans-4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) oxi) ciclohexil) -3 -oxo-2 -fenil - 1-propil -2 , 3 ro-lH-pirazol -4 -carboxamida; 5-metil-N- (cis-4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) oxi ) ciclohexil) -3 -oxo-2 -fenil- 1-propil- 2 , 3 ro- IH-pirazol -4 -carboxamida ; 1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -5-metil-N- (tran loxi) -4-quinolinil) oxi) ciclohexil) -3 -???-2-fenil ro- IH-pirazol -4 -carboxamida ; 5-metil-N- (4- ( (7- (metiloxi) -4- linil) amino) fenil) - 3 -oxo-2 -fenil- 1-propil-2 , 3-di irazol-4 -carboxamida; 5-metil-N- (5- ( (7- (metiloxi) -4 -quinol inil ) ox loxi) -4 -quinolinil) amino) fenil) -3 -oxo-2 - fenil-2 , ro-lH-pirazol -4 -carboxamida; N- (4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi) -3-fluor roxi-2- ( 1-oxoisoindolin-2 - il ) ropanamida ; N- (4- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -3-fluor oxoisoindolin-2-il) acetamida; N- (4- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) -3 -fluor - 1 , 5-difenil- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxamida N- (5- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi ) - inil) -6-oxo-l- (fenilmetil) -1,1' ,2' ,3' ,6,6' -hexah -bipiridin-5-carboxamida; N- (5- ( (6,7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) - inil ) -6-oxo-l- (fenilmetil) -1 , 6-dihidro-3 , 3 ' -bi i xamida; N- {5- ( (6 , 7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi ) - inil) -6 ' -oxo-1 · - (fenilmetil) -1 « , 6 ' -dihidro-2 , 3 * - incarboxamida ; N- (4 - ( ( 6 , 7-bis (metiloxi ) -4 -quinolinil ) oxi ) -3 ofenil) -5-bromo- 1- ( 3 -metilfenil ) -2-oxo-l , 2-dihid incarboxamida ; N- (4- ( (6,7-bis (metiloxi ) - -quinolinil ) oxi ) -3 ofenil) -5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-l-feni ro-3 -piridincarboxamida ; N- (3-fluoro-4- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4- linil) propil) oxi) -4 -quinolinil ) oxi) fenil) -2 -oxo- nilmetil) -1, 2 -dihidro- 3 -piridincarboxamida ; 1, l-dimetiletil5- ( ( (5- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4 linil) oxi) -2-piridinil) amino) carbonil) -6-oxo-l-ilmetil) -1,3» , , ' -tetrahidro-3 , 4 ' -bipiridin-1 ' (2 xilato ; N- (4- ( (6 , 7-bis (metiloxi ) -4 -quinolinil ) oxi) - ofenil) -2-oxo-l- (fenilmetil) -5- (2-pirimidinil) -1 N- (5- {7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il) il-5- (pirazin-2 - il) - 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carboxa N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4 -iloxi ) piridin-2 -fenil-5- (piridin-3 - il) - 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -xamida ; N- (5- (6, 7-dimetoxiquinolin-4 - iloxi) iridin-- fenil- 5 - ( irazin-2 - il ) - 1 , 2 -dihidro iridin- 3 -xamida; N- (5- (6 # 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin--fenil-5- (tiofen-2-il) -1 , 2 -dihidropiridin- 3 -carb 5-bencil-N- (5- ( 6 , 7-dimetoxiquinolin-4 - ) iridin-2 - il ) -2-oxo-l-fenil-1 , 2 -dihidropiridin-xamida ; 4 - (5 - ( (5 - (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) piri rbamoil) -6-oxo-l-fenil-l, 6 -dihidropiridin-3 - il ) -ropiridin-1 (2H) -carboxilato de ter-butilo; -fenil-4 - ( fenilamino) - 1 , 2 -dihidropiridin- -carbo N- ( 5 - ( 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin- tilpiperazin-1-il) -2 -oxo-l-fenil- 1 , 2 -dihidropiri xamida N- (5- ( 6 , 7-dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin- lamino) -2 -oxo- 1-fenil- 1 , 2 -dihidropiridin-3 -carbo N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin- tilamino) -2 -oxo-l-fenil-1 , 2 -dihidropiridin-3 - xamida ; 4- (2 -metoxietilamino) -N- (5- ( 7 -metoxiquinoli i ) piridin-2 - il ) -2 -oxo-1- feni1-1 , 2 -dihidropiridin- xamida; N- (3-fluoro-4- { 7 -metoxiquinol in-4 - iloxi ) fen toxietilamino) -2-oxo-l-fenil-l, 2 -dihidropiridin- xamida ; N-(4-((6/7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil ) oxi) - ) piridin-2 - il ) -4- (metílamino) -2-oxo-l, 2-dihidrop boxamida ; 1-bencil-N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) iridin-2 - il ) -2 -oxo-4 - ( fenilamino) - 1 , 2-dihidrop boxamida ; 1-bencil-N- (5- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) piridin-2 - il ) -2 -oxo-4- (piridin-4 - ilamino) -1,2- ropiridin- 3 -carboxamida ; 1-bencil-N- (5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) piridin-2 - il ) -4- (4 -metilpiperazin- 1 - il ) -2-oxo-l, ropiridin- 3 -carboxamida ; 1-bencil-N- (5- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4 - ) piridin-2 - il ) -2-oxo-4- ( etrahidro-2H-piran-4 - il ihidropiridin- 3 -carboxamida; 1-bencil-N- {5- (6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 -i) piridin-2 - il ) -2-oxo-4- (4- ( trifluorometil ) fenila boxamida; 6- ( (dimetilamino) metil ) -N- (3-fluoro-4- (7-iquinolin-4-iloxi) fenil) -3-oxo-2-fenil-2 , 3-ropiridazina-4 -carboxamida ; N- (3-fluoro-4- { 7 -metoxiquinolin-4 - iloxi ) fen -3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidropiridazina-4 -carboxami N- (5- ( 6 , 7 -dimetoxiquinolin-4 - iloxi ) piridin- -3 -???-2-fenil-2 , 3 -dihidropiridazina-4 -carboxami 2-bencil-N- (5- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4- ) piridin-2-il) -6 -metil-3 -oxo-2 , 3 -dihidropiridazi xamida; N- (3-fluoro-4- (7-metoxiquinolin-4- iloxi) fen -fenil-2 , 3 -dihidropiridazina-4 -carboxamida ; N- (2 -cloro-4- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) il-3 -oxo-2 - fenil -2 , 3 -dihidropiridazina-4 -carboxa (R) -N- (4- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3- N- (5- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) piridin-2-il) - -2-fenil-2 , 3 -dihidro-lH-pirazol-4 -carboxamida ; y N- (3-fluoro-4- ( 7-metoxiquinolin-4 - iloxi) fenil) ilmorfolin-2 -carboxamida . 15. - El método de conformidad con la reivi racterizado porque el inhibidor HGF/SF:c-Met se s grupo que consiste del Compuesto 2 Amgen, el Com , ARQ197, MK2461, MK 8033, PF04217903, P 877605, XL880, XL1 84, MGCD265, BMS 777607 and E70 16. ~ El método de conformidad con la reivi aracterizado porque el cáncer se selecciona de c n, cáncer de pecho, cáncer de colon, cáncer de r de cabeza y cuello. 17. El método de conformidad con la reivi aracterizado porque el cáncer de pulmón es cáncer lula no pequeña.
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