JP5142981B2 - 抗egfr抗体およびvegfr阻害剤を含む、癌の治療のための組み合わせ - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、腫瘍増殖を減少させ、および通常動物の腫瘍を治療する、組成物ならびに方法を対象とする。本発明者らが取った方法は、EGFR抗体、特にヒト抗EGFR抗体と、腫瘍脈管構造を標的とするVEGFR阻害剤との組み合わせが有益な効果をもたらすかどうかを測定することであった。本発明者らにより得られた結果は、EGFR抗体とVEGFR阻害剤との組み合わせが驚くべき利点をもたらすこと、およびこれらの薬剤の併用投与を含む治療が癌の治療において有益であることを示す。個々に見て、試験された個々の薬剤の間の驚くべき利点は、腫瘍または癌治療のための多くの思いがけない選択肢を提供する。
ここでRは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリルアルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C2−4−アルキニル、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−C2−4−アルキニルから選択される1つ以上の置換基で置換され;
R1は、置換されていないまたは置換されている、
アリール、
シクロアルキル、
5〜6員ヘテロアリールおよび
9〜10員二環式および13〜14員三環式ヘテロシクリルから選択され、
ここで置換されているR1は、ハロ、C1−6−アルキル、場合により置換されているC3−6−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−C1−C4アルキレニル、C1−2−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C2−C4−アルケニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−4−アルコキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−4−アルキルカルボニル、C1−2−ハロアルキル、C1−4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1−2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1−4−アルキルカルボニル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、C1−4−アルコキシカルボニルアミノ−C1−4−アルキル、C1−4−ヒドロキシアルキル、
R2は、H、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、C1−2−ヒドロキシアルキル、ニトロ、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−カルボキシアルキル、4〜6員ヘテロシクリル−C1−6−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている4〜6員ヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1−4−アルキル、および
ReおよびRfは、HおよびC1−2−ハロアルキルから独立して選択され;ならびに
R7は、H、C1−3−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−C1−3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−2−アルキルおよびC1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキルから選択される。)
のVEGFR阻害剤およびその薬学的に許容できる誘導体との組み合わせに関する。
a)置換されていないまたは置換されている5または6員窒素含有ヘテロアリール、および、
b)置換されていないまたは置換されている9または10員縮合ヘテロアリールから選択され、
ここで、置換されているRは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6−アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノ−C2−4−アルキニル、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−C2−4−アルキニルから選択される1つ以上の置換基で置換され;
R1は、置換されていないまたは置換されている、
4〜6員飽和または一部不飽和単環式ヘテロシクリル、
9〜10員飽和または一部不飽和二環式ヘテロシクリル、および
13〜14員飽和または一部不飽和三環式ヘテロシクリルから選択される環であり、
ここで置換されているR1は、ハロ、C1−6−アルキル、場合により置換されているC3−6−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−C1−C4アルキレニル、C1−2−ハロアルコキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C2−C4−アルケニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C4−アルコキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリル−C1−4−アルキルカルボニル、C1−2−ハロアルキル、C1−4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、C1−2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1−4−アルキルカルボニル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、C1−4−アルコキシカルボニルアミノ−C1−4−アルキル、C1−4−ヒドロキシアルキル、
R2は、H、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3−6−シクロアルキル、シアノ、C1−2−ヒドロキシアルキル、ニトロ、C2−3−アルケニル、C2−3−アルキニル、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−カルボキシアルキル、5〜6員ヘテロシクリル−C1−6−アルキルアミノ、置換されていないまたは置換されているフェニルおよび置換されていないまたは置換されている5〜6員ヘテロシクリルから独立して選択される1つ以上の置換基であり;
R4は、直接結合、C1−4−アルキル、および
RZは、C1−2−アルキル、C2−6−分枝鎖アルキル、C2−4−分枝鎖ハロアルキル、アミノ−C1−4−アルキルおよびC1−2−アルキルアミノ−C1−2−アルキルから選択され;
ReおよびRfは、HおよびC1−2−ハロアルキルから独立して選択され;ならびに
R7は、H、C1−3−アルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−C1−3−アルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−2−アルキルおよびC1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキルから選択される。)
のVEGFR阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
R1aは、置換されていないまたは置換されている、
フェニル、ならびに
9〜10員二環式および13〜14員三環式不飽和または一部不飽和ヘテロシクリル
から選択され、
ここで置換されているR1aは、ハロ、C1−6−アルキル、場合により置換されているC3−6−シクロアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているフェニル−C1−4−アルキル、C1−2−ハロアルコキシ、場合により置換されているフェニルオキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C2−C4−アルケニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリル、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C4−アルコキシ、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリルカルボニル−C1−4−アルキル、場合により置換されている5〜6員ヘテロシクリル−C1−4−アルキルカルボニル、C1−4−ハロアルキル、C1−4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノスルホニル、C1−2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1−4−アルキルカルボニル、アミノ−C1−4−アルキルカルボニル、C1−4−アルキルアミノ−C1−4−アルキルカルボニル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ、C1−3−アルキルアミノ−C1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ、C1−4−アルコキシカルボニル、C1−4−アルコキシカルボニルアミノ−C1−4−アルキル、C1−4−ヒドロキシアルキル、
ReおよびRfは、HおよびC1−2−ハロアルキルから独立して選択され;
R7は、H、C1−3−アルキル、場合により置換されているフェニル−C1−3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、および場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C3−アルキルから選択され;
Rgは、H、C1−3−アルキル、場合により置換されているフェニル−C1−3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、および場合により置換されている4〜6員ヘテロシクリル−C1−C3−アルキル、C1−3−アルコキシ−C1−2−アルキルおよびC1−3−アルコキシ−C1−3−アルコキシ−C1−3−アルキルから選択され;ならびに
R8は、H、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ハロアルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−ハロアルコキシ、C1−6−アミノアルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6−アルコキシ、アミノスルホニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキルアミノ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6−アルキルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノ−C2−4−アルキニル、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、および場合により置換されているヘテロシクリル−C2−4−アルキニルから独立して選択される1つ以上の置換基である。)
のVEGFR阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
a)4−ピリジル、2−ピリジル、4−ピリミジニル、およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている5または6員環、および
b)4−キノリル、6−キノリル、2,3−ジヒドロ−5−ベンゾフリル、5−ベンゾオキサゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル、および2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルから選択される、置換されていないまたは置換されている9または10員縮合環
から選択され、
ここで、置換されているRは、メチルアミノ−、アミノ、メトキシ、メチルアミノカルボニル、モルホリノ、およびトリフルオロメトキシから選択される1つ以上の置換基で置換され;
ここでR1は、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キノリニルであり;
またはR1は、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−キノリニルであり;
またはR1は、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−[1,8]ナフチリジニルであり;
またはR1は、ピロリジン−1−イル−カルボニル、メチルカルボニル、およびメチルスルホニルから選択される置換基で場合により置換されている3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドリルであり;
またはR1は、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリニルであり;
またはR1は、2−オキソ−3,3−ビス(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルであり;
またはR1は、1’,2’−ジヒドロ−スピロ[シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール]−6’−イルであり;ならびに
R2はHである。)
のVEGFR阻害剤ならびにその薬学的に許容できる異性体および誘導体との組み合わせに関する。
N−(4−クロロフェニル)−4−(4−ピリジニルメチル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド(VEGF阻害剤A);
4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミド;
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
3−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)メトキシ]−5−[[[[4−(1−ピロリジニル)ブチル]アミノ]カルボニル]アミノ]−4−イソチアゾールカルボキサミド;
N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチル−4−ピペリジニル)メトキシ]−4−キナゾリンアミン;
3−[5,6,7,13−テトラヒドロ−9−[(1−メチルエトキシ)メチル]−5−オキソ−12H−インデノ[2,1−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−12−イル]プロピルエステルN,N−ジメチル−グリシン;
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ピペリジンカルボキサミド;
N−[3−クロロ−4−[(3−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]−6−[5−[[[2−(メチルスルホニル)エチル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−4−キナゾリンアミン
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−N−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−フェニル]ベンズアミド
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−4−キナゾリンアミン
N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン
N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((3−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−(((4−フルオロフェニル)メチル)アミノ)−N−(3−((((2R)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−[3−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ニコチンアミド、
6−フルオロ−N−(4−(1−メチルエチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−(1,1−ジメチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((((2S)−1−メチル−2−ピロリジニル)メチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−N−(3−((2−(1−ピロリジニル)エチル)オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4−(ペンタフルオロエチル)−3−(((2S)−2−ピロリジニルメチル)オキシ)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−((3−アゼチジニルメチル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(3−(4−ピペリジニルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−((2−(3−ピリジニル)エチル)アミノ)−3−ピリジンカルボキサミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(1−メチルピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−ニコチンアミド;
N−[1−(2−ジメチルアミノ−アセチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−N−[3−(ピロリジン−2−イルメトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]ニコチンアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−(4,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)−ニコチンアミド;
N−[4−(tert−ブチル)−3−(3−ピペリジルプロピル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;
N−[5−(tert−ブチル)イソオキサゾール−3−イル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド;および
N−[4−(tert−ブチル)フェニル][2−(1H−インダゾール−6−イルアミノ)(3−ピリジル)]カルボキサミド
を含むVEGFR阻害剤との併用治療にも関する。
経口投与用の調合物および密接に関連したVEGF阻害剤を含むAEE−788(Novartis社)(とりわけ、AE−788およびNVP−AEE−788とも呼ばれる);
経口投与用の調合物および密接に関連したVEGF阻害剤を含むAG−13736(Pfizer社)(AG−013736とも呼ばれる);
AG−028262(Pfizer社)および密接に関連したVEGF阻害剤;
AVE−8062(Ajinomoto社およびSanofi−aventis社)(とりわけ、AC−7700およびコンブレタスタチンA4類似体とも呼ばれる)、および密接に関連したVEGF阻害剤;
AZD−2171(AstraZeneca社)および密接に関連したVEGF阻害剤;
Nexavar(登録商標)(BayerAGおよびOnyx社)(とりわけ、CAS登録番号284461−73−0、BAY−43−9006、rafキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、ソラフェニブ類似体、およびIDDBCP150446とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
BMS−387032(Sunesis社およびBristol−Myers Squibb社)(とりわけ、SNS−032およびCAS登録番号345627−80−7とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
CEP−7055(Cephalon社およびSanofi−aventis社)(とりわけ、CEP−11981およびSSR−106462とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
CHIR−258(Chiron社)(とりわけ、CAS登録番号405169−16−6、GFKI、およびGFKI−258とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
CP−547632(OSI Pharmaceuticals社およびPhizer社)(とりわけ、CAS登録番号252003−65−9とも呼ばれる)ならびに例えばCP−564959などの密接に関連したVEGF阻害剤;
E−7080(Eisai社)(とりわけ、CAS登録番号417716−92−8およびER−203492−00とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
786034(GlaxoSmithKline社)および密接に関連したVEGF阻害剤;
GW−654652(GlaxoSmithKline社)および密接に関連したインダゾリルピリミジンKdr阻害剤;
KRN−951(Kirin Brewery社)および他の密接に関連したキノリン−ウレアVEGF阻害剤;
PKC−412(Novarits社)(とりわけ、CAS登録番号120685−11−2、ベンゾイルスタウロスポリン、CGP−41251、ミドスタウリン、およびSTI−412とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
PTK−787(Novartis社およびSchering社)(とりわけ、CAS登録番号212141−54−3および212142−18−2、PTK/ZK、PTK−787/ZK−222584、ZK−22584、VEGF−TKI、VEGF−RKI、PTK−787A、DE−00268、CGP−79787、CGP−79787D、バタラニブ、ZK−222584とも呼ばれる)ならびに密接に関連したアニリノフタラジン誘導体VEGF阻害剤;
SU11248(Sugen社およびPfizer社)(とりわけ、SU−11248、SU−011248、SU−11248J、Sutent(登録商標)、およびリンゴ酸スニチニブとも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
SU−5416(Sugen社およびPfizer/Pharmacia社)(とりわけ、CAS登録番号194413−58−6、セマキサニブ、204005−46−9とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
SU−6668(Sugen社およびTaiho社)(とりわけ、CAS登録番号252916−29−3、SU−006668、およびTSU−68とも呼ばれる)ならびにWO 99/48868、WO 99/61422、およびWO 00/38519など(これらはこれらの全体を、特にSU6668および密接に関連したVEGF阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらを作る方法および使用方法に関する部分を、本明細書に参照として取り込む。)に記載されるような密接に関連したVEGF阻害剤;
サリドマイド(Celgene社)(とりわけ、CAS登録番号50−35−1、Synovir,サリドマイドPharmion、およびサロミドとも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
XL−647(Exelixis社)(とりわけ、EXEL−7647とも呼ばれる)および密接に関連したVEGF阻害剤;
XL−999(Exelixis社)(とりわけ、EXEL−0999とも呼ばれる)および密接に関連したVEGF阻害剤;
XL−880(Exelixis社)(とりわけ、EXEL−2880とも呼ばれる)および密接に関連したVEGF阻害剤;
ZD−6474(AstraZeneca社)(とりわけ、CAS登録番号443913−73−3、Zactima、およびAZD−6474とも呼ばれる)ならびに密接に関連したアニリノキナゾリンVEGF阻害剤;ならびに
ZK−304709(Schering社)(とりわけ、CDK阻害剤(インジルビン誘導体)、ZK−CDK、MTGI、および多標的腫瘍増殖阻害剤とも呼ばれる)、ならびにWO 00/234717、WO 02/074742、WO 02/100401、WO 00/244148、WO 02/096888、WO 03/029223、WO 02/092079、およびWO 02/094814(これらはその全体を、特にそれらおよび密接に関連したVEGF阻害剤、それらの構造および特性、ならびにそれらを作る方法および使用方法に関する部分を、本明細書に参照として取り込む。)に記載される該インジルビン誘導体VEGF阻害剤を含む他の密接に関連した化合物。
ZD−6126(AstraZeneca社およびAngiogene社)(とりわけ、CAS登録番号219923−05−4、N−アセチルコルキノールホスフェート(acetylcolchinol phosphate)、ANG−453、AZD−6126、ZD−6126誘導体およびZM−445526とも呼ばれる)ならびにANG−400シリーズの他の阻害剤などの密接に関連したVEGF阻害剤;
イマチニブ(Novartis社)(とりわけ、CAS登録番号152459−95−5および220127−57−1、グリベック、グリーベック、STI−571、ならびにCGP−57148とも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;
RAD−001(Novartis社)(とりわけ、CAS登録番号159351−69−6、RAD−001、SDZ−RAD、サーティカン、およびエベロリムスとも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤;ならびに、
BMS−354825(Bristol−Myers Squibb社)(とりわけ、CAS登録番号302962−49−8、Src/Ablキナーゼ阻害剤、およびダサチニブとも呼ばれる)ならびに密接に関連したVEGF阻害剤。 また、これに関連して本発明において有用なものとしては、CCI−779、17−AAG、DMXAA、CI−1040、およびCI−1033が挙げられる。
(1)AMG706
(2)Nexavar
(3)AZD−2171
(4)AG−13736
(5)PTK/ZK、および
(6)Sutent。
本発明はまた、活性VEGFR阻害剤を、1つ以上の無毒性の、薬学的に許容できる担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書においてはひとまとめに「担体」材料と呼ばれる)ならびに、所望により、他の有効成分と共に含む1つの種類の医薬組成物を包含する。活性な本発明の化合物は、いずれかの適した経路により、好ましくは、このような経路に適する医薬組成物の形態において、および意図された治療に有効な投与量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば従来の薬学的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルを含む用量単位の剤形で、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーなどによる肺を経る投与、または脈管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入法を含む非経口(parentally)投与により、投与され得る。
本発明は、前述に従って1種以上のEGFR抗体および1種以上のVEGF阻害剤含むキットも提供する。前記阻害剤を、1つ以上の容器のキットに入れておくことができる。それぞれのこのような容器は、前述のいずれかに従って、1種以上のEGFR抗体および1種以上のVEGF阻害剤を別々にまたは混合して含むことができる。通常、このようなキットは、医薬用途のために設計され、および阻害剤は薬学的に許容できる調合物に含まれる。これに関連した非常に極めて好ましいキットには、パニツムマブおよびAMG706を含むものがある。これに関連した極めて好ましい実施形態には、前記阻害剤が別々の容器に入れられているキットがある。
Claims (2)
- 表皮癌、大腸癌及び非小細胞肺癌から選択される癌の処置または治療用の医薬の製造における、N−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキサミドおよびパニツムマブの使用。
- N−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキサミドとパニツムマブとを、別々に又は混合して、1つ以上の容器に含む、表皮癌、大腸癌及び非小細胞肺癌から選択される癌の処置または治療用キット。
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