ES2590778T3 - Compuestos de quinolina sustituida - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de formula (I):**Fórmula** o un estereoisomero, un isomero geometrico, un tautomero, un N-oxido, un hidrato, un solvato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es hidroxialcoxi C2-6, R2 es H o metoxi, R3 es H o F, R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, haloalquilo C1-3, heterociclilo C2-5, heterociclil C2-5-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6 o cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y X es CH o N, en donde el hidroxialcoxi es un radical alcoxil lineal o ramificado sustituido con uno o mas radicales hidroxilo.

Description

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carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo.
El término "insaturado”, como se usa en el presente documento, se refiere a que un resto tiene una o más unidades 5 de insaturación.
La expresión "que comprende" pretende ser abierta, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos.
10 Como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos (como se muestra a continuación) representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en los anillos a los que está unido. Por ejemplo, la Figura a representa la posible sustitución en cualquiera de las posiciones en el anillo B mostrado en la Figura b.
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A menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros
20 (Z) y (E) de doble enlace, e isómeros (Z) y (E) conformacionales. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son
25 interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tales como isomerías ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante reorganización de algunos de los electrones del enlace.
30 A menos que se indique de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos se diferencian solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos de forma isotópica.
35 El término "profármaco”, como se usa en el presente documento, representa un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula I. Una transformación de este tipo se puede ver influida, por ejemplo, por hidrólisis en la transformación sanguínea o enzimática de la forma de profármaco a la forma precursora en sangre o tejidos. Los profármacos de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, ésteres. Los ésteres que se pueden usar como profármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C1-C24), ésteres de aciloximetilo,
40 carbonatos, carbamatos, y ésteres de aminoácido. Por ejemplo, un compuesto de la invención que contiene un grupo OH se puede acilar en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo los fosfatos que resultan de la fosfonación de un grupo OH en el compuesto precursor. Una discusión minuciosa de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug
45 Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 255-270, y S. J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 2328-2345.
Un "metabolito" es un producto producido a través del metabolismo en el organismo de un compuesto especificado o
50 sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas en la técnica y sus actividades se pueden determinar usando ensayos tales como los que se describen en el presente documento. Tales productos se pueden obtener por ejemplo a partir de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos
55 producidos con un método que comprende poner en contacto un compuesto de la presente invención con un mamífero durante un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento por lo general siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y
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Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno u otros agentes terapéuticos adicionales más (agentes farmacéuticos) cuando la combinación no causa efectos adversos inaceptables. Esto puede ser de particular relevancia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. En este caso, el compuesto de la presente invención se puede
5 combinar con agentes citotóxicos conocidos, inhibidores de transducción de señales, o con otros agentes anticáncer, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar una enfermedad en particular, o afección, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando". Como se usa en el presente documento, "agentes terapéuticos adicionales" pretende incluir agentes quimioterapéuticos y otros agentes antiproliferativos.
Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas o cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos incluyen inhibidores de HDAC que incluyen, pero no se limitan
15 a, SAHA, EM-275, MGO 103, y los que se describen en los documentos WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899, y agentes de desmetilación que incluyen, pero no se limitan a, 5-aza-dC, Vidaza y Decitabina y los que se describen en los documentos de Patente de Estados Unidos US 6.268.137, US 5.578.716, US 5.919.772, US 6.054.439, US 6.184.211, US 6.020.318, US 6.066.625, US 6.506.735, US 6.221.849, US 6.953.783, US 11/393.380.
En otra realización de la presente invención, por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no se limitan a, por 25 ejemplo, otras terapias o pacientes anticáncer que se pueden usar en combinación con los agentes anticáncer inventivos de la presente invención e incluyen cirugía, radioterapia (pero solo en unos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radiactivos sistémicos, por nombrar unos pocos), terapia endocrina, taxanos (taxol, taxotere etc), derivados de platino, codificadores de la respuesta biológica (interferones, interleuquinas, y factor de necrosis tumoral (TNF), agentes de dirección de receptor de TRAIL, por nombrar unos pocos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos), y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, pero no se limitan a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, Ciclofosfamida, Melfalán, Ifosfamida), antimetabolitos (Metotrexato, Pemetrexed etc), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabina, Gemcitabina), venenos del huso mitótico (Vinblastina, Vincristina, 35 Vinorelbina, Paclitaxel), podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecán, Topotecán), antibióticos (Doxorrubicina, Bleomicina, Mitomicina), nitrosoureas (Carmustina, Lomustina), iones inorgánicos (Cisplatino, Carboplatino), inhibidores del ciclo celular (inhibidores de quinesina del huso mitótico KSP, e inhibidores de CENP-E y CDK), enzimas (Asparaginasa), y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida y Megestrol), Gleevec (TM), adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida, agentes antiangiogénicos (Avastin y otros), anticuerpos monoclonales (Belimumab (Bnlysta), Brentuximab (Adcetris), Cetuximab (Erbitux), Gemtuzumab (Mylotarg), Ipilimumab (Yervoy), Ofatumumab (Arzerra), Panitumumab (Vectibix), Ranibizumab (Lucertis), Rituximab (Rituxan), Tositumomab (Bexxar), Trastuzumab (Herceptin)), inhibidores de quinasa (Imatinib (Gleevec), Sunitinib (Sutent), Sorafenib (Nexavar), Cetuximab (Erbitux), Trastuzumab (Herceptin), Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Iressa), Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna) Lapatinib (Tykerb), Crizotinib (Xalcori), Ruxolitinib (Jakafi), Vemurafenib (Zelboraf), Vandetanib (Caprelsa), Pazopanib
45 (Votrient), y otros), agentes que inhiben o activan rutas del cáncer tales como las rutas de mTOR, HIF (factor inducido por hipoxia) (tales como Everolimus y Temsirolimus) y otros. Para una discusión más amplia de terapias para el cáncer actualizadas día se, http://www.nci.nih.gov/, un listado de los fármacos para oncología aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm, y The Merck Manual, Decimooctava Ed. 2006.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se pueden combinar, con agentes anticáncer citotóxicos. Los ejemplos de tales agentes se pueden encontrar en la 13ª Edición del Índice de Merck (2001). Estos agentes incluyen, pero no a modo de limitación, asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán,
55 leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros fármacos citotóxicos adecuados para su uso con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos reconocidos para su uso en el tratamiento de enfermedades neoplásicas, tales como los que se encuentran por ejemplo en The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición, 1996, McGraw-Hill) de Goodman y Gilman. Estos agentes incluyen, pero no a modo de limitación, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 21, 2’-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de 65 fludarabina, fluoximasterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato
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