MX2013007278A - Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos de quinolina sustituidos novedosos, sales farmacéuticamente aceptables y formulaciones de las mismas útiles en modular la actividad de proteína tirosina quinasa, y en modular actividades celulares tales como proliferación, diferenciación, apóptosis, migración e invasión. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden tales compuestos y métodos de usar las composiciones en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en mamíferos, especialmente humanos.

Description

COMPUESTOS DE OUINOLINA SUSTITUIDOS Y METODOS DE USO Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos de quinolina sustituidos novedosos, y sales de los mismos, los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades hiper-proliferativas , tales como cánceres, en mamíferos. En particular, la invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteína tirosina quinasa, resultando en la inhibición de señalización ínter- y/o intra-celular . Esta invención también se refiere a un método para usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiper-proliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas conteniendo tales compuestos.

Antecedentes de la Invención Proteína quinasas representan una gran familia de proteínas que juegan un rol central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares. Aunque regulan un arreglo de trayectorias de señalización, las proteína quinasas controlan el metabolismo celular, la progresión del ciclo celular, la proliferación celular y la muerte celular, diferenciación y supervivencia. Hay más de 500 quinasas en el quinoma humano, y más de 150 han sido mostradas o están propuestas a estar involucradas en el establecimiento y/o progresión de varias enfermedades humanas incluyendo enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas y cáncer.

Una lista parcial de tales quinasas incluye abl, AATK, ALK, Akt, Axl, bmx, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, csk, c-kit, c-Met, c-src, c-fins, CDKl, CDK2 , CDK3, CDK4 , CDK5, CDK6, CDK7 , CDK8, CDK9 , CDK10, cRafl, CSFlR, CSK, DDR1, DDR2, EPHA, EPHB, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FER, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 , FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSG2, GSK, Hck, ILK, INSRR, IRAK4, ITK, IGF-1R, INS-R, Jak, KSR1, KDR, LMTK2, LMTK3, LTK, Lck, Lyn, MATK, MERTK, MLTK, MST1R, MUSK, NPR1, NTRK, MEK, MER, PLK , PTK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2 , RET, ROR1, ROR2 , RYK, ros, Ron, SGK493, SRC, SRMS, STYK1, SYK, TEC, TEK, TEX14, TNK1, TNK2, TNNI3K, TXK, TYK2, Tyro-3, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70.

Proteina tirosina quinasas son una sub-clase de proteína quinasa. También pueden clasificarse como quinasas de receptor de factor de crecimiento (v.gr., Axl, VEGFR, c-Met (HGFR) , EGFR, PDGFR, y FGFR) o no de receptor (v.gr. c-src y bcr-abl) . Receptor tirosina quinasas son proteínas de trans-membrana que poseen un dominio de ligadura extra-celular para factores de crecimiento, un dominio de trans-membrana, y una porción intra-celular que funciona como una quinasa para fosforilar un residuo de tirosina específico en proteínas. Expresión o actividad anormal de proteína quinasas ha estado directamente implicada en la patogénesis de una multiplicidad de cánceres humanos., Angiogénesis, la formación de nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos pre-existentes, es un proceso necesario para desarrollo de órganos durante embriogénesis y es crítico para el ciclo reproductivo hembra, inflamación, y sanado de heridas en el adulto. Ciertas enfermedades se conocen por estar asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o post-translplante, endometrio-sis, y enfermedades neoplásticas, por ejemplo, los así llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . Tumores sólidos, en particular, son dependientes de angiogénesis para crecer mas allá de un cierto tamaño crítico mediante inducir nuevos capilares brotando a partir de vasos sanguíneos existentes para asegurar su nutrición, suministro de oxígeno, y remoción de desechos. Además, angiogénesis también promueve metástasis de células de tumor a otros sitios.

El crecimiento y la maduración de nuevos vasos sanguíneos son procesos altamente complejos y coordinados, requiriendo la estimulación por un número de factores de crecimiento, pero señalización de factor de crecimiento endote-lial vascular (VEGF) frecuentemente representa un paso de limitación de tasa critico en angiogénesis fisiológica y angiogénesis patológica. VEGF se liga a y activa a la receptor tirosina quinasa, VEGFR. Tres isoformas de VEGFR han sido identificadas en humanos. VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1) y VEGFR-3 (Flt-4) . VEGFR-2 regula la mayoría de respuestas celulares a VEGF, en particular sus efectos mitogénicos y angiogénicos . Se piensa que VEGFR-1 regula señalización de VEGFR-2 o actúa como un receptor ficticio/señuelo para secuestrar VEGF fuera de VEGFR-2. La expresión de VEGFR-1 también es regulada a la alza por hipoxia, en un mecanismo similar a VEGF, mediante HIF-1; sus funciones pueden variar dependiendo del tipo de célula y etapa de desarrollo. (Stuttfeld E, Ballmer-Hofer K (Septiembre 2009) . "Structure and function of VEGF receptors". IUBMB Life 61 (9) : 915-22. ) Dado que VEGFR-2 es el mediador principal de mitogéne-sis y supervivencia de células vasculares endoteliales (EC) , así como de angiogénesis y permeabilidad micro-vascular, se espera que inhibición directa de la actividad de quinasa de VEGFR-2 resulte en la reducción de angiogénesis y la supresión de crecimiento de tumor. Más aún, inhibición de VEGFR-2 apuntando a las células endoteliales hospederas genéticamente más estables, en lugar de los tejidos de tumor lábiles, puede disminuir la probabilidad de desarrollo de resistencia. Varios agentes que apuntan a señalización de VEGFR, administrados como ya sea un solo agente o en combinación con quimioterapia, han sido mostrados beneficiando a pacientes con malignidades de etapa avanzada ("VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity." Nature Reviews Cáncer, 2008, 8, 579; "Molecular basis for sunitinib efficacy and future clinical development." Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 734; "Angiogenesis : an organi-zing principie for drug discovery?" Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6, 273) . c-Met, también referido como un receptor de factor de crecimiento de hepatocito (HGFR) , se expresa de manera predominante en células epiteliales pero también ha sido identificado en células epiteliales, mioblastos, células hematopoyéticas y neuronas motrices. El ligando natural para c-Met es factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , también conocido como factor de esparcimiento (SF) . En tanto embriones y en adultos, c-Met activado promueve un programa morfogenético, conocido como crecimiento invasivo, el cual induce extensión celular, la perturbación de contactos inter-celulares, y la migración de células hacia sus alrededores. ("From Tpr-Met to Met, tumorigene-sis and tubes." Oncogene 2007, 26, 1276; "Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target." Cáncer Letter, 2009, 280, 1-14).

Una amplia variedad de malignidades humanas exhiben estimulación sostenida de c-Met, sobre-expresión, o mutación, incluyendo carcinomas del pecho, hígado, pulmón, ovario, riñon, tiroides, colon, renal, glioblastomas,- y próstata, etc. c-Met también está implicado en aterosclerosis y fibrosis pulmonar. Crecimiento invasivo de ciertas células de cáncer se acrecienta drásticamente por interacciones tumor-estroma involucrando la trayectoria HGF/c-Met. Por ende, evidencia extensa de que señalización de c-Met está involucrada en la progresión y extensión de varios cánceres y un entendimiento acrecentado de su rol en enfermedades han generado considerable interés en c-Met como objetivos principales en desarrollo de fármacos de cáncer. ("Molecular cáncer therapy: can our expectation be MET." Euro. J. Cáncer, 2008, 44, 641-651; "Targeting the c-Met Signaling Pathway in Cáncer." Clin. Cáncer Res. 2006, 12, 3657). Agentes que apuntan a la trayectoria de señalización de c-Met están ahora bajo investigación clínica. ("Novel Therapeutic Inhibitors of the c-Met Signaling Pathway in Cáncer." Clinical Cáncer Research, 2009, 15, 2007). "Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience." Nature Review Drug Discovery, 2008, 7, 504) .

Axl pertenece a la sub-familia de receptor tirosina quinasas (RTKs) que también incluye Tyro3 y Mer (TAM) . Los receptores TAM se caracterizan por una combinación de dos dominios similares a inmunoglobulina y repeticiones duales de fibronectina tipo III en la región extra-celular y un dominio de quinasa citoplásmica . Los ligandos para receptores TAM son Gas6 (arresto de crecimiento especifico 6) y proteina S, dos proteínas dependientes de vitamina K que exhiben 43% de identidad de secuencias de aminoácidos y comparten estructuras de dominio similares ("The anticoagulation factor protein S and its relative, Gas6, are ligands for the Tyro 3/Axl family of receptor tyrosine kinases." Cell, 1995, 80, 661-670; "Axl receptor tyrosine kinase stimulated by the vitamin K-dependent protein encoded by growth-arrest-specific gene 6." Nature, 1995, 373, 623-626) .

Evidencia adecuada soporta el rol del sistema Gas6/Axl en impulsar crecimiento y supervivencia celular en células normales y de cáncer (TAM receptor tyrosine kinases: biologic functions, signaling, and potential therapeutic targeting in human cáncer. Adv Cáncer Res 2008, 100, 35-83) . Sobre-expresión y señalización de Axl ha estado implicada en varias malignidades humanas, tales como cáncer de colon, pecho, glioma, tiroides, gástrico, melanoma y de pulmón, y en carcinoma de células renales (RCC) . Un rol más detallado de biología de Axl ha sido probado en glioma, donde la pérdida de señalización de Axl disminuyó crecimiento de tumor de glioma, y en cáncer de pecho, donde Axl impulsa migración celular, formación de tubo, neo-vasculariza-ción, y crecimiento de tumor. Axl se ha mostrado, jugando múltiples roles en tumorigénesis y que anticuerpos terapéuticos contra Axl pueden bloquear funciones de Axl no solamente en células malignas de tumor sino también en la estroma de tumor. El efecto aditivo de inhibición de Axl con anti-VEGF sugiere que bloquear la función de Axl podría ser un enfoque efectivo para mejorar la terapia anti-angiogénica. ("Axl as a potential therapeutic target in cáncer: role of Axl in tumor growth, metástasis and angiogenesis." Oncogene, 2009, 28, 3442-3455; "TAM Receptor Tyrosine Kinases: Biologic Functions, Signaling, and Potential Therapeutic Targeting in Human Cáncer." Adv Cáncer Res. 2008, 100, 35-83) .

Es ampliamente conocido que células de cáncer emplean múltiples mecanismos para evadir procesos celulares regulados de manera estrecha tales como proliferación, apóptosis, y senectud. Por ende, la mayoría de los tumores pueden escapar de la inhibición de cualquier una sola quinasa. Análisis de todo el sistema de tumores identificaron co-activación de receptor tirosina quinasa (RTK) como un mecanismo importante por el cual células de cáncer adquieren quimio-resistencia . Una de las estrategias para superar co-activación de RTK puede involucrar apuntar a múltiples RTKs simultáneamente de modo dé apagar la señalización oncogénica a RTK y superar mecanismos compensatorios. ("Receptor Tyrosine Kinase Coactivation Networks in Cáncer." Cáncer Research, 2010, 70, 3857). Enfoques anti-tumor en apuntar a señalización de VEGFR, c-Met y Axl pueden sortear la habilidad de las células de tumor para superar inhibición de VEGFR, c-Met (HGFR) y/o Axl solos y por ende pueden representar terapéuticos contra cáncer mejorados.

Compendio de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos y métodos para tratar enfermedades proliferativas celulares. Los compuestos de la invención son inhibidores de proteína tirosina quinasas. De preferencia, los compuestos de la invención son inhibidores de múltiples funciones, capaces de inhibir, por ejemplo, señalización de receptores de VEGFR, c-Met (HGFR) y Axl. De manera acorde, la invención proporciona nuevos inhibidores de señalización de receptor de proteína tirosina quinasa, tales como por ejemplo, señalización de receptor de VEGF, señalización de receptor de HGF, y señalización de receptor de Axl.

De manera específica, se ha encontrado que compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son efectivos como inhibidores de tirosina quinasas de receptor tales como VEGFR, c-Met, y Axl. De manera acorde, la invención proporciona compuestos teniendo la fórmula (I) y estéreo-isómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, y sales de los mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, X es como se define en la presente.

Un aspecto de la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto que es un inhibidor de receptor tirosina quinasa, o un estéreo-isómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, la invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto que es un inhibidor de señalización de receptor de VEGF, señalización de receptor de HGF y señalización de receptor de Axl, o un estéreo-isómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otras formas de realización, la composición además comprende un agente terapéutico adicional.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para inhibir proteína tirosina quinasa, el método comprendiendo poner en contacto la quinasa con un compuesto de acuerdo con la presente invención, o con una composición de acuerdo con la presente invención. En algunas formas de realización, la invención proporciona un método para inhibir señalización de receptor de VEGF, señalización de receptor de HGF y señalización de receptor de AXL, el método comprendiendo poner en contacto al receptor con un compuesto de acuerdo con la presente invención, o con una composición de acuerdo con la presente invención. Inhibición de la actividad de receptor proteína quinasa, de preferencia, señalización de receptor de VEGF, HGF, y Axl, puede ser en una célula o un organismo multi-celular . Si es en un organismo multi-celular, el método de acuerdo con este aspecto de la invención comprende administrar al organismo un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una composición de acuerdo con la presente invención. En algunas formas de realización, el organismo es un mamífero. En otras formas de realización es un humano. En aún otra forma de realización, el método comprende además poner en contacto a la quinasa con un agente terapéutico adicional .

Otro aspecto de la invención proporciona un método para inhibir actividad proliferativa de una célula, el método comprendiendo poner en contacto a la célula con una cantidad inhibidora proliferativa efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición de la misma. En algunas formas de realización, el método además comprende poner en contacto a la célula con un agente terapéutico adicional.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa celular en un paciente, el método comprendiendo administrar al paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición de la misma. En algunas formas de realización, el método además comprende administrar un agente terapéutico adicional.

Otro aspecto de la invención proporciona un método de inhibir crecimiento de tumor en un paciente, el método comprendiendo administrar al paciente en necesidad de ello una> cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición del mismo. En algunas formas de realización, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional.

Otro aspecto de la invención incluye métodos para preparar, métodos para separar, y métodos para purificar compuestos de la Fórmula (I) .

Lo anterior meramente resume ciertos aspectos de la invención y no tiene la intención de ser limitativo en naturaleza. Estos aspectos y otros aspectos y formas de realización se describen de manera más completa más adelante.

Descripción de los Dibujos La figura 1 ilustra los pasos del ensayo de fosforilación celular.

La figura 2 ilustra datos mostrando que el ejemplo 1 inhibió el crecimiento de tumores de Xeno-injerto MDA-MB-231 en ratones desnudos atimicos.

La figura 3 ilustra datos mostrando que el éjémplo 1 inhibió el crecimiento de tumores de Xeno-injerto MDA-MB-231 en ratones desnudos atimicos.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones y Terminología General Referencia será hecha ahora en detalle a ciertas formas de realización de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas acompañantes. La invención tiene la intención de cubrir todas las alternativas, modificado- nes, y equivalentes las cuales pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención según se define por las reivindicaciones. Un técnico en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente, los cuales podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención de ninguna manera está limitada a los métodos y materiales descritos en la presente. En el caso de que uno o más de la literatura, patentes, y materiales similares incorporados difiera o contradiga a esta solicitud, incluyendo pero no limitado a términos definidos, uso de términos, técnicas descritas, o similares, esta solicitud manda.

Como se usan en la presente, las siguientes definiciones deberán aplicar a menos de que se indique de otra manera. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos son identificados de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y The Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Adicionalmente, principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry," por Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007, los contenidos enteros de las cuales se incorporan en la presente por referencia.

Como se describe en la presente, compuestos de la invención pueden opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra de manera general más adelante, o como se ejemplifica por clases, sub-clases, y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido" ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructurada dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos de que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado a partir de un grupo especifico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición.

El término "alquilo" o "grupo alquilo" como se usa en la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o de cadena ramificada de uno a veinte átomos de carbono, en donde el radical alquilo puede ser . sustituido opcionalmente de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. A menos de que se especifique de otra manera, grupos alquilo contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, grupos alquilo contienen 1-10 átomos de carbono. En otras formas de realización, grupos alquilo contienen 1-8 átomos de carbono. En aún otras formas de realización, grupos alquilo contienen 1-6 átomos de carbono, y en aún otras formas de realización, grupos alquilo contienen 1-4 átomos de carbono.

Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, 1-butilo, -CH2CH(CH3)2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-l-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C ( CH3 ) 2CH2CH2CH3 ) , 3 - me t i 1 - 2 - e n t i 1 o (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo ( -C ( CH3 ) ( CH2CH3 ) 2 ) , 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3,3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-octilo, y similares .

Los términos "alquilo" y el prefijo "alq-" como se usan en la presente, son inclusivos de cadena de carbono saturada tanto de cadena recta y ramificada.

El término "alcoxi" como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define previamente, unido al átomo de carbono principal a través de un átomo de oxígeno. A - lómenos de que se especifique de otra manera, grupos alcoxi contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, grupos alcoxi contienen 1-10 átomos de carbono. En otras formas de realización, grupos alcoxi contienen 1-8 átomos de carbono. En aún otras formas de realización, grupos alcoxi contienen 1-6 átomos de carbono, y en aún otras formas de realización, grupos alcoxi contienen 1-4 átomos de carbono.

Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi (MeO, -OCH3) , etoxi (EtO, -OCH2CH3) , 1-propoxi (n-PrO, n-propoxi, -OCH2CH2CH3) , 2-propoxi (i-PrO, i-propoxi, -OCH(CH3)2), 1-butoxi (n-BuO, n-butoxi, -OCH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propoxi (i-BuO, i-butoxi, -OCH2CH (CH3) 2) , 2-butoxi (s-BuO, s-butoxi, -OCH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propoxi (t-BuO, t-butoxi, -OC(CH3)3), 1-pentoxi (n-pentoxi, -OCH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-pentoxi (-OCH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentoxi (-OCH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butoxi (-OC (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butoxi (-OCH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butoxi (-OCH2CH2CH(CH3)2) , 2-metil-l-butoxi (-OCH2CH (CH3) CH2CH3) , y similares .

El término "hidroxialquilo" abarca radicales alcoxi lineales o ramificados sustituidos con uno o más radicales hidroxilo. A menos de que se especifique de otra manera, grupos hidroxialcoxi contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen 1-10 átomos de carbono. En otras formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen 1-8 átomos de carbono. En aún otras formas de realiza- ción, grupos hidroxialcoxi contienen 1-6 átomos de carbono, y en aún otras formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen 1-4 átomos de carbono. En algunas formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen 1-4 átomos de carbono. En otras formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen 1-3 átomos de carbono. En aún otras formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen 1-2 átomos de carbono, y en aún otras formas de realización, grupos hidroxialcoxi contienen un grupo hidroxilo.

Ejemplos de grupos hidroxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, hidroxietoxi (-OCH2CH2OH) , 2-hidroxipropoxi ( - OCH2CH (OH) CH3) , 3-hidroxipropoxi ( -OCH2CH2CH2OH ) , -OCH2CH (OH) CH2OH, -OCH ( CH3 ) ( CH2OH ) , -OCH2CH (OH) CH2CH3, -OCH2CH2CH (OH) CH3, -OCH2CH2CH2CH2OH , -OCH2C ( OH ) ( CH3 ) 2 , -OCH2CH (CH2OH) 2, -OCH2CH (CH3) (CH2OH) , -OCH2C (OH) (CH3) (CH2OH) , -OCH (CH3) CH (OH) CH3, -OCH ( CH2OH ) CH2CH3 , -OC ( CH3 ) 2 ( CH2OH ) , -OC (CH3) (CH2OH) 2, y similares.

Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, o alcoxi, según pudiera ser el caso, sustituidos con uno o más átomos de halógeno.

El término "carbociclo" , "carbociclico", "anillo carbociclico" y "cicloalifático" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado, no aromático, monovalente o multiva-lente, teniendo 3 a 12 átomos de carbono como un sistema de anillos monociclico, biciclico, o triciclico. Grupos cicloalifá-ticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo . Ejemplos adicionales de grupos cicloalifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, y similares.

El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heteroci-clico" como se usan de manera intercambiable en la presente se refiere a un sistema de anillos monociclico, biciclico, o triciclico en el cual uno o más miembros de anillo son un heteroátomo seleccionado de manera independiente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. Uno o más átomos de anillo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En algunas formas de realización, el "heterociclo", "heterociclilo", . o ;grupo "heterociclico" es un monociclo teniendo 3 a 7 miembros de anillo (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, P, y S, en donde el S o P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO o S02, PO o P02) o un biciclo teniendo 7 a 10 miembros de anillo (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, P, y S, en donde el S o P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO o S02, PO o PÓ2) .

El heterociclilo puede ser un radical carbono o radical heteroátomo. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahi-drotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homo-piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolini-lo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidro-tienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazoli-dinilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidroiso-quinolinil . Ejemplos de un grupo heterociclico en donde 2 átomos de carbono de anillo son sustituidos con fracciones oxo (=0) son pirimidindionilo y 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo presentes son opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más sustituyentes descritos en la presente.

El término "heteroátomo" significa uno o más de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico; o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo N (como en 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en N-pirrolidinilo sustituido) .

El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I.

El término "H" denota un solo átomo de hidrógeno. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.

El término "arilo" usado solo o como parte de una fracción más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxial-quilo" se refiere a sistemas de anillos carbocíclicos monocícli-cos, bicíclicos, y tricíclicos teniendo un total de seis a catorce miembros de anillo, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático, en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "arilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". Ejemplos de anillos de arilo incluirían fenilo, naftilo, y antraceno.

El término "heteroarilo" usado solo o como parte de una fracción más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalco-xi" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos , bicíclicos, y tricíclicos teniendo un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático, por lo menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , en donde cada anillo en el sistema contiene 5 a 7 miembros de anillo y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. El término "heteroarilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático" .

Ejemplos adicionales de anillos de heteroarilo incluyen los siguientes monociclos : 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazoli-lo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3- pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidi-nilo, piridazinilo (v.gr., 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolil (v.gr., 5-tetrazolilo) , triazolil (v.gr., 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolil (v.gr., 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, y los siguientes biciclos: benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiophenilo, indolilo (v.gr., 2-indolilo) , purinilo, quinolinil (v.gr., 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) , e isoquinolinilo (v.gr., 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, o 4-isoquinolinilo) .

Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea usados solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo" , denotan -C02H. El término "carbonilo", ya sea usado solo o con otros términos", tales como "aminocarbonilo" , denota -(C=0)-.

El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" donde grupos amino son sustituidos de manera independiente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino" inferiores teniendo uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Radicales alquilamino adecuados pueden ser mono- o di-alquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N, -dimetilamino, N, -dietilamino y similares.

El término "arilamino" denota grupos amino, los cuales han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden ser sustituidos adicionalmente en la porción de anillo arilo del radical.

El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineales o ramificados teniendo uno a alrededor de diez átomos de carbono cualquiera de los cuales puede ser sustituido con uno o más radicales amino. Radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferiores" teniendo uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo .

El término "insaturado" como se usa en la présente, significa que una fracción tiene una o más unidades de insatura-ción .

El término "comprendiendo" tiene la intención de tener extremos abiertos, incluyendo el componente indicado pero no excluyendo otros elementos.

Como se describe en la presente, un enlace tomado a partir de un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos (como se muestra más adelante) representa sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible sobre los anillos a los cuales se une. Por ejemplo, la figura a representa sustitución posible en cualquiera de las posiciones en el anillo B mostrado en la figura b.

Figura a Figura b A menos de que se mencione de otra manera, las estructuras ilustradas en la presente también tienen la intención de incluir todas las formas isoméricas (v.gr., enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o de conformación) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) , y los isómeros de conformación (Z) y (E) . Por lo tanto, isómeros estereo-quimicos solos así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o de conformación) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención.

El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías los cuales son inter-convertibles mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, tautómeros de protones (también conocidos como tautomeros prototropicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina . Tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.

A menos de que se mencione de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos de que se mencione de otra manera, estructuras ilustradas en la presente también tienen la intención de incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.

El término "pro-fármaco" como se usa en la presente, representa un compuesto que es transformado in vivo en un compuesto de la fórmula I. Tal una transformación puede estar afectada, por ejemplo, por hidrólisis en sangre o transformación enzimática de la forma de pro-fármaco a la forma progenitora en sangre o tejido. Pro-fármacos de los compuestos de la invención pueden ser, por ejemplo, ésteres. Ésteres que pueden ser utilizados como pro-fármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C1-C2<i) , ésteres de aciloximétilo, carbonatos, carbamatos, y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto de la invención que contiene un grupo OH puede¦ estar acilado en esta posición en su forma de pro-fármaco. Otras formas de pro-fármaco incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo, aquellos fosfatos resultando de la fosfonación de un grupo OH sobre el compuesto progenitor. Una discusión completa de profármacos es provista en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 , J. Rautio et al, Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Revie Drug Discovery, 2008 , 7 , 255-270 , y S. J. Hecker et al, Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, Journal of Medicinal Chemistry, 2008 , 51 , 2328 -2345 , cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia.

Un "metabolito" es un producto producido a través de metabolismo en el cuerpo de un compuesto específico o sal del mismo. Metabolitos de un compuesto pueden ser identificados usando técnicas de rutina conocidas en la materia y sus actividades determinadas usando pruebas tales como aquellas descritas en la presente. Tales productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, disociación enzimática, y similares, del compuesto administrado. De manera acorde, la invención incluye metabolitos de compuestos de la invención, incluyendo compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero por un periodo de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo.

Definiciones y convenciones estéreo-químicas usadas en la presente generalmente siguen S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms ( 1984 ) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y ilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estéreo-isoméricas. Se tiene la intención de que todas las formas estéreo-isoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitadas a, diastereómeros, enantiómeros y atropisóme-ros, así como mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de girar el plano de luz polarizada en plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en plano por el compuesto, con (-) o 1 significando que el compuesto es levo-rotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o d es dextro-rotatorio . Para una estructura química dada, estos estéreo-isómeros son idénticos excepto que son imágenes menores uno de otro. Un estéreo-isómero específico también puede ser referido como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros frecuentemente es llamada una mezcla enantiomérica . Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato, el cual puede ocurrir donde no ha habido estéreo-selección o estéreo-especificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas desprovis- tas de actividad óptica.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas de un compuesto de la invención. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge et al, describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977, la cual se incorpora en la presente por referencia. Ejemplos de sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante usar otros métodos usados en la materia tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfa-to, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal álcali, metal de tierra alcalina, amonio y N+ (alquilo 01-4)4. Esta invención también visualiza la cuaternización de cualquier grupo básico conteniendo nitrógeno de los compuestos divulgados en la presente. Productos solubles o dispersables en agua o aceite pueden obtenerse por tal cuaternización. Sales de metales álcalis o de tierras alcalinas representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales adicionales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C^g y aril sulfonato .

Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.

El término "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que es comúnmente empleado para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que reacciona con otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Grupos protectores amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxi-carbonilo (BOC, Boc) , benciloxicarbonilo (CBZ, Cbz) y 9-flourenilmetilenoxi-carbonilo (Fmoc) . De manera similar, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Grupos protectores carboxi comunes incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2- (trime-tilsilil ) etilo, 2- ( trimetilsilil ) etoxi-metilo-1 , 2- (p-toluenosulfonil) etilo, 2- (p-nitrofenilsulfenil) -etilo, 2- (difenilfosfino) -etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso ver T. W.

Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.

Descripción de Compuestos de la Invención La presente invención proporciona compuestos de quinolina, sales, y formulaciones farmacéuticas de los mismos, los cuales son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos modulados por las receptor tirosina quinasas, especialmente receptores de VEGFR, c-Met y Axl. Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) y estéreo-isómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, y sales de los mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, X es como se define en la presente.

En algunas formas de realización del compuesto de la Fórmula (I) , cada uno de R1 y R2 es de manera independiente H, alcoxi, o hidroxialcoxi; R3 es H o F; R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y X es CH o N; En otra forma de realización, R1 es hidroxi C2_6 alcoxi; R2 es H o metoxi; R3 es H o F; R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, C^ haloalquilo, C2-5 heterociclilo, C2-5 heterociclilo C1-3 alquilo, C3_6 cicloalquilo, C3.6 cicloalquilo C^ alquilo; y X es CH o N.

En otra forma de realización, R1 es hidroxi C2_6 alcoxi; R2 es H o metoxi; R3 es H o F; R" es H; y X es CH.

En otra forma de realización, R1 es hidroxi C2_6 alcoxi; R2 es H; R3 es H o F; R4 es H; y X es CH.

En otra forma de realización, R1 es -OCH2C (OH) (CH3) 2, - (R)-OCH2CH(OH)CH3, y - (S) -OCH2CH (OH) CH3; R2 es H; R3 es F; R4 es H; y X es CH.

En otra forma de realización, R1 es -OCH2C (OH) (CH3) 2, - (R)-OCH2CH(0H)CH3, y - (S) -OCH2CH (OH) CH3; R2 es H; R3 es H; R4 es H; y X es CH.

Algunos ejemplos no limitativos del compuesto divulgado en la presente, y sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, se muestran en la siguiente: Tabla 1 La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento ya sea de manera aguda o de manera crónica de un estado de enfermedad hiper-proliferativo y/o un estado de enfermedad regulado por angiogénesis , incluyendo aquellos descritos previamente. Los compuestos de la presente invención son también útiles en la manufactura de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de proteina quinasas. La presente invención comprende una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de la Fórmula I en asociación con por lo menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también comprende un método para tratar trastornos hiper-proliferativos y relacionados con angiogénesis en un sujeto teniendo o susceptible a tal trastorno, el método comprendiendo tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I.

A menos de que se mencione de otra manera, todos los estéreo-isómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos, sales, y pro-fármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención .

En ciertas formas de realización, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser químicamente y/o toxicológicamente compatible, con los otros ingredientes comprendiendo una formulación, y/o el mamífero siendo tratado con la misma.

Los compuestos de la invención también incluyen sales de tales compuestos los cuales no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y los cuales pueden ser útiles como intermediarios para preparar y/o purificar compuestos de la Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de la Fórmula I .

La sal deseada puede ser preparada por cualquier método adecuado disponible en la materia, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succinico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, un ácido piranosidilico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Composición, Formulaciones, y Administración de Compuestos de la Invención De acuerdo con un aspecto, la invención presenta composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la fórmula I, un compuesto listado en la Tabla 1, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la invención es tal que es efectivo para inhibir de manera detectable una proteína quinasa en una muestra biológica o en un paciente.

También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, pro-fármacos farmacéuticamente aceptables, sales, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado el cual ante administración a un paciente en necesidad es capaz de proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto como de otra manera se describe en la presente, o un metabolito o residuo del mismo.

Como se describe anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención adicional-mente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes de superficie activa, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado a la forma de dosificación particular deseada. En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds . J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, los contenidos de cada una de las cuales se incorporan por referencia en la presente, se divulgan varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en tanto que un medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como mediante producir cualquier efecto biológico no deseable o de otra manera teniendo interacción en una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso es contemplado para estar dentro del alcance de esta invención.

Algunos ejemplos de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humana, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato disódico hidrogenado, fosfato potásico hidrogenado, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloques de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboxime-til celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes , tales como manteca de cacao y ceras supositorias ; aceites, tales como aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de olivo, aceite de maíz, y aceite de soya; glicoles, tales como propileno glicol o polietileno; glicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.

Las composiciones de la presente invención pueden ser administradas oralmente, parentéricamente, por rocío de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginal-mente o mediante un depósito implantado. El término "parentérico" como se usa en la presente incluye técnicas de inyección o infusión sub-cutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articu-lar, intra-sinovial, intra-estemal, intra-tecal, intra-ócular, intra-hepática, intra-lesional e intra-craneal . De preferencia, las composiciones son administradas oralmente, intra-peritoneal-mente o intra-venosamente . Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parentéricamente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites estériles, fijos son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión .

Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como lo son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como carboximetil celulosa o agentes dispersantes similares que son comúnmente usados en la formulación de dosis farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensoactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mej oradores de bio-disponibilidad los cuales son comúnmente usados en la manufactura de formas de dosificación sólidas, liquidas, u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los propósitos de formulación.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también son típicamente añadidos. Para administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando suspensiones acuosas se requieren para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes también pueden añadirse.

Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mediante mezclar al agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar al fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietileno glicoles .

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse de manera tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel, o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas son fácilmente preparadas para cada una de estas tres áreas u órganos.

Aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (ver anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. Parches trans-dérmicos tópicamente también pueden usarse. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento adecuado conteniendo al componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propileno glicol, polioxie-tileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser formuladas en una loción o crema adecuada conteniendo a los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o mas portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearilico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse, v.gr., como suspensiones micróniza-das en solución salina estéril de pH ajustado, isotónica, u otra solución acuosa, o de preferencia como soluciones en solución salina estéril de pH ajustado, isotónica, u otra solución acuosa, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio.

Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden ser formuladas en un ungüento tal como petrolato. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la materia de formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la bio-disponibi-lidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, micro-emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez molida, maíz, germen, olivo, ricino, y ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidro-furfurílico, polietileno glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes , y de perfume.

Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables pueden formularse de acuerdo con la materia conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenté-ricamente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos, estériles, son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o mediante incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril previo al uso. De modo de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, frecuentemente es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de inyección subcutánea o intra-muscular . Esto puede lograrse por el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua pobre. La tasa de absorción del compuesto entonces depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristales y forma cristalina. Alternativamente, disolver o suspender al compuesto es un vehículo de aceite logra absorción retrasada de una forma de compuesto administrado parentéricamente .

Formas de depósito inyectables se hacen mediante formar matrices micro-encapsuladas del compuesto en polímeros biodegra-dables tales como poliláctido-poliglicólido . Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación de compuesto puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante atrapar al compuesto en liposomas o micro-emulsiones que son compatibles con tejidos corporales .

Composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios los cuales pueden prepararse mediante mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietileno glicol o una cera de supositorio las cuales se comercializan a temperatura ambiente pero son líquidas a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan al compuesto activo.

Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo es mezclado con por lo menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietileno glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores.

Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas suaves o duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como también polietileno glicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, confites, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y corazas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición que puede liberar al ingrediente activo solamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retrasada. Ejemplos de incrustar composiciones que pueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietileno glicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos pueden también estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se menciona anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, confites, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y corazas tales como revestimientos entéricos, revestimientos de control de liberación y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activa puede ser mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales otras que diluyentes inertes, v.gr., lubricantes de entable-tado y otros adyuvantes de entabletado tales como estearato de magnesio y celulosa micro-cristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Pueden opcionalmente contener agentes pacificadores y también pueden ser de una composición que libera a los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una manera retrasada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Formas de dosificación para administración tópica o trans-dérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o regulador necesario comó pUéde ser requerido. Formulación oftálmica, gotas para oídos, y gotas para ojos también se contemplan como estando dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches trans-dérmicos, los cuales tienen la ventaja añadida de proporcionar la entrega controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse mediante disolver o dispensar al compuesto en el medio apropiado.

Mej oradores de absorción también pueden usarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede ser controlada mediante ya sea proporcionar una membrana de control de tasa o mediante dispersar al compuesto en una matriz de polímero o gel.

Los compuestos de la invención son de preferencia formulados en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma de dosis unitaria" como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico sano. El nivel de dosis efectiva específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidiendo con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la materia médica .

La cantidad de compuestos de la presente invención que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una composición en forma de una sola dosis variarán dependiendo del hospedero tratado, el modo de administración particular. De preferencia, las composiciones deberán formularse tal que una dosis de entre 0.01-200 mg/kg de peso corporal/dia del inhibidor puedan administrarse a un paciente recibiendo estas composiciones .

Compuestos de esta invención pueden administrarse como un solo agente farmacéutico o en combinación con uno o más otros agentes terapéuticos (farmacéuticos) donde la combinación no ocasiona efectos adversos inaceptables. Esto puede ser de relevancia particular para el tratamiento de enfermedades hiper-proliferativas tales como cáncer. En esta instancia, el compuesto de esta invención puede combinarse con agentes citotóxicos conocidos, inhibidores de transducción de señales, o con otros agentes anti-cáncer, asi como con mezclas y combinaciones de los mismos. Como se usa en la presente, agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar una enfermedad particular, o condición, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o condición, siendo tratada". Como se usa en la presente, "agentes terapéuticos adicionales" tienen la intención de incluir agentes quimioterapéuticos y otros agentes anti-proliferativos .

Por ejemplo, agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos pueden combinarse con los compuestos de esta invención para tratar enfermedad proliferativa o cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos incluyen inhibidores de HDAC incluyendo, pero no limitados a, SAHA, MS-275, MGO 103, y aquellos descritos en WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899, y agentes desmetilantes incluyendo, pero no limitados a, 5-aza-dC, Vidaza y Decitabine y aquellos descritos en las patentes US 6,268137, US 5,578,716, US 5,919,772, US 6,054,439, US 6,184,211, US 6,020,318, US 6,066,625, US 6,506,735, US 6,221,849, US 6,953,783, y la solicitud de patente US 11/393,380.

En otra forma de realización de la presente invención, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos u otros agentes anti-proliferativos pueden ser combinados con los compuestos de esta invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, otras terapias o agentes anti-cáncer que pueden usarse en combinación con los agentes anti-cáncer inventivos de la presente invención e incluyen cirugía, radioterapia (en algunos pocos ejemplos, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radioactivos sistémicos, por nombrar algunos), terapia endocrina, taxanos (taxol, taxotere, etc) , derivados dep latino, modificadores de respuesta biológica (interferones, interleucinas, y factor de necrosis de tumores (TNF) , agentes que apuntan a receptor TRAIL, por nombrar unos pocos), hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (v.gr., anti-eméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, incluyendo, pero no limitados a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalano, ifosfamida) , anti-metabolitos (Ciclofosfamida, elfalano, Ifosfamida) , anti-metabolitos (Metotrexato, Pemetre-xed, etc) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( 6-Mercaptopurina, 5-Fluorouracilo, Citarabila, Gemcitabina) , venenos de huso (Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina, Paclita-xel) , podofilotoxinas (Etopósido, Irinotecano, Topotecano) , antibióticos ( Doxorubicina, Bleomicina, Mitomicina) , nitrosoureas (Carmustina, Lomustina) , iones inorgánicos (Cisplatina, Carbopla-tina) , inhibidores de ciclo celular (inhibidores de quinesina mitósica KSP , CENP-E y inhibidores de CDK) , enzimas (Asparagina-sa) , y hormonas (Tamoxifeno, Leuprolida, Flutamida, y Megestrol) , Gleevec, adriamicina, dexametasona, y ciclofosfamida . Agentes angiogénicos (Avastin y otros). Anticuerpos monoclonales (Belimumab (Bnlysta) , Brentuximab (Adcetris), Cetuximab (Erbi-tux) , Gemtuzumab (Mylotarg) , Ipilimumab (Yervoy) , Ofatumumab (Arzerra) , Panitumumab (Vectibix) , Ranibizumab (Lucertis) , Rituximab (Rituxan) , Tositumomab (Bexxar) , Trastuzumab (Hercep-tin) ) . Inhibidores de quinasa (Imatinib (Gleevec), Sunitinib (Sutent) , Sorafenib (Nexavar) , Cetuximab (Erbitux) , Trastuzumab (Herceptin) , Erlotinib (Tarceva) , Gefitinib (Iressa), Dasatinib (Sprycel) , Nilotinib (Tasigna) , Lapatinib (Tykerb) , Crizotinib (Xalkori) , Ruxolitinib (Jakafi) , Vemurafenib (Zelboraf) , Vandetanib (Caprelsa) , Pazopanib (Votrient) , y otros) . Agentes inhibiendo o activando trayectorias de cáncer tales como las trayectorias mTOR, HIF (factor inducido por hipoxia) (tales como Everolimus y Temsirolimus ) y otros. Para una discusión más comprehensiva de terapias de cáncer actualizadas ver, http://www.nci.nih.gov/, una lista de fármacos de oncología aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm, y The Merck Manual, 18a Ed. 2006, los contenidos enteros de las cuales se incorporan en la presente por referencia .

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención pueden ser combinados con agentes citotóxicos anti-cáncer. Ejemplos de tales agentes pueden encontrarse en la 13a edición de The Merck Index (2001) . Estos agentes incluyen, por ninguna manera en limitación, asparaginasa, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunoru-bicina, doxorubicina (adriamicina ) , epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifósfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopu-rina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolo-na, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, y vindesina .

Otros fármacos citotoxicos adecuados para uso con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos reconocidos como siendo usados en el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como aquellas por ejemplo en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition, 1996, McGra -Hill) . Estos agentes incluyen, de ninguna manera en limitación, aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfano, dietilestilbestrol, 21, 2 ' -difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridi-na, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-asparato (PALA) , plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelami-na, uridina, y vinorelbina.

Otros agentes anti-cáncer citotoxicos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención también incluyen principios citotoxicos recién descubiertos tales como oxaliplatina, gemcitabina, capecitabina, epotilona y sus derivados naturales o sintéticos, temozolomida (Quinn et aí . , J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), tositumomab (Bexxar) , trabedectina (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), y los inhibidores de proteína de huso quinesina Eg5 ( ood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377).

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros inhibidores de transducción de señales. Ejemplos de tales agentes incluyen, de ninguna manera en limitación, terapias de anticuerpos tales como Herceptin (trastuzumab), Erbitux (cetuximab), Yervoy (ipilimumab) y pertuzumab. Ejemplos de tales terapias también incluye, de ninguna manera en limitación, inhibidores de quinasa de moléculas pequeñas tales como Imatinib (Gleevec) , Sunitinib (Sutent), Sorafenib (Nexavar) , Erlotinib (Tarceva) , Gefitinib (Iressa) , Dasatinib (Sprycel) , Nilotinib (Tasigna) , Lapatinib (Tykerb) , Crizotinib (Xalkori) , Ruxolitinib (Jakafi) , Vemurafenib (Zelbo-raf ) , Vandetanib (Caprelsa) , Pazopanib (Votrient) , afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, canertinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dabrafenib, dacomitinib, danusertib, dovitinib, foretinib, ganetespib, ibrutinib, iniparib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, momeloti-nib, motesanib, neratinib, niraparib, oprozomib, olaparib, pictilisib, ponatinib, quizartinib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, saracatinib, saridegib, tandutinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vatalanib, veliparib, vismodegib, volasertib, BMS-540215, B S777607, JNJ38877605, TKI258, GDC-0941 (Folkes, et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 5522), BZE235, y otros.

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con inhibidores de histona desacetilasa . Ejemplos de tales agentes incluyen, de ninguna manera en limitación, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) , LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cáncer Research 2004, 45, abstract 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028) y GCDOl 03 (patente US 6,897,220).

En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes anticáncer tales como inhibidores de proteasoma, e inhibidores de m-TOR. Estos incluyen, de ninguna manera en limitación, bortezomib, y CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cáncer Research 2004, 45, abstract 3849). Los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes anticáncer tales como inhibidores de topoisomerasa, incluyendo pero no limitados a camptotecina .

Aquellos agentes adicionales pueden ser administrados por separado a partir de la composición conteniendo compuesto, como parte de un régimen de múltiples dosificaciones. Alternativamente, aquellos agentes pueden ser parte de una sola forma de dosificación, mezclados juntos con el compuesto de esta invención en una sola composición. Si se administran como parte de un régimen de múltiples dosificaciones, los dos agentes activos pueden ser sometidos simultáneamente, secuencialmente o dentro de un periodo de tiempo entre si lo cual resultaría en la actividad deseada de los agentes.

La cantidad de tanto el compuesto y el agente terapéu- tico adicional (en aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que pueden combinarse con los materiales portadores para producir una forma de una sola dosificación variarán dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Normalmente, la cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención será no más que la cantidad que normalmente sería administrada en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composi- ciones actualmente divulgadas variará de alrededor de 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición compren-„ diendo ese agente como el único agente terapéuticamente activo. En aquellas composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar de manera sinérgica.

Usos de los Compuestos y Composiciones de la Invención La invención presenta composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la fórmula I, o un compuesto listado en la Tabla 1, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la invención es tal que es efectivo para inhibir de manera detecta-ble una proteína quinasa, tal como actividad inhibitoria de VEGFR, Axl y c-Met. Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes anti-neoplasia o para minimizar efectos perjudiciales de señalización de VEGFR, Axl y c-Met.

Compuestos de la presente invención serían útiles para, pero no limitado a, la prevención o tratamiento de enfermedades proliferativas, condición, o trastorno en un paciente mediante administrar al paciente un compuesto o una composición de la invención en una cantidad efectiva. Tales enfermedades, condiciones, o trastornos incluyen cáncer, particularmente cáncer metastásico, aterosclerosis , y fibrosis pulmonar.

Compuestos de la invención serian útiles para el tratamiento de neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero no limitado a: carcinoma tal como cáncer de la vejiga, pecho, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas) , esófago, vesícula biliar, ovarios, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata, y piel (incluyendo carcinoma de células escuamosas ) tumores hematopoyé-ticos de linaje linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocí- tica agua, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluyendo leucemias mielógenas aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, v.gr., tejido suave y hueso) ; tumores de los sistemas nerviosos central y periférico (incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentoso, ceratoctan-toma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi) .

Los compuestos también serían útiles para tratamiento de condiciones oftalmológicas tales como inyección de injerto de córneas, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vitrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; condiciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de huesos; y trastornos del sistema reproductivo femenino tales como endometriosis . Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y condiciones de hiperpermeabilidad vascular .

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de condiciones diabéticas tales como retinopatia diabética y microangiopatia . Los compuestos de la presente invención también son útiles en la reducción de flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto. Los compuesto de la presente invención también son útiles en la reducción de metástasis de un tumor en un sujeto.

Además de ser útiles para tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos. Como se usa en la presente, los compuestos de la presente invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Donde la forma plural se usa para los compuestos, sales, y similares, esto se toma como significando también un solo compuesto, sal y similares.

El método de tratamiento que incluye administrar un compuesto o composición de la invención puede además incluir administrar al paciente un agente terapéutico adicional (terapia de combinación) seleccionado a partir de: un agente quimiotera-péutico o anti-proliferativo, o un agente anti-inflamatorio, en donde el agente terapéutico adicional es apropiado para la enfermedad siendo tratada y el agente terapéutico adicional es administrado junto con un compuesto o composición de la invención como una forma de una sola dosis o por separado del compuesto o composición como parte de una forma de múltiples dosis. El agente terapéutico adicional puede ser administrado al mismo tiempo como el compuesto de la invención o en un tiempo diferente. En el último caso, administración puede estar escalonada por, por ejemplo, 6 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, o 2 meses.

La invención también presenta un método para inhibir el crecimiento de una célula que expresa VEGFR, Axl o c-Met, que incluye poner en contacto a la célula con un compuesto o composición de la invención, con ello ocasionando inhibición de crecimiento de la célula. Ejemplos de una célula cuyo crecimiento puede ser inhibido incluyen: una célula de cáncer de pulmón, una célula de cáncer colorrectal, una célula de cáncer de pulmón, una célula de carcinoma papilar, una célula de cáncer de próstata, una célula de linfoma, una célula de cáncer de colon, una célula de cáncer pancreático, una célula de cáncer de ovarios, una célula de cáncer cervical, una célula de cáncer del sistema nervioso central, una célula de sarcoma osteogénico, una célula de carcinoma renal, una célula de carcinoma hepatocelular, una célula de cáncer de vejiga, una célula de carcinoma gástrico, una célula de carcinoma escuamoso de cabeza y cuello, una célula de melanoma, o una célula de leucemia.

La invención proporciona un método para inhibir actividad de quinasa de VEGFR, Axl o c-Met en una muestra biológica que incluye poner en contacto la muestra biológica con un compuesto o una composición de la invención. El término "muestra biológica" como se usa en la presente, significa una muestra exterior a un organismo viviente e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos, material de biopsia obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. Inhibición de actividad de quinasa, particularmente actividad de quinasa de VEGFR, Axl o c-Met, en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos a los técnicos en la materia. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y ensayos biológicos.

En ciertas formas de realización de la presente invención una "cantidad efectiva" o "dosis efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es esa cantidad efectiva para tratar o reducir la severidad de üho o más de los trastornos anteriormente mencionados. Los compuestos y las composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración efectivos para tratar o reducir la severidad del trastorno o enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Un compuesto o composición también puede administrarse con uno o más otros agentes terapéuticos, como se discute anteriormente.

Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden usarse para revestir un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, estentes y catéteres . Estentes vasculares, por ejemplo, han sido usados para superar restenosis (re-estrechamiento de la pared de vaso después de lesión) . Sin embargo, pacientes usando estentes u otros dispositivos implanta-bles corren el riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados pueden ser prevenidos o mitigados mediante pre-revestir al dispositivo con una composición farmacéuticamente aceptable comprendiendo un compuesto de esta invención.

Revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describen en las patentes US 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121, los contenidos de cada una de las cuales se incorporan por referencia en la presente. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos bio-compatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisilo-xano, policaprolactona, polietileno glicol, poli (ácido láctico), etileno acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden opcionalmente ser adicionalmente cubiertos por un revestimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos , polietileno glicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Dispositivos implantables revestidos con un compuesto de esta invención son otra forma de realización de la presente invención. Los compuestos pueden ser también revestidos sobre dispositivos médicos implantables, tales como perlas, o co-formulados con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito de fármaco" con ello permitiendo que el fármaco sea liberado sobre un periodo de tiempo más largo que administración de una solución acuosa del fármaco.

Procedimientos Sintéticos Generales De modo de ilustrar la invención, los siguientes ejemplos se incluyen. Sin embargo, deberá entenderse que estos ejemplos no limitan la invención y solamente tienen la intención de sugerir un método de practicar la invención.

Generalmente, los compuestos en esta invención -pueden ser preparados por métodos descritos en la presente, en donde los sustituyentes son como se definen para la fórmula I, anterior, excepto donde se mencione adicionalmente . Los siguientes esquemas no limitativos y ejemplos se presentan para ejemplificar adicionalmente la invención. Los técnicos en la materia reconocerán que las reacciones químicas descritas en la presente pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de otros compuestos de la invención, y métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran estando dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención pueden ser exitosamente llevados a cabo por modificaciones aparentes a los técnicos en la materia, v.gr., mediante proteger de manera apropiada grupos de interferencia, mediante utilizar otros reactivos adecuados conocidos en la materia diferentes que aquellos descritos, y/o mediante hacer modificaciones de rutina de condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones divulgadas en la presente o conocidas en la materia serán reconocidas como teniendo capacidad de aplicación para preparar otros compuestos de la invención.

En los ejemplos descritos más adelante, a menos de que se indique de otra manera todas las temperaturas se señalan en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company y Alfa Chemical Company, Shanghai Medpep. Co Ltd, Aladdin-Shanghai Jinchun Reagents, Ltd, y se usaron sin purificación adicional a menos de que se indique de otra manera. Solventes comunes se adquirieron a partir de proveedores comerciales tales como Shantou XiLong Chemical Factory, Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co . Ltd., Guangzhou Reagent Chemical Factory, Tainjin YuYu Fine Chemical Ltd., Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd., y Qingdao Ocean Chemical Factory.

THF anhidro, dioxano, tolueno, y éter se obtuvieron mediante someter a reflujo al solvente con sodio. CH2C12 anhidro; y CHCI3 se obtuvieron mediante someter a reflujo al solvente con CaH2. EtOAc, PE, hexanos, DMA y DMF se trataron con Na2S04 anhidro previo al uso.

Las reacciones señaladas más adelante se hicieron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos de que se mencione de otra manera) en solventes anhidros, y los matraces de reacción fueron típicamente ajustados con septos de hule para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. Material de vidrio se secó en horno y/o se secó con calor.

Cromatografía de columna se condujo usando una columna de gel de sílice. Gel de sílice (malla 300-400) se adquirió de Qingdao Ocean Chemical Factory. Espectros de RMN XH se registraron con un espectrómetro Bruker de 400 MHz a temperatura ambiente. Espectros de RMN 1H se obtuvieron como soluciones de CDCI3, d8-DMSO, CD3OD o d6-acetona (reportadas en ppm) , usando TMS (0 ppm) o cloroformo (7.25 ppm) como el estándar de referencia. Cuando multiplicidades pico se reportan, las siguientes abreviaciones se usan: s (singulete) , d (doblete), t (triplete) , m (multiplete) , br (ampliado) dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) . Constantes de acoplamiento cuando son dadas, se reportan en Hercios (Hz) .

Datos espectrales de masa (MS) de baja resolución fueron generalmente determinados en un Agilent 1200 Series LCMS (Zorbax SB-C18, 2.1 x 30 mm, 4 mieras, corrida de 10 minutos, tasa de flujo de 0.6 mL/min, 5 a 95% (ácido fórmico al 0.1% en CH3CN) en (ácido fórmico al 0.1% en H20) ) con detección de UV a 210/254 nm y un modo de electro-rocío de baja resonancia (ESI) .

Purezas de compuestos se evaluaron por cromatografía de líquido de alto desempeño (HPLC) Agilent 1100 Series con detección UV a 210 nm y 254 nm. La columna se operó normalmente a 40°C.

Las siguientes abreviaturas se usaron a través de la especificación : HOAc ácido acético MeCN, CH3CN acetonitrilo NH3 amoníaco NH^Cl cloruro de amonio HBTA Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N, N, N 1 ,N'-tetrame-tiluronio HATU Hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, , N ' , N ' -tetrametiluronio PyBop Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tripirrolidino-fosfonio Pd2(dba)3 bis (dibencilidenoacetona) paladio BINAP 2, 21 -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo TEAC carbonato de bis (tetra-etilamonio) BBr3 tribromuro de boro BSA albúmina de suero bovino BOC, Boc butiloxicarbonilo Ca(S03CF3)2 trifluorometil sulfonato de calcio Cs2C03 carbonato de cesio CHCI3 cloroformo CDCI3 cloroformo deuterado Cu cobre Cul yoduro de cobre (I) Et20 dietil éter DBU 1, 8-diazabiciclo [5 AO] undec-7-eno DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIEA o DIPEA diisopropiletilamina DEAD azodicarboxilato de dimetilo DMF dimetilformamida DMAP 4-dinietilaminopiridina DMSO dimetilsulfóxido EDC, EDCI hidrocloruro de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbo-diimida dppa difenilfosforil azida EtOAc, EA, acetato de etilo FBS suero bovino fetal g gramo h hora HBr ácido bromhidrico HC1 ácido clorhídrico HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazola H2 hidrógeno H202 peróxido de hidrógeno Fe hierro LiHMDS litio bis (trimetilsilil) -amida LDA Litio diisopropilamida MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MgS04 sulfato de magnesio MeOH, CH3OH metanol Mel yoduro de metilo 2-MeTHF 2-metil tetrahidrofurano CH2C12, DCM cloruro de metileno NMP N-metilpirrolidinona mL, mi mililitro N2 nitrógeno Pd/C palladlo sobre carbono Pd(OAc)2 acetato de paladio Pd(OH)2 hidróxido de paladio Pd(PPh3)4 paladio tetrakis trifenilfosfina Pd(dppf)Cl2 cloruro de 1 , 1-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio PE petróleo éter (60-90°C) PBS solución salina regulada por fosfato POCI3 oxicloruro de fósforo K2C03 carbonato de potasio OH hidróxido de potasio RT rt r.t. temperatura ambiente Rt tiempo de retención NaHC03 bicarbonato de sodio NaBH4 borohidruro de sodio NaBH3CN cianoborohidruro de sodio NaOtBu ter-butóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio NaC102 clorito de sodio NaCl cloruro de sodio NaH2P04 bifosfato de sodio NaH hidruro de sodio Nal yoduro de sodio Na2S04 sulfato de sodio TBTÜ tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N, , N ' , N ' tiluronio THF tetrahidrofurano Et3N, TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético P(t-bu)'3 tri (ter-butil) fosfina H20 agua Esquema 1 1 8 PG: grupo protector; Ar: arilo o heteroarilo sustituido; E-O: grupo definido por Rl El inhibidor de quinasa quinolina 8 deseado puede prepararse por el proceso ilustrado en el Esquema 1, en donde R1, R2, R3, R4 y X son definidos en la presente. El arilo sustituido 1 es nitrado para dar el compuesto 2 por un reactivo de nitración adecuado tal como HN03 a temperatura apropiada tal como 0°C. El grupo N02 es entonces reducido mediante un reactivo de reducción tal como polvo de Fe o Zn, o agente reductor SnCl2; · o: bajo condición de hidrogenación en la presencia de catalizador Pd tal como Pd/C. Anilina 3 se condensa con un formato (por ejemplo, formato de etilo) bajo condición básica para dar quinolina sustituida 4. El grupo hidroxi en 4 es convertido a Cl usando un agente de cloración tal como P0C13 o S0C12 bajo condiciones de calentamiento para producir cloruro de quinolina 5. Acoplamiento de 5 con derivado de arilo apropiados (con un grupo OH libre) produce diaril éteres sustituidos 6. El grupo protector PG es removido para proporcionar al compuesto 7, el cual se condensa con EL (L = un grupo saliente adecuado tal como OMs, Cl, Br o I, E-0 es una fracción definida por Rl) para producir el compuesto 8.

Esquema 2 Alternativamente, inhibidores de quinasa 13 pueden ser preparados usando un proceso como es demostrado en el Esquema 2.

Condensación de 9 bajo condiciones de calentamiento con un derivado de nitro-arilo da al compuesto 10. Desprotección para remover al grupo protector PG lleva al compuesto 11. Unión del grupo E a través de un proceso de acoplamiento seguido por la reducción del grupo nitro produce al compuesto 12. Acoplamiento de anilina 12 con un ácido en la presencia del reactivo de acoplamiento tal como EDCI o HATU logra los inhibidores de quinasa deseados 13.

EJEMPLOS Ejemplo 1 N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolin-4- il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lií-pirazola-4-carboxamida Paso 1) 5- ( ( (3- (benciloxi) fenil) amino) metileno) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano- , 6-diona A una solución de 3- (benciloxi) bencenamina (970 g, 4.9 mol, Wuhan Xinghuayuan Tech Co. Ltd.) y 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano-4, 6-diona (842.3 g, 5.8 mol) en EtOH anhidro (970 mL) se añadió trietoximetano (865.7 g, 5.8 mol). La suspensión se calentó a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, y continuó agitando por 2 horas adicionales. La suspensión se filtró, y el sólido se agitó en EtOH anhidro (970 mL) por 2 horas, colectada por filtración. El sólido se secó in vacuo a 45 °C para dar al compuesto de titulo como un sólido amarillo pálido (1.7 kg, 96.5%).

MS (ESI, ion neg. ) m/z: 352.3 [M-l] ; RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.71 (s, 6H) , 5.16 (s, 2H) , 6.91 (dd, J=2. Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, 1H) , 7.32-7.36 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H) , 7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 8.63 (d, J=14.4 Hz, 1H) , 11.23 (d, J-=14.4 Hz, 1H) .

Paso 2) 7- (benciloxi) quinolin-4-ol Una solución de 5- ( (3- (benciloxi) fenilamino) metileno) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona (300 g, 849.8 mol) en 1,2-diclorobenceno (3 L, Aladdin) se calentó a reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por enfriamiento adicional en un baño de hielo por 2 horas. El sólido se colectó a través de filtración, se agitó con MeOH (300 mL) a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido se colectó a través de filtración y se secó in vacuo a 45°C para lograr al compuesto de titulo como un sólido pálido (103 g, 48.5%).

S (ESI, pos. ion) m/z: 252.2 [M+l] ; RMN lH (400 MHz, DMSO-d6) : d 5.23 (s, 2H) , 5.98 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.02 (t, 2H), 7.41 (t, 1H) , 7.45 (t, J=6.8 Hz, J=l .6 Hz, 2H) , 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.84 (t, J=6.4 Hz, J=6.0 Hz, 1H) , 8.03 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 11.60 (s, 1H) .

Paso 3) 7- (benciloxi) -4-cloroquinolina A una suspensión de 7- (benciloxi) quinolin-4-ol (72 g, 287 mmol) en tolueno (134 mL) se añadió tricloruro de fosforilo (44 g, 287 mmol), Tianjin FuChen Chem. Co. Ltd.). La suspensión se calentó a 120°C por 1 hora. La mezcla de reacción entonces se enfrió a 70°C y se diluyó con EtOAc (600 mL) . La mezcla resultante se agitó por 30 minutos mientras que se enfrió a 15°C usando un baño de hielo. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de NaOH 3 M a pH 7~8 mientras que mantiene la temperatura de la solución bajo 20°C. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron in vacuo para dar al compuesto de título como un sólido amarillo pálido (70.8 g, 91.6%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 270.1 [M+l]; RMN ^(400 MHz, DMSO-d6) : d 5.31 (s, 2H) , 7.35 (t, 1H) , 7.42 (t, J=7.2 Hz, J=7.6 Hz, 2H) , 7.47 (dd, J=2.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H) , 7.52 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J=4.8 Hz, J=4.0 Hz, 2H) , 8.11 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H) .

Paso 4) 7- (benciloxi) -4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) quinolina A una suspensión de 7- (benciloxi) -4-cloroquinolina (45 g, 0.17 mol) y 2-fluoro-4-nitrofenol (28.9 g, 0.18 mol) en tolueno (42 mL) se añadió DIPEA (25.9 g, 0.2 mol). La suspensión se calentó a 115°C por 12 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOH (45 mL) , se agitó a 60°C por 30 minutos, y luego se le permitió enfriar a 0°C en un baño de hielo. El sólido se colectó mediante filtración, se secó in vacuo a 45°C por 24 horas para producir el compuesto de título como un sólido gris claro (59.1 g, 91%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 391.1 [M+l]; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 5.33 (s, 2H) , 6.79 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.37 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H) , 7.52-7.57 (m, 3H) , 7.64 (t, J=8.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H) , 8.16-8.21 (m, 2H) , 8.46 (dd, J=2.8 Hz, J=10.4 Hz, 1H) , 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H) .

Paso 5) 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) guinolin-7-ol Una suspensión de 7- (benciloxi) -4- (2-fluoro-4-nitrofe- noxi) quinolina (100 g, 256.4 mmol) en dioxano (425 mL) y HC1 conc. (425 mL, 5.1 mol) se agitó a 100°C por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y sólido se colectó mediante filtración. El sólido entonces se suspendió en EtOH anhidro (100 mL) y se agitó por 2 horas. El sólido se colectó y se secó in vacuo a 60 °C por 12 horas para obtener al compuesto de titulo como un sólido pálido (73.3 g, 85%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 301 [M+l] ; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.06-7.07 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.51- 7.54 (m, 1H), 7.71 (s, 1H) , 7.89-7.94 (m, 1H) , 8.28-8.30 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 8.41-8.43 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 8.51-8.54 (d, J=10 Hz, 1H) , 8.94-8.96 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 12.00 (s, 1H) .

Paso 6) 1- ( (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) quinolin-7-il) oxi) -2-metilpropan-2-ol A una solución de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) quinolin-7-ol (60 g, 0.2 mol) en THF/H20 (1 L, THF/H20=1:1, v/v) se añadió NaOH (24 g, 0.6 mol) a temperatura ambiente, seguido por óxido de isobutileno (144 g, 2 mol) . La reacción se agitó a 45°C por 10 horas, y luego se diluyó con EtOAc (1 L) . La solución resultante se lavó con solución acuosa de NaOH 1 M (500 mL x 4) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se lavó con 500 mL de éter de petróleo, y se colectó mediante filtración para dar al compuesto de título como un sólido amarillo claro (31.6 g, 42.5%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 373.1 [M+l]; RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 1.41 (s, 6H) , 2.28 (s, 1H) , 3.98 (s, 2H), 6.53-6.54 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.26-7.36 (m, 2H) , 7.45-7.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12-8.20 (m, 3H) , 8.69-8.70 (d, J=4.8 Hz, 1H) .

Paso 7) 1- ( (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) guinolin-7-il) oxi) -2-metilpropan-2-ol A una mezcla de 1- ( (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) quinolin-7-il)oxi) -2-metilpropan-2-ol (10.04 g, 27 mmol) y HCOOK (15.87 g, 189 mmol) en THF/H20 (54 mL, THF/H20=4:1) se añadió una cantidad catalítica de Pd/C (5%, 53%~55% de contenido de agua, p/p) . La reacción se agitó a 45°C por 5 horas, y luego se diluyó con THF/H20 (40 mL, v/v=l:l). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se lavó con EtOH/H20 (30 mL x 3, v/v=5:l), y se secó in vacuo a 45°C por 24 horas para dar al compuesto de titulo como un sólido gris claro (8.1 g, 87%) .

MS (ESI , pos. ion) m/z: 343.1 [M+l]; RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 1.40 (s, 6H) , 3.81 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 6.39-6.40 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.49-6.57 (m, 2H) , 7.00-7.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 8.27-8.30 (d, L7=6.0 Hz, 1H) , 8.57-8.58 (d, J=4.0 Hz, 1H) .

Paso 8) N- (3-fluoro-4- ( (7- ( 2-hidroxi-2-metilpropoxi ) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de 1- ( ( - ( 4-amino-2- fluorofenoxi) quinolin-7-il) oxi) -2-metilpropan-2-ol (5 g, 14.6 mmol) , ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxilico (3.46 g, 14.9 mmol) y HOAT (0.39 g, 2.9 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió EDCI (3.35 g, 17.5 mmol) . La mezcla se agitó a 41°C por 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 mL) . La suspensión resultante se filtró, y el sólido se lavó con etanol al 95% (50 mL x 2). El sólido se colectó mediante filtración y se secó in vacuo a 45°C por 6 horas para dar al compuesto de titulo como un sólido blanco (6.35 g, 78%).

MS (ESI , pos. ion) m/z: 557.2 [M+l]; LC-MS Rt : 2.905 min; RMN H (400 MHz, CDC13) : d 10.89 (s, 1H) , 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.94-7.91 (dd, J=12.4 Hz, 1H) , 7.59-7.55 (m, 2H) , 7.51-7.47 (m, 1H) , 7.40-7.36 (m, 3H) , 7.32-7.26 (m, 1H) , 7.28 (s, 1H), 6.43-6.41 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 2.34 (s, 1H) , 1.41 (s, 6H) .

Ejemplo 2 (R) -N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxipropoxi ) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxamida Paso 1) 4- (4-amino-2- luorofenoxi) quinolin-7-ol A una mezcla de 7- (benciloxi) -4- (2-fluoro-4-nitrofeno-xi)quinolina (16.38 g, 42 mmol) y HCOONH4 (26.46 g, 420 mmol) en una solución de mezcla de EtOH/H20 (84 mL, v/v=4:l) se añadió una cantidad catalítica de Pd/C (0.50 g, 5% por cantidad, 53%~55% de contenido de agua, p/p) · La reacción se agitó a 30°C por 24 horas, y se monitorizó por LC-MS. Después del consumo completo de 7- (benciloxi) -4- (2-fluoro-2-nitrofenoxi ) quinolina, HC1 6 M (80 mL) se añadió a la mezcla de reacción hasta que el sólido se disolvió. La solución resultante se filtró. Solución acuosa saturada de NaHC03 (210 mL) se añadió al filtrado para ajusfar el pH final a 6.0~6.5 seguido por la adición de una mezcla de agua (20 mL) y CH2C12 (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. El sólido se colectó por filtración, se lavó con una mezcla de MeOH/DCM (50 mL, v/v=l/l) y se secó in vacuo a 45°C para dar al compuesto de título, como un sólido amarillo claro (11.0 g, 92%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 271.2 [M+l]; LC-MS Rt : 2.421 min; RMN *H (400 MHz , DMSO-d6) : d 5.47 (s, 2H) , 6.30-6.31 (d, J=4 Hz, 1H) , 6.45-6.47 (d, J=8 Hz, 1H) , 6.53-6.56 (d, J=12 Hz, 1H) , 7.04-7.08 (t, 1H) , 7.17-7.19 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.23(s, 1H) , 8.14-8.16 (d, J=8 Hz, 1H), 8.50-8.51 (d, J=4 Hz, 1H) , 10.28 (s, 1H) .

Paso 2) N- (3-fluoro-4- ( (7-hidroxiquinolin-4-il) oxi),fenil) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfl-pirazola-4-carboxamida A una solución de 4- (4-amino-2-fluorofenoxi) quinolin-7- ol (10 g, 37.0 mmol) , ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxílico (10 g, 44.4 mmol) , HOAT (0.5 g, 3.7 mmol) en D F (50 mL) y tolueno (30 mL) se añadió EDCI (8.5 g, 44.4 mmol). La reacción se agitó a 45°C durante la noche, luego se diluyó con agua (100 mL) y continuó agitándose a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido se colectó mediante filtración, se lavó con una mezcla de EtOH al 95% (50 mL) y DCM (25 mL) , y luego se trató con ácido clorhídrico 3 M (10.5 mL) . El sólido resultante se colectó y luego se re-cristalizó en una mezcla de EtOH al 95% y H20 (90 mL, EtOH/H20=5 : 1 , v/v) para obtener al compuesto de título como un sólido blanco (11.7 g, 60.8%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 485.2 [M+l] ; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 2.72 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) , 6.40 (s, 1H) , 7.21-7.28 (m, 2H) , 7.36-7.46 (m, 4H) , 7.53-7.60 (m, 3H) , 8.01 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 10.32 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) .

Paso 3) (R) -N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxipropoxi ) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola- -carboxamida A una mezcla de N- (3-fluoro-4- ( (7-hidroxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxamida (100 mg, 0.21 mmol) y Cs2C03 (337 mg, 1.03 mmol) en 10 mL de DMF se añadió (R) -2-metiloxirano (5 mL, 71.60 mmol). La reacción se calentó a 40°C y se agitó por dos días. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1:15 (v/v) MeOH/DCM) para obtener al compuesto de título como un sólido blanco (60 mg, 54%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 543.2 [ +l] ; LC-MS Rt : 2.983 min; RMN XH (400 Hz, CDC13) : d 1.33-1.36 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 2.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 1H) , 4.09-4.15 (m, 1H) , 4.25-4.35 (m, 1H) , 6.40-6.50 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.13-7.21 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H) , 7.28-7.34 (m, 1H) , 7.34-7.39 (m, 2H) , 7.39-7.42 (s, 1H), 7.43-7.52 (m, 1H) , 7.53-7.60 (m, 2H) , 7.89-7.96 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 8.26-8.31 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 8.57-8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 10.88 (s, 1H) .

Ejemplo 3 { S) -N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxipropoxi) guinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lff-pirazola-4-carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 mediante usar N-(3-fluoro-4- ( (7-hidroxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida (1.00 g, 2.07 mmol), [S)-2-metiloxirano (1.44 mL, 20.70 mmol) y Cs2C03 (1.35 g, 4.14 mmol) en 10 mL de DMF. El compuesto de título se obtuvo como un sólido blanco (663 mg, 55%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 543.2 [M+l] ; LC-MS Rt: 2.935 min; RMN XH (400 MHz , CDC13) : d 1.30-1.40 (d, J=6.3 Hz, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.96-4.02 (dd, J:=7.5 Hz, J2=9.5 Hz, 1H) , 4.08-4.14 (dd, J:=3.3 Hz, J2=9.5 Hz, 1H) , 4.25-4.34 (m, 1H) , 6.40-6.50 (dd, J2=1.0 Hz, J2=5.2 Hz, 1H) , 7.13-7.19 (t, J=Q .6 Hz, 1H) , 7.22-7.26 (dd, J2=2.5 Hz, J2=9.2 Hz, 1H) , 7.28-7.33 (m, 1H) , 7.34-7.37 (m, 2H), 7.39-7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.45-7.50 (m, 1H) , 7.53-7.59 (m, 2H), 7.90-7.95 (dd, J,=2.5 Hz, J2=12.5 Hz, 1H) , 8.26-8.30 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 8.57-8.60 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 10.88 (s, 1H) .

Ei emplo N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) -6-metoxiquinolin-4 -il ) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazóla-4-carboxamida A una mezcla de N- ( 3-fluoro-4- (( 7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-il ) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida (5.00 g, 9.73 mmol) y Cs2C03 (1.35 gr 4.14 mmol) en DMF/t-BuOH (15.60 mL/3.90 mL) se añadió óxido de isobutileno (8.60 mL, 97.30 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se agitó por tres días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (1:25 (v/v) = metanol/diclorometano) para obtener al compuesto de título como un sólido blanco (2.28 g, 40%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 587.2 [M+l] LC-MS Rt : 2.911 min; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.41 (s, 6H) , 2.79 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.99 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) , 6.41-6.46 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 7.14-7.22 (t, J=8.6 Hz, 1H) , 7.29-7.34 (m, 1H) , 7.34-7.39 (m, 2H), 7.39-7.43 (s, 1H) , 7.45-7.51 (m, 1H) , 7.53-7.60 (m, 3H) , 7.90-7.97 (dd, J 2.3 Hz, J2=12.5 Hz, 1H) , 8.46-8.50 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 10.89 (s, 1H) .

Ejemplo 5 Hidrocloruro de N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) guinolin-4-il) oxi) fenil) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lff-pirazola-4-carboxamida A una solución de N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lií-pirazola-4-carboxamida (300 mg, 0.54 mmol) en DCM/MeOH (30 mL, v/v=l:2) se añadió HC1 1 N en EtOAc (5.4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El sólido se colectó por filtración, se lavó con etanol (20 mL) para obtener al compuesto de título como un sólido blanco (304 mg, 95.2%) .

RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d: 1.27 (s, 6H) , 2.71 (s, 3H) , 3.40 (S, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.92 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.53 (m, 2H) , 7.57 (m, 4H) , 8.05 (dd, J=2.4 Hz, 1H) , 8.46 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 8.91 (d, J=5.20 Hz, 1H) , 11.04 (s,lH).

Ejemplo 6 Maleato de N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2- metilpropoxi ) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil- 2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxamida \ El compuesto de titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5 mediante usar N-(3-fluoro- 4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5- dimet il-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-ca boxamida (1,000 mg, 1.80 mmol) en DCM/MeOH (45 mL, v/v=l:2), y una solución de ácido maleico (220 mg, 1.90 mmol) en MeOH (2 mL) . El compuesto de titulo se obtuvo como un sólido blanco (973 mg, 80.5%) .

RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.26 (s, 6H) , 2.71 (s, 3H) , 3.92 (s, 2H), 6.20 (s, 1H) , 6.58 (d, 5.2 Hz, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 7.41 (m, 4H) , 7.50 (m, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.99 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 8.28 (d, J=8. Hz, 1H) , 8.68 (d, J=4.80 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H) .

Eiemplo 7 p-Toluenosulfonato de N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2.3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxamida El compuesto de titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5 mediante usar N-(3-fluoro- 4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolin-4-il ) oxi) fenil) -1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-líf-pirazola-4-carboxamida (1.0 g, 1.80 mmol) en DCM/MeOH (45 mL, v/v=l:2), y una solución de ácido p-toluenosulfónico (325 mg, 1.89 mmol) en MeOH (2 mL) . El compuesto de titulo se obtuvo como un sólido blanco (910 mg, 70%) .

RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 1.39 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 4.14 (s, 2H) , 6.68 (d, 6.4 Hz, 1H) , 7.18 (m, 3H) , 7.35 (m, 3H) , 7.45 (m, 2H) , 7.55 (m, 2H) , 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.00 (dd, J=2.4 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 8.38 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 8.69 (d, J=6.80 Hz, 1H) , 11.01 (s, 1H) .

Ejemplo 8 Bencenosulfonato de N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) quinolin-4-il) oxi] fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lH-carboxamida El compuesto de titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5 mediante usar N- (3-fluoro-4- ( (7- ( 2-hidroxi-2-metilpropoxi ) quinolin-4-il ) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-líí-pirazola-4-carboxamida (650 mg, 1.17 mmol) en DCM/ eOH (30 mL, v/v=l:2), y una solución de ácido bencenosulfónico (194 mg, 1.22 mmol) en MeOH (1.5 mL) . El compuesto de titulo se obtuvo como un sólido blanco (595 mg, 71.5%) .

RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.27 (s, 6H) , 2.71 (s, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 6.94 (d, <J=6.4 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.51 (m, 2H) , 7.55 (m, 1H) , 7.57 (m, 5H) , 8.05 (dd, J=2.0 Hz, 1H) , 8.47 (d,; J=9.2 Hz, 1H) , 8.93 (d, J=6.80 Hz, 1H) , 11.05 (s, 1H) .

Ej emplo 9. N- (4- ( (7- ( 2-hidroxi-2-metilpropoxi ) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lff-pirazola- -carboxamida Paso 1) 7- (benciloxi) -4- (4-nitrofenoxi) quinolina A una suspensión de 7- (benciloxi) -4-cloroquinolina (10 g, 37.1 mmol) y 4-nitrofenol (6.2 g, 44.5 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió DIPEA (6.2 g, 48.2 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 115°C por 12 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. DCM (50 MI) se añadió a la mezcla, y la solución resultante se lavó con NaOH 1 M (30 mL cada uno) varias veces hasta que la fase de agua fue incolora. La fase orgánica se concentró in vacuo para producir un sólido pardo (13.2 g, 95.7%) . El sólido se agitó en EtOH al 95% (30 mL) a temperatura ambiente por 12 horas, y se filtró para obtener al compuesto de titulo como un sólido gris-pardo (12.1 g, 91.7%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 373.1 [ +l] ; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 5.32 (s, 2H) , 6.86-6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.35-7.36 (t, 1H) , 7.38-7.40 (m, 1H) , 7.42-7.44 (m, 2H) , 7.52-7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.56-7.57 (d, J= .0 Hz, : 1H) ,; :8.06-8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H) , 8.74-8.75 (d, J=4.0 Hz, 1H) .

Paso 2) 4- ( 4-nitro enoxi ) guinolin-7-ol A una mezcla de 7- (benciloxi) -4- (4-nitrofenoxi) quinolina (10.85 g, 29.14 mmol) y 1,4-dioxano (38 mL) se añadió ácido clorhídrico concentrado (38 mL) . La reacción se agitó en un baño de aceite a 100 °C por 9 horas, monitorizado por TLC y LC-MS. Después del consumo completo de 7- (benciloxi) -4- (4-nitrofenoxi) quinolina, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se colectó y se agitó en EtOH al 95% (30 mL) por 2 horas. El compuesto de titulo se colectó por filtración como un sólido beige (8.25 g, 88.7%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 283.1 [ +l] ; RMN :H (400 MHz , DMS0-d6) : d 6.94-6.96 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.51- 7.53 (dd, J=2.24 Hz, J=2.24 Hz, 1H) , 7.70-7.75 (m, 3H) , 8.41-8.48 (m, 3H) , 8.92-8.94 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 11.93 (s, 1H) .

Paso 3) 2-metil-l- ( (4- ( -nitrofenoxi) guiñolin-7-i1 ) oxi) ropan-2-ol A un matraz conteniendo 4- (4-nitrofenoxi) quinolin-7-ol (14.45 g, 45.33 mmol) se añadió una solución de hidróxido de sodio (3.63 g, 90.66 mmol) en agua/EtOH al 95% (90 mL/10 mL) seguido por óxido de isobutileno (12.12 mL, 136 mmol, pre-enfriado a 0°C) . Después de agitar a 45°C por 10 minutos, más óxido de isobutileno (12.12 mL, 136 mmol, pre-enfriado a 0CC) se añadió. La reacción se continuó agitando por 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y continuó agitándose por 4 horas, luego se enfrió a 0°C y se agitó por 10 minutos adicionales. El sólido resultante se filtró, y luego se disolvió en DCM (130 mL) . La solución se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se lavó con éter de petróleo (30 mL) , y se enfrió in vacuo a 45°C durante la noche para lograr el compuesto de titulo como un sólido amarillo (6.86 g, 42.7%).

Paso 4 ) 1- ( (4- ( -aminofenoxi ) quinolin-7-il ) oxi) -2-metilpropan-2-ol A una solución de 2-metil-l- ( (4- ( 4-nitrofenoxi) quinolin-7-il) oxi) propan-2-ol (2.8 g, 7.9 mmol) y HCOO (4.6 g, 55.3 mmol) en agua (4 mL) y THF (12 mL) se añadió Pd al 10%/C (0.24 g) . La mezcla de reacción se agitó a 45°C por 21 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (20 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se secó in vacuo a 50 °C durante la noche para obtener al compuesto de titulo como un sólido amarillo (2.5 g, 97.7%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 325.2 [M+l] ; R N *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 1.27 (s, 6H) , 3.16-3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 3.89 (s, 2H), 4.73 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 6.36-6.37 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 6.66-6.68 (m, 2H) , 6.91-6.93 (m, 2H) , 7.26-7.29 (dd, J=2.52 Hz, J=2.48 Hz, 1H) , 8.74-8.75 (d, J=4.0 Hz,, 1H) . Paso 5) N- (4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) quinolin-4-il) oxi) fenil) 1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de 1- ( (4- (4-aminofenoxi) quinolin-7-il ) oxi ) -2-metilpropan-2-ol (3.75 g, 11.6 mmol) en DCM (31 mL) se añadió ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxilico (2.7 g, 11.8 mmol), HOAT (0.32 g, 2.32 mmol), EDCI (2.7 g, 13.9 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 3 horas, luego se enfrió a 45°C y continuó agitándose por 4 horas. EDCI (0.4 eq., 0.90 g, 4.64 mmol) adicional se añadió y la reacción se agitó durante la noche a 45°C. La mezcla se enfria a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de EtOAc (30 mL) y agua (30 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se filtró. El sólido se agitó en EtOH al 95% (15 mL) a -5°C por 5 horas. El solido se colectó a través de filtración, se secó in vacuo a 50°C durante la noche para dar el compuesto de título como un sólido gris-blanco (3.04 g, 48.87%) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 539.2 [M+l] ; RMN lH (400 MHz , CDC13) : d 1.40 (s, 6H) , 2.80 (s, .3H) , 3.36 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 6.45-6.46 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.11-7.13 (d, J=8.56 Hz, 2H) , 7.36-7.39 (m, 3H) , 7.47-7.49 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.54-7.58 (m, 2H) , 7.74-7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 8.25-8.27 (d, J=9.04 Hz, 1H) , 8.56-8.57 (d, J=5.08 Hz, 1H) .

RMN 13C (100 MHz , DMSO-d6) : d 11.46, 26.63, 33.31, 48.62, 68.63, 76.24, 97.04, 108.13, 119.04, 120.75, 121.56, 122.81, :127.19, 128.91, 129.51, 133.02, 136.46, 148.93, 151.82, 153.75, 160.37 , 161.18, 161.24, 163.05.

Ejemplo 10 N- (4- ( (7- (2-hidroxietoxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxamida Paso 1) 2- ( (4- (4-nitrofenoxi) quinolin-7-il) oxi) etanol A una solución de 4- (4-nitrofenoxi) quinolin-7-ol (2.82 g, 10 mmol) en DMF (20 mL) se añadieron pelotillas de OH (1.12 g, 20 mmol) y 2-bromoetanol (1.87 g, 15 mmol) a temperatura ambiente. La reacción entonces se calentó hasta 45°C y se agitó por 12 horas. La mezcla entonces se concentró in vacuo y el residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/PE=l : 1 ) para obtener al compuesto de título como un sólido amarillo pálido (417 mg, 12.8%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 327.1 [M+l] .

RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : ? 8.74 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 8.34 (dd, J2=2.2 Hz, J2=7.0 Hz, 2H) , 8.06 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 7.45 (m, 3H) , 7.31 (dd, J2=2.5 Hz, J2=9.2 Hz, 1H) , 4.97 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 4.18 (t, Hz, <J2=5.0 Hz, 2H) , 3.80 (m, 2H) .

Paso 2) 2- ( (4- ( 4-aminofenoxi ) quinolin-7-il ) oxi) etanol A una suspensión de 2- ( (4- (4-nitrofenoxi) quinolin-7-il) oxi) etanol (0.32 g, 1 mmol), HCOOK (0.59 g, 7 mmol) en agua (1 mL) y THF (3 mL) se añadió Pd al 10%/C (0.03 g) . La reacción se agitó a 45°C por 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mL) , filtrada a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró in vacuo, se lavó con una mezcla de etanol al 95% (1 mL) y agua (5 mL) . El sólido se colectó por filtración y se secó in vacuo a 50 °C durante la noche para obtener al compuesto de título como un sólido amarillo pálido (140 mg, 47.3%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 297.2 [M+l].

RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 8.19 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 7.26 (dd, Jj=2.5 Hz, J2=9.1 Hz, 1H) , 6.92 (dd, J2=2.1 Hz, J2=6.7 Hz, 2H) , 6.66 (dd, J2=2.2 Hz, J2=6.7 Hz, 2H) , 6.36 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.96 (s, 1H) , 4.16 (t, Jj=4.7 Hz, J2=5.0 Hz, 2H) , 3.80 (t, J=4.6 Hz, 2H) .

Paso 3) N- (4- ( (7- (2-hidroxietoxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de 2- ( (4- ( 4-aminofenoxi) quinolin-7-il) oxi) etanol (0.14 g, 0.5 mmol) , ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxílico (0.11 g, 0.51 mmol) en DCM (1.5 mL) se añadió HOAT (0.014 g, 0.1 mmol), y EDCI (0.11 g, 0.6 mmol) . La reacción se sometió a reflujo por 3 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (30 mL) y se filtró. El sólido se colectó y se agitó en una mezcla de EtOAc (3 mL) y agua (3 mL) durante la noche. El sólido se colectó por filtración y se secó in vacuo a 50 °C por 9 horas para producir al compuesto de título como un sólido gris-blanco (180 mg, 74.7%) .

S (ESI , pos. ion) m/z: 511.3 [M+l] .

RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.83 (s, 1H) , 8.59 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 7.59 (t, ,7=7.6 Hz, 2H) , 7.52 (m, 1H) , 7.43 (d, J=l .5 Hz, 2H) , 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.9 Hz, 1H) , 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J=5.4 Hz, 1H) , 4.17 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 3.80 (d, J=4.4 Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) .

Ejemplo 11 (R) -N- (4- ( (7- (2-hidroxipropoxi) quinolin-4-il) oxi) fenil ) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfl-pirazola-4-carboxamida Paso 1) IR) -1- ( (4- ( -nitrofenoxi ) quinolin-7-il ) oxi) ropan-2-ol A una suspensión de 4- ( 4-nitrofenoxi) quinolin-7-ol (10 g, 35.5 mmol) en THF (35 mL) /NaOH ac. (37.8 g, 7.4%) se añadió {R) -2-metiloxirano (10.3 g, 177.3 mmol) . La reacción se agitó a 30°C por 18 horas luego se concentró in vacuo. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) . La fase orgánica se separó y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/PE=l : 1 ) para producir al compuesto de título como un sólido amarillo (3.6 g, 29.9%) . MS (ESI, pos. ion) m/z: 341-10 [M+l]; Paso 2 (f -1- ( ( 4- ( 4-aminofenoxi ) uiñolin-7 -il ) oxi ) propan-2-ol A una suspensión de (R) -1- ( (4- ( 4-nitrofenoxi ) quinolin- 7-il) oxi) propan-2-ol (3.6 g, 10.6 mmol) y HCOOK (6.2 g, 74.1 mmol) en THF/H20 (33 mL/11 mL) se añadió una cantidad catalítica de Pd al 10%/C (33 mg) . Después de agitar a 73°C por 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y la torta de filtro se lavó con DCM (50 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/PE=l : 1) para obtener al compuesto de título como un sólido amarillo (2.5 g, 76.2%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 311.2 [M+l]; RMN JH (400 MHz , CDC13) : d 1.32 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 4.00-4.04 (m, 2H), 4:18-4.20 (m, 1H) , 6.42 (d, J=5.44 Hz, 1H) , 6.80-6.82 (m, 2H) , 6.92-6.94 (m, 2H) , 7.26-7.31 (m, 2H) , 8.24 (d, .7=9.04 Hz, 1H) , 8.45 (d, J=5.44 Hz, 1H) .

Paso 3) IR) -N- (4- ( (7- (2-hidroxipropoxi) auinolin-4-il ) oxi) fenil) -1 , 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de (R) -1- ( ( 4- ( 4-aminofenoxi ) quinolin-7-il ) oxi ) propan-2-ol (2.5 g, 11.9 mmol) , ácido 1 , 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxílico (2.0 g, 8.6 mmol) y HOAT (0.2 g, 1.6 mmol) en DCM (35 mL) se añadió EDCI (1.9 g, 9.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 43°C por 12 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de DCM y H20 (50 mL/50 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO„ y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para producir al compuesto de título como un sólido amarillo (0.6 g, 14.3%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 525.20 [M+l]; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H), 3.96-4.13 (m, 2H) , 4.29-4.30 (m, 1H) , 6.45 (d, J=5.28 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H) , 7.21-7.24 (m, 1H) , 7.35-7.39 (m, 3H) , 7.45-7.49 (m, 1H) , 7.54-7.57 (m, 2H) , 7.74-7.76 (m, 2H) , 8.25 (d, J=9.16 Hz, 1H) , 8.56 (d, J=5.28 Hz, 1H) .

Ejemplo 12) ( S) -N- (4- ( (7- (2-hidroxipropoxi) guinolin-4-il) oxi) fenil) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lff-pirazola-4-carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 mediante usar (S)-l-((4-( 4-aminofenoxi) quinolin-7-il) oxi ) propan-2-ol (3.24 g, 10.5 mmol), ácido -dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazóla carboxílico (2.55 g, 11.0 mmol), EDCI (2.4 g, 12.5 mmol) y HOAT (0.28 g, 2.1 mmol) en DCM (21 mL) . El producto crudo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) para producir al compuesto de título como un sólido amarillo (1.82 g, 33.2%) .

S (ESI, pos. ion) m/z: 525.20 [M+l] ; RMN XH (400 MHz , CDC13) : d 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H), 3.95-4.13 (m, 2H) , 4.28-4.29 (m, 1H) , 6.44 (d, c7=5.28 Hz, 1H) , 7.11-7.13 (m, 2H) , 7.22-7.24 (m, 1H) , 7.35-7.39 (m, 3H) , 7.46-7.49 (m, 1H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.74-7.76 (m, 2H) , 8.26 (d, J=9.16 Hz, 1H) , 8.56 (d, J=5.28 Hz, 1H) .

Ejemplo 13 N- (3-fluoro-4- ( (7- (2-hidroxietoxi) quinolin-4-il ) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida Fórmula Química : CjgHzsFNdOs Masa Exacta: 528.18 El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 mediante usar 2-((4-(4-amino-2-fluorofenoxi) quinolin-7-il ) oxi) etanol (90 mg, 0.28 mmol), ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxílico (67.8 mg, 0.29 mmol), EDCI (65.9 mg, 0.34 mmol) y HOAT (8 mg, 0.06 mmol) en DCM (3 mL) . El producto crudo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice ( PE : EtOAc=l : 1 a EtOAc) para producir al compuesto de título como un sólido amarillo claro (70 mg, 46.3%).

LC-MS (ESI, pos, ion) m/z: 529 [M+l] , Rt = 3.062 min; RMN XH (400 Hz, D SO-d6) : d 2.71 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H) , 3.78-3.82 (dd, J=5.32 Hz, J=9.92 Hz, 2H) , 4.16-4.19 (t, J=5.04 Hz, i7=9.76-Hz, 2H) , 4.94-4.96 (t, J=5.48 Hz, J=11.04 Hz, 1H) , 6.47-6.48 (dd, J=0.84 Hz, J=5.24 Hz, 1H) 7.30-7.36 (m, 2H) , 7.40-7.45 (m, 4 H), 7.52-7.54 (m, 1H) , 7.53-7.61 (m, 2H) , 7.96-8.00 (dd, J=2.4 Hz, 13.08 Hz, 1H) , 8.22 (d, J=9.16 Hz, 1H) , 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 10.97 (s, 1H) .

Ejemplo 14) N- (3-fluoro- ( (7- ( (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) oxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-1fí-pirazola-4-carboxamida Paso 1) Ácido 2- ( (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) quinolin-7-il) oxi) -2-metilpropanoico A una mezcla de 4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi ) quinolin-7-ol (5 g, 16.7 mmol) y NaOH (6.7 g, 166.7 mmol) en acetona (67 mL) se añadió cloroformo (21.9 g, 183.3 mmol) en gotas a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se volvió de color pardo, la reacción se calentó a reflujo por 1 hora. Agua (10 mL) se añadió entonces a la mezcla de reacción, y la solución resultante se ajustó a pH 3~4 con solución de HC1 1 N. La mezcla resultante se concentró in vacuo, y luego se extrajo con EtOAc (30 mL) . La fase orgánica se separó, se concentró in vacuo, y se trató con EtOH al 95% (10 mL) . El sólido resultante se colectó por filtración, se secó in vacuo durante la noche para obtener al compuesto de titulo como un sólido pardo (2.34 g, 36.4%).

LC- S (ESI, pos, ion) m/z: 387 [M+l] ; RMN lH (400 MHz, CDC13) : d 1.92 (s, 6H) , 6.48-6.49 (m, 1H) , 7.27-7.40 (m, 2H) , 7.82(d, 1H, J=2.44 Hz) , 8.13-8.19 (m, 3H) , 8.54 (d, J=5.6 Hz, 1H) .

Paso 2) 2- ( (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) quinolin-7-il ) oxi) 2-metilpropanoato de metilo A una solución de ácido 2- ( (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) quinolin-7-il) oxi) -2-metilpropanoico (3 g, 7.75 mmol), EDCI (1.8 g, 9.3 mmol) y HOAT (0.2 g, 1.6 mmol) en CH2C12 (60 mL) se añadió CH3OH (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y entonces se diluyó con 20 mL de CH2C12. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (20 mL) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc=2 : 1 ) para producir al compuesto de título como un aceite amarillo (3 g, 96.5%).

Paso 3) 2- ( (4- (2- luoro-4-nitrofenoxi) quinolin-7-il ) oxi) -2-metil-propan-l-ol A una solución de 2- ( ( - ( 2-fluoro-4-nitrofenoxi ) quinolin-7-il ) oxi) -2-metilpropanoato de metil (3 g, 7.5 mmol) en THF (25 mL) se añadió LiAlH4 (0.34 g, 9 mmol) en porciones a 0°C. La reacción se agitó a 0°C por 4 horas y luego se agotó con H20 (30 mL) . El solvente orgánico se removió in vacuo y el residuo se diluyó con DCM (100 mL) . La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El compuesto de título se obtuvo como un sólido amarillo (0.95 g, 34.1%).

MS (ESI, pos, ion) m/z: 373 [M+l]; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.47 (s, 6H) , 3.72 (s, 2H) , 6.55-6.56 (m, 1H) , 7.27-7.38 (m, 2H) , 7.72 (d, J=2.28 Hz, 1H) , 8.13-8.19 (m, 3H) , 8.71 (d, J=5.12 Hz, 1H) .

Paso 4) 2- ( (4- (4-amino-2-fluorofenoxi) quinolin-7-il ) oxi) -2-metilpropan-l-ol A una solución de 2- ( (4- (2-fluoro-4-nitrofenoxi) quinolin-7-il) oxi) -2-metilpropan-l-ol (5.8 g, 15.6 mmol) en THF (23 mL) se añadió a una solución de HCOOK (9.16 g, 10.9 mmol) en agua (7.8 mL) , seguido por una cantidad catalítica de Pd/C (5%, 53%~55% de contenido de agua) . La mezcla se calentó a 45°C y se agitó por 12 horas, y entonces se filtró a través de una almohadilla de Celite. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para producir un sólido de espuma amarilla. El compuesto de título se purificó por una cromatografía en gel de sílice (EtOAc/DCM=l/l) para obtener un sólido amarillo claro (4.0 g, 75%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 343.1 [M+l]; HPLC: Rt: 7.467 min, pureza: 99.17 % a 254 nm y 99.09 % a 210 nm; RMN XH "(400 MHz, DMSO-d5) : d 1.33 (s, 6H) , 3.49 (s, 2H) , 5.05 (s, 1H) , 5.49 (d, J=7.0 Hz, 2H) , 6.43 (dd, J=1.0 Hz, J=5.18 Hz, 1H) , 6.48 (dd, J=1.92 Hz, J=8.0 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J=2.52 Hz, J=13.16 Hz, 1H) , 7.08 (t, L7=8.96 Hz, J=18.04 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J=2.36 Hz, J=9.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=2.28 Hz, 1H) , 8.21 (d, J=9.08 Hz, 1H) , 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H) .

Paso 5) N- (3-fluoro-4- ( (7- ( ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) oxi) quinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de 2- ( (4- ( -amino-2-fluorofenoxi ) quinolin-7-il) oxi) -2-metilpropan-l-ol (2.84 g, 8.3 mmol) en DCM (30 mL) se añadió ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-líí-pirazola-4-carboxilico (1.97 g, 8.4 mmol), EDCI (1.92 g, 10.0 mmol) y HOAT (0.23 g, 1.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 4 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se agitó en EtOH al 95% (50 mL) /agua (30 mL) , y luego se filtró para obtener al compuesto de titulo como un sólido amarillo claro (3.52 g, 76.2%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 557.2 [M+l] ; RMN *H (400 MHz, CDC13) : ? 10.88 (s, 1H) , 8.62-8.60 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 8.31-8.28 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 7.94-7.93 (dd, J=12.4 Hz 1H) , 7.66-7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.50-7.46 (m, 1H) , 7.37-7.35 (d, J=7.4 Hz, 2H) , 7.32-7.30 (d, <J=8.7 Hz, 1H) , 7.26-7.24 (dd, J=12. Hz, 1H) , 7.19-7.14 (m, 1H) , 6.45-6.44 (d, J=5.1 Hz, 1H) , 3.69 (s, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 1.44 (s, 6H) .

Ejemplo 15 N- (4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi ) -6-metoxiquinolin-4-il ) oxi ) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lTupirázola-4-carboxamida Paso 1) 1- ( -Benciloxi-3-metoxifenil ) etanona Una mezcla de 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona (40 g, 240 mmol) , bromuro de bencilo (34.1 mL, 260 mmol) y carbonato de potasio (50.0 g, 360 mmol) en DMF (800 mL) se agitó a 40°C por 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se derramó en una mezcla de hielo y agua (2,000 mL) . El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo para obtener al compuesto de titulo como un sólido blanco (60.66 g, 98%). MS (ESI, pos. ion) m/z: 257.2 [M+l] .

RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 7.55-7.54 (d, J=2 Hz, 6H) , 7.51-7.49 (dd, J=2.04 Hz, J=8.36 Hz, 1H) , 7.45-7.43 (m, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7:34-7.32 (d, J=7.16 Hz, 1H) , 6.90-6.88 (d, J=8.36 Hz, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) .

Paso 2) 1- (4-Benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil) etanona A una solución de 1- (4-benciloxi-3-metoxifenil) etanona (51.3 g, 200 mmol) en DCM (750 mL) a 0°C se añadió ácido cítrico (68%, 21 mL, 300 mmol) en gotas sobre 20 minutos, seguido por ácido sulfúrico (98%, 16.3 mL, 300 mmol) sobre 40 minutos. Ácido nítrico adicional (14.3 mL, 200 mmol) se añadió en gotas por otros 20 minutos. La mezcla de reacción entonces se lavó con agua hasta que el pH fue 7-8, se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se re-cristalizó a partir de etanol (850 mL) para obtener al compuesto de titulo como un sólido amarillo claro (40 g, 68%) .

MS (ESI , pos. ion) m/z: 302.1 [M+l]; RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 7.66 (s, 1H) , 7.46-7.35 (m, 5H) , 6.76 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) .

Paso 3) 1- (2-amino-4- (benciloxi) -5-metoxifenil) etanona Una suspensión de 1- ( -benciloxi-5-metoxi-2-nitrofenil ) etanona (36.00 g, 120 mmol) , polvo de hierro (26.80 g, 480 mmol) y HCOONH4 (31.53 g, 500 mmol) en una mezcla de tolueno/agua (500 mL/500 mL) se agitó a 103°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (500 mL) , se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró in vacuo para obtener el compuesto de titulo como un sólido amarillo (32.1 g, 99%) .

MS(ESI, pos. ion) m/z: 272.2 [M+l]; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.46-7.35 (m, 5H) , 7.15 (s, 1H) ,. 7.07 (s, 2H) , 6.41 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) . Paso 4) 7- (Benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-ol A una solución de 1- (2-amino-4- (benciloxi) -5-metoxife-nil) etanona (29.00 g, 108 mmol) en DME (700 mL) se añadió metóxido de sodio (46.70 g, 864 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, luego se añadió formato de etilo (64 mL, 648 mmol), y continuó agitándose a 8 horas. La mezcla se diluyó con H20 (500 mL) y se neutralizó con HC1 1 N. El sólido resultante se colectó a través de filtración, se lavó con agua y se secó in vacuo durante la noche para producir al compuesto de titulo como un sólido amarillo (15.9 g, 53%) .

S(ESI, pos. ion) m/z: 282.2 [M+l]; RMN *H (400 MHz, D S0-d6) : d 11.58 (s, 1H) , 7.77-7.75 (d, J=6.84 Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 6H) , 5.95-5.93 (d, J=6.72 Hz, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) .

Paso 5) 7- (Benciloxi) -4-cloro-6-metoxiquinolina A una solución de 7- (benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-ol (24.60 g, 87.45 mmol) en tolueno (75 mL) se añadió oxicloruro de fósforo (90 mL) lentamente. La reacción se calentó a reflujo por 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 mL) . La solución resultante se derramó en una mezcla de hielo y NaOH 3 N en porciones. El pH de la mezcla se ajustó con NaOH 3 N a 7-8. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (200 mL) seguido por salmuera (100 mL) y concentración in vacuo. El compuesto de título se obtuvo como un sólido blanco (22.1 g, 84.5%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 300.01 [M+l]; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.60-8.59 (d, J=4.84 Hz, 1H) , 7.55-7.54 (m, 6H) , 5.95-5.93 (d, J=6.72 Hz, 1H) , 5.61 (s;, 2H) 3.97 (s, 3H) .

Paso 6) 7- (Benciloxi) -6-metoxi-4- (4-nitrofenoxi) quinolina Una suspensión de 7- (benciloxi) -4-cloro-6-metoxiquino-lina (20.00 g, 70.92 mmol) y p-nitrofenol (13.83 g, 100 mmol) en xileno (40 mL) y N-etildiisopropilamina (90 mL) se sometió a reflujo por 12 h. La mezcla se enfrió a rt y se diluyó con EtOH (200 mL) . El sólido se colectó por filtración y se secó in vacuo a 60 °C durante la noche para obtener al compuesto de titulo como un sólido amarillo pálido (22.6 g, 84.3%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 403.1[M+1]; RMN XH (400 MHz , CDC13) : d 8.60-8.58 (d, J=5.12 Hz, 1H) , 8.33 (s, 2H), 8.31-8.31 (d, J=2.08 Hz, 1H) , 7.53-7.50 (d, J=8.04 Hz, 3H) , 7.52-7.33 (m, 4H) , 7.25-7.24 (d, J=2.08 Hz, 1H) , 6.68-6.67 (d, J=5.12 Hz, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) .

Paso 7) 4- ( 4-Aminofenoxi) -6-metoxiauinolin-7-ol Una suspensión de 7- (benciloxi) -6-metoxi-4- (4-nitrofenoxi ) quinolina (43.00 g, 120 mmol), Pd al 10 /C (4.30 g) y HCOO (89.93 g, 600 mmol) en MeOH/H20 (345 mL/200 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (300 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se lavó con agua, se secó in vacuo a 60 °C durante la noche para obtener el compuesto de titulo como un sólido amarillo (28.8 g, 95.5%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 283.1 [M+l] ; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.03 (s, 1H) , 8.36-8.35 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H), 7.24 (s, 1H) , 6.92-6.90 (dd, J=6.72 Hz, J=2 Hz, 2H), 6.67-6.65 (dd, J=6.68 Hz, J=2.08 Hz, 1H) , 6.30-6.28 (d, J=5.24 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) .

Paso 8) N- (4- ( (7-hidroxi-6-metoxiquinolina-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de 4- ( 4-aminofenoxi ) -6-metoxiquinolin-7-ol (3.61 g, 12.8 mmol) y ácido 1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxilico (2.85 g, 12.27 mmol) en DMF (50 mL) se añadió EDCI (2.81 g, 14.66 mmol) y HOAT (0.33 g, 2.4 mmol) . La reacción se agitó a 60°C por 10 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con H20 (200 mL) . El sólido se colectó por filtración y se secó in vacuo a 60 °C durante la noche para obtener al compuesto de título como un sólido blanco (5.7 g, 89.9%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 497.2 [M+l].

RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.99 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 7.84-7.82 (d, J=8.76 Hz, 2H) , 7.78-7.76 (d, J=l .64 Hz, 2H) , 7.62-7.58 (t, .7=7.84 Hz, 2H), 7.54 -7.46 (m, 2H) , 7.46-7.43 (m, 4H) , 6.42 (s, 1H), 6.03-6.01 (d, J=7.68 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) .

Paso 9) N- (4- ( (7- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) -6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida A una solución de N- (4- ( (7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lif-pirazola- 4-carboxamida (4.93 g, 9.93 mmol) y óxido de isobutileno (8.8 mL, 100 mmol) en DMF/H20 (21 mL/4 mL) se añadió 2C03 (2.74 g, 2 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 12 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se trató con NaH2P04 acuoso (solución saturada, 10 mL) para ajustar el pH a la mezcla de 7~8. El sólido se colectó por filtración y se lavó con EtOAc/EtOH (80 mL/15 mL) . El compuesto de titulo se obtuvo como un sólido amarillo pálido (1.93 g, 34.3%).

MS (ESI , pos. ion) m/z: 569.2 [M+l] .

RMN *H (400 MHz, CDC13) : d 10.83 (s, 1H) , 8.40-8.46 (d, J=5.32 Hz, 1H) , 7.77 -7.75 (dd, J=2.08 Hz, 6.8 Hz, 2H) , 7.58-7.36 (m, 7H) , 7.15-7.13 (d, J=8.92 Hz, 2H) , 6.49-6.47 (d, J=5.32 Hz, 1H) , 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 1H) , 3.37 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 1.41 (s, 6H) . Ejemplo 16 (S) -N- (4- ( (7- (2-hidroxipropoxi) -6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lff-pirazola-4-carboxamida El compuesto de titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15 mediante usar N-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida (4.93 g, 9.93 mmol), (S) -2-metiloxirano (8.8 mL, 150 mmol) y K2C03 (2.74 g, 19.8 mmol) en DMF/H20 (21 mL/4 mL) . El compuesto de título se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH=50/l a 20/1) y se obtuvo como un sólido pálido (2.1 g, 38.3%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.2 [ +l] .

RMN 1H (400 MHz, CDC13) : 5 10.78 (s, 1H) , 8.46-8.47 (d, J=5.28 Hz, 1H), 7.74-7.77 (d, J=8.92 Hz, 2H) , 7.56-7.58 (m, 3H) , 7.47-7.49 (m, 1H) , 7.41(s, 1H) , 7.36-7.38 (m, 2H) , 7.12-7.14 (d, J=8.88 Hz, 2H) , 6.47-6.48 (d, J=5.28 Hz, 1H) , 4.32-4.36 (m, 2H) , 4.17 (s, 3H), 4.14-4.17 (m, 1H) , 3.36 (s, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 1.32-1.34 (d, J=G. Hz, 3H) .

Ejemplo 17 (R) -N- (4- ( (7- (2-hidroxipropoxi) -6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil-1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida compuesto de título se preparó de acuerdo con procedimiento descrito en el ejemplo 15 mediante usar N-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida (5.5 g, 11.1 mmol), (R) -2-metiloxirano (8 mL, 111 mmol) y K2C03 (3.1 g, 222.2 mmol) en D F/H20 (25 mL/5 mL) . El producto crudo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH (v/v=40/l) para producir el compuesto de título como un sólido gris-blanco (1.5 g, 25%) .

MS (ESI, pos. ion) m/z: 555.2 [M+l] .

RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.32-1.34 (d, J=8 Hz, 3H) , 2.80 (s, 3H) , 3.36 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.99 (m, 1H) , 4.33-4.36 (m, 2H) , 6.46-6.48 (d, J=5.28 Hz, 1H) , 7.12-7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.36-7.40 (m, 3H) , 7.47-7.44 (m, 1H) , 7.54-7.58 (m, 3H) , 7.74-7.77 (m, 2H) , 8.46-8.47 (d, J=4 Hz, 1H) .

Ejemplo 18 N- (4- ( (7- (2-hidroxietoxi) -6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1.5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lfí-pirazola-4-carboxamida El compuesto de título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15 mediante usar N-(4-((7-hidroxi-6-metoxiquinolin-4-il) oxi) fenil) -1, 5-dimetil-3-oxo-2-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirazola-4-carboxamida (5 g, 10 mmol), oxirano (5.8 mL, 100 mmol) y K2C03 (2.74 g, 2 mmol) en DMF/H20 (24 mL/6 mL) . El producto crudo se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH=30/l) para obtener al compuesto de título como un sólido blanco pálido (0.8 g, 15%).

MS (ESI, pos. ion) m/z: 541.2 [M+l] .

RMN :H (400 Hz, CDC13) : d 10.83 (s, 1H) , 8.45-8.46 (d, J=5.24 Hz, 1H) , 7.71-7.74 (m, 2H) , 7.57-7.61 (m, 2H) , 7.49-7.53 (m, 2H) , 7.42-7.44 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 7.22-7.24 (d, J=8. 2 Hz, 2H) , 6.46-6.47 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 4.16 (t, J=5.0 Hz, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.82 (s, 2H), 3.36 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) .

Prueba Biológica La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de receptor tirosina quinasas, tales como actividad relacionadas con c-Met, VEGFR y Axl y como agentes anti-tumor en modelos de animales de xeno-injerto pueden evaluarse como sigue. Los resultados del ensayo demuestran que ciertos compuestos de la presente invención potencialmente inhiben fosforilación en c-Met, VEGF-R2 y Axl en células, y demuestran actividad anti-tumor dependiente de dosis, potente, en ciertos modelos de xeno-inj erto .

Ensayos de Quinasa Ensayos de quinasa pueden llevarse a cabo mediante medir la incorporación de ?-33? ATP en proteina básica mielina (MBP) inmovilizada. Placas de 384 pozos blancas de alta ligadura (Greiner) se revisten con MBP (Sigma #M-1891) por incubación de 60 µ?/???? de 20 ug/ml de MBP en solución salida regulada con Tris (TBS; Tris 50 mM pH 8.0, NaCl 138 mM, KC1 2.7 mM) por 24 horas a 4°C. Placas se lavaron 3X con 100 µ? de TBS. Reacciones de quinasa se llevaron a cabo en un volumen total de 34 µ? en regulador de quinasa (Hepes 5 mM pH 7.6, NaCl 15 mM, gamma globulina bovina al 0.01% (Sigma #1-5506), MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, Tritón X-100 al 0.02%). Diluciones de compuesto se llevan a cabo en DMSO y se añaden a pozos de ensayo a una concentración final de DMSO de 1%. Cada punto de datos se mide en duplicado, y por lo menos dos ensayos duplicados se llevan a cabo para cada determinación de compuesto individual. Enzima se añadió a concentraciones finales de 10 nM o 20 nM, por ejemplo. Una mezcla de ATP no marcada y ?-33? ATP se añade para comenzar la reacción (2xl06 cpm de ?-33? ATP por pozo (3000 Ci/mmol) y ATP no marcada 10 µ?, típicamente. Las reacciones se llevan a cabo por la adición de 50 µ?/???? de fluido de centelleo (Wallac) . Placas se leen usando un contador Wallac Trilux. Esto es solamente un formato de tales ensayos; varios otros formados son posibles, como se conoce por un técnico en la materia.

El procedimiento de ensayo anterior puede usarse para determinar la IC50 para inhibición y/o la constante de inhibición, K±. La IC50 se define como la concentración de compuesto requerida para reducir la actividad de enzima por 50% bajo la condición del ensayo. El valor de IC50 se estima mediante preparar una curva de 10 puntos usando una serie de dilución de ½ log (por ejemplo, una curva típica puede prepararse mediante usar las siguientes concentraciones de compuesto; 100 µ?, 30 µ?, 10 µ?, 3 µ?, 1 µ?, 0.3 µ?, 0.1 µ?, 0.03 µ?, 0.01 µ? y 0 µ?) .

Los ensayos de quinasa descritos en la presente se llevan a cabo en Millipore U Ltd, Dundee Technology Park, Dundee DD2 1SW, Reino Unido.

Ensayo de c-Met(h) et(h) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, K KSPGEYVNIEFG 250 µp?, MgAcetato 10 mM y [?-33?-???] (actividad específica de aprox. 500 cpm/pmol, concentración se requiere) . La reacción se inició por la adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación por 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por la adición de solución de ácido fosfórico al 3%. 10 yL de la reacción se marca sobre una colchoneta de filtro P30 y se lavó tres veces por 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol previo a secado y conteo de centelleo.

Ensayo de KDR (h) (VEGF-R2 (h) ) KDR (h) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, 0.33 mg/mL de proteína básica mielina, MgAcetato 10 mM y [?-33?-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera) . La reacción se inicia por la adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación por 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por la adición de solución de ácido fosfórico al 3%, 10 \i de la reacción entonces se marcan sobre una almohadilla de filtro P30 y se lavaron tres veces por 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol previo a secado y conteo de centelleo.

Ensayo de Axl (h) Axl (h) se incuba con MOPS 8 mM pH 7.0, EDTA 0.2 mM, KKSRGDYMTMQIG 250 µ?, MgAcetato 10 mM y [?-33?-???] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiere) . La reacción se inicia por la adición de la mezcla de MgATP. Después de incubación por 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detiene por la adición de solución de ácido fosfórico al 3%. 10 pL de la reacción entonces se marca sobre una almohadilla de filtro P30 y se lavó tres veces por 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol previo a secado y conteo de centelleo .

Los compuestos divulgados en la presente exhibieron actividades potentes en los ensayos de c-Met(h), KDR(h) y Axl(h) . La Tabla 2 lista los IC50s de algunos ejemplos descritos en la presente en los ensayos de c-Met (h) , DR(h) y Axl(h).

Tabla 2 ND: No Determinado Ensayos de Fosforilación Celular Generalmente, las células son pre-incubadas con - incompuestos de prueba para permitir ligadura de objetivo completa. El nivel de auto-fosforilación se determinó por la técnica Sandwich-ELISA. Valores IC50 se determinaron mediante probar 8 concentraciones de compuesto en pasos semi-logaritmicos (cada concentración en duplicados) . Los pasos del ensayo de fosforilación celular se ilustran en la Figura 1. Los ensayos de fosforilación celular descritos en la presente se llevaron a cabo en ProQinase GmbH, Breisacher Strafie 117 D-79106, Freiburg, Alemania.

Ensayo de Fosforilación c-Met : La línea celular de adenocarcinoma gástrico humano MKN45 se conoce por sobre-expresar c-Met. Sobre-expresión c-Met resulta en una auto-fosforilación independiente de ligando, constitutiva, de la quinasa. Mediante añadir niveles de fosfo-MET SU11274 se disminuyen mayormente y por ende el comportamiento dinámico para determinar potenciales inhibitorios de compuestos se logró. Señal de fosfo-MET se cuantifica subsecuentemente por la técnica Sandwich-ELISA. El ensayo es validado con base en inhibidores conocidos de actividad de MET quinasa.

Ensayo de Fosforilación VEGF-R2 : Células endoteliales de vena umbilical humana inmortalizadas (HUE) se conocen por sobre-expresar VEGF-R2 humana. Estimulación de estas células con su ligando fisiológico VEGF-A resulta en una auto-fosforilación de receptor robusta. Compuestos son pre-incubados antes de estimulación celular para permitir ligadura de objetivo completa. Condiciones de estimulación se optimizan para determinar inhibición relacionada con dosis de la señal de fosfo-VEGF-R2 , lo cual se cuantifica subsecuentemente por la técnica Sandwich-ELISA. El ensayo se valida con base en inhibidores conocidos de la actividad de VEGF-R2 quinasa.

Ensayo de Fosforilación Axl: Ensayo de fosforilación AXL celular se generó en un fondo de fibroblasto embrional de ratón (MEF) . Células se transíectaron para expresar una proteina AXL de longitud completa. Después de selección clonal una línea celular transformada con un nivel elevado de AXL auto-fosforilado se obtuvo. Mediante añadir niveles de Staurosporine fosfo-AXL se disminuyen mayormente y por ende el comportamiento dinámico para determinar potenciales inhibitorios de compuestos se logró. Niveles de fosfo-AXL se cuantifican por técnica Sandwich-ELISA.

Los compuestos divulgados en la presente generalmente exhibieron actividades potentes en ensayos de fosforilación celular c-Met, VEGF-R2 y Axl(h). Por ejemplo, las IC50s del ejemplo 1 fueron 6.9, 1.7 y <1.0 nM en los ensayos de fosforila-ción celulares de c-Met, VEGF-R2 y Axl, respectivamente.

Modelos de xeno-injerto de tumor La eficacia de compuestos divulgados en la presente se evaluaron en un modelo murino estándar de tumorigénesis . Células de tumor humanas (células de glioblastoma U87MG, células de adenocarcinoma gástricas MKN45, células de carcinoma renal Caki- 1, células de hepatocarcinoma HUH 7, células epiteliales de adenocarcinoma de pulmón NCI-H441, células de adenocarcinoma de pecho MDA-MB-231, células de hepatoma SMMC-7721, todas de ATCC) se agotaron en cultivo, se cosecharon, y se inyectaron de manera sub-cutánea sobre el flanco trasero de ratones desnudos atímicos hembra de 6-7 semanas de edad (BALB/cA nu/nu, Shanghai SLAC Laboratory Animal, Co.) (n=10 para grupo de vehículo, n=8 para cada grupo de dosificación) . Cuando tumores alcanzaron un volumen de 100-250 mm3, animales se dividieron aleatoriamente en vehículo de control (por ejemplo, HPMC al 2%+Tween-80 al 1% en agua) y grupos "de compuesto. Administración subsecuente de compuesto por alimentación forzada oral (por ejemplo, 3-50 mpk/dosis, disuelto en HPMC al 2%+Tween-80 al 1% en agua) comienza en cualquier punto del día 0 al día 15 post-reto de células de tumor y generalmente continúa con una vez al dia por la duración del experimento. Los estudios usando modelos de animal de xeno-injerto de tumor descritos en la presente se llevaron a cabo a Shanghai Institute of Materia Medica, Chínese Academy of Sciences, 555 Zu Chong Zhi Road, Zhang Jiang Hi-Tech Park, Pudong, Shanghai, 201203, China. Análisis de Inhibición de Crecimiento de Tumor (TGI) Progresión de crecimiento de tumor se evaluó por volúmenes de tumor y se registró como una función de tiempo. Los ejes largo (L) y corto (W) de los tumores sub-cutáneos se midieron con calibres dos veces por semana, y el volumen de tumor (TV) se calculó como LxW2/2) . TGI se calculó a partir de la - Indiferencia entre los volúmenes de tumor medianos de ratones tratados con vehículo y tratados con fármaco, expresados como un porcentaje del volumen de tumor mediano del grupo de control tratado con vehículo, por la siguiente relación: Volumen de Tumor Mediano8ntrol - Volumen de Tumor Mediano MUdo maau8 % TG1 - x lOO Volumen de Tumor Mediano8ntrol Análisis estadístico inicial se hace por análisis de medición repetida de variancia (R ANOVA) . Seguido por prueba Scheffe psot hoc para múltiples comparaciones. Vehículo solo (HPMC al 2%+Tween-80 al 1%, o similar) es el control negativo.

La figura 2 ilustra los efectos de inhibición de crecimiento de tumor de ejemplo 1 en modelo de adenocarcinoma de pecho MDA-MB-231. Ejemplo 1 se administró oralmente (p.o.) a dosis de 10, 20 y 40 mg/kg una vez al día (QD) , por 21 días consecutivos. Todas las dosis produjeron inhibición depéñdiente de dosis, estadísticamente significativa, de crecimiento de tumores MDA-MB-231 crecidos sub-cutáneamente en ratone desnudos atímicos. En el último día de tratamiento (Día 21), las dosis de 10, 20 y 40 mg/kg disminuyeron volumen de tumor medio por 97%, 112%, y 120% (TGI), respectivamente, comparados al volumen de tumor medio del grupo tratado por vehículo.

La figura 3 ilustra los efectos de inhibición de crecimiento de tumor de ejemplo 2 en modelo de adenocarcinoma de pulmón MDA-MB-231. Ejemplo 2 se administró de manera oral (p.o.) a dosis de 10, 20 y 40 mg/kg una vez al día (QD) , por 21 días consecutivos. Todas las dosis produjeron inhibición dependiente de dosis, estadísticamente significativas de crecimiento de tumores MDA-MB-231 crecidos sub-cutáneamente en ratones desnudos atímicos. En el último día de tratamiento (Día 21), las dosis de 10, 20 y 40 mg/kg de dosis disminuyeron volumen de tumor media por 72%, 87%, y 96% (TGI), respectivamente, comparada con el volumen de tumor medio del grupo tratado con vehículo.

El ejemplo 1 también se administró oralmente (p.o.) una vez al día (QD) , por 14-21 días en varios modelos animales de xeno-iñjerto. A dosis de 20 mg/kg, el ejemplo 1 produjo inhibición estadísticamente significativa de crecimiento de ciertos tumores crecidos sub-cutáneamente en ratones desnudos atímicos. Resultados de estudio de xeno-injerto ejemplares a partir de los ejemplos 1, 2 y 9 se listan en la Tabla 3.

Tabla 3 ND: No Determinado; mpg: mg/kg.

Finalmente, deberá notarse que hay maneras alternativas implementar la presente invención. De manera acorde, las presentes formas de realización deben considerarse como ilustrativos y no restrictivos y la invención no debe limitarse a los detalles dados en la presente, pero pueden modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones y patentes citadas en la presente se incorporan por referencia.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmula ( (I) o un estéreo-isómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un metabolito, una sal farmacéuticamente aceptable o un pro-fármaco de los mismos, en donde : cada uno de R1 y R2 es de manera independiente H, alcoxi, o hidroxialcoxi; R3 es H o F; R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, alquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y X es CH o N, en donde por lo menos uno de R1 y R2 es hidroxialcoxi.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidroxi C2.6 alcoxi; R3 es H o F; R2 es H o metoxi; y R4 es H, F, Cl, Br, I, CN, C^ haloalquilo, C2.5 heterociclilo, C2.5 heterociclilo Ci_3 alquilo, C3_6 cicloalquilo, o C3.6 cicloalquilo Ci.3 alquilo.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidroxi C2.6 alcoxi; R2 es H o metoxi; R3 es H o; F; R4 es H o F; y X es CH.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidroxi C2.6 alcoxi; R2 es H; R3 es H o F; R4 es H; y X es CH.
5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, teniendo una de las siguientes estructuras: - 120- o un estéreo-isómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, un metabolito, una sal farmacéuticamente aceptable o un pro-fármaco de los mismos.
6. 6. Una composición farmacéutica que comprende al compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un portador, excipiente, diluyente, adyuvante, vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos.
7. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, comprendiendo además un agente terapéutico seleccionado a partir de un agente quimioterapéutico, un agente anti-proliferativo, un agente para tratar aterosclerosis , un agente para tratar fibrosis pulmonar, y combinaciones de los mismos .
8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el agente terapéutico adicional es adriamicina, rapamicina, temsirolimus, everolimus, ixabepilona, gemcitabina, ciclofosfamida, dexametasona, etopósido, fluoroura- cilo, afatinib, alisertib, amuvatinib, axitinib, bosutinib, brivanib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, crizotinib, dabrafenib, dacomitinib, dasatinib, danusertib, dovitinib, erlotinib, foretinib, ganetespib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, iniparib, lapatinib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masiti-nib, momelotinib, motesanib, neratinib, niraparib, nilotinib, oprozomib, olaparib, pazopanib, pictilisib, ponatinib, quizarti-nib, regorafenib, rigosertib, rucaparib, ruxolitinib, saracati-nib, saridegib, sorafenib, sunitinib, tasocitinib, telatinib, tivantinib, tivozanib, tofacitinib, trametinib, vandetanib, veliparib, vemurafenib, vismodegib, volasertib, un interferón, carboplatina, topotecano, taxol, vinblastina, vincristina, temozolomida, tositumomab, trabedectina, belimumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, gemtuzumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, ranibizumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab o una combinación de los mismos.
9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para uso en prevenir, gestionar, tratar o reducir la severidad de un trastorno proliferativo en un paciente.
10. 10. El compuesto o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el trastorno proliferativo es cáncer metastásico, cáncer de colon, adenocarci-noma gástrico, cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de la tiroides, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer del SNC, glioblastoma, un trastorno mielopro-liferativo, aterosclerosis o fibrosis pulmonar.
11. 11. Un método para inhibir o modular actividad de proteína quinasa en una muestra biológica que comprende poner en contacto una muestra biológica con el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las figuras 6 a 8.
12. 12. El método de la reivindicación 11, en donde las proteínas quinasas son receptor tirosina quinasas.
13. 13. El método de la reivindicación 12, en donde las receptor tirosina quinasas son VEGFR, c-Met y Axl .