KR20150070393A - 조합물 - Google Patents

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KR20150070393A
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KR1020157013212A
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악셀 후스
조엘 그레쇼크
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글락소스미스클라인 엘엘씨
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Abstract

B-Raf 억제제, 특히 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및/또는 MEK 억제제 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 EGFR 억제제, 적합하게는 세툭시맙 (에르비툭스) 또는 에를로티닙을 포함하는 신규 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 및 MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 상태, 예를 들어 암의 치료에서 상기 조합물 및 조성물을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

조합물 {COMBINATION}
본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법 및 이러한 치료에 유용한 조합물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 B-Raf 억제제, 특히 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및/또는 MEK 억제제 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 EGFR 억제제, 적합하게는 세툭시맙 (에르비툭스) 또는 에를로티닙을 포함하는 신규 조합물; 이러한 조합물을 포함하는 제약 조성물; 및 MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 상태, 예를 들어 암의 치료에서 상기 조합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
암을 비롯한 과다증식성 장애의 유효 치료는 종양학 분야에서 지속적인 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화 및 아폽토시스 세포 사멸을 제어하는 정상 과정의 탈조절로부터 유발되고, 비제한적 성장, 국부 확장 및 전신 전이에 대한 잠재력을 갖는 악성 세포의 증식을 특징으로 한다. 정상 과정의 탈조절은 신호 전달 경로에서의 이상 및 정상 세포에서 발견된 것과 상이한 인자에 대한 반응을 포함한다.
중요한 거대 효소 패밀리는 단백질 키나제 효소 패밀리이다. 현재, 약 500개의 상이한 공지된 단백질 키나제가 존재한다. 단백질 키나제는 ATP-Mg2 + 복합체의 γ-포스페이트를 다양한 단백질에서의 아미노산 측쇄로 전달시킴으로써 상기 아미노산 측쇄의 인산화를 촉매하는 역할을 한다. 이러한 효소는 세포 내부의 신호전달 과정의 대부분을 제어하고, 이로써 단백질에서의 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기의 히드록실기의 가역적인 인산화를 통해 세포의 기능, 성장, 분화 및 파괴 (아폽토시스)를 통제한다. 연구는 단백질 키나제가 신호 전달, 전사 조절, 세포 운동 및 세포 분열을 비롯한 많은 세포 기능의 핵심 조절제임을 밝혔다. 또한, 여러 종양유전자들이 단백질 키나제를 코딩하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 키나제가 종양발생에서 일정 역할을 한다는 점을 시사한다. 이러한 과정은, 종종 각각의 키나제 자체가 하나 이상의 키나제에 의해 조절되는 서로 맞물린 복잡한 경로에 의해 고도로 조절된다. 따라서, 이상 또는 부적절한 단백질 키나제 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성으로부터 유발되는 질환을 비롯한 상기 이상 키나제 활성과 연관된 질환 상태의 증가에 기여할 수 있다. 단백질 키나제의 생리학적 관련성, 다양성 및 편재성으로 인해, 이들은 생화학적 및 의학적 연구에서 가장 중요하면서 가장 널리 연구되는 효소 패밀리들 중 하나가 되었다.
단백질 키나제 효소 패밀리는 전형적으로 이들이 인산화시키는 아미노산 잔기를 기준으로 하여 2가지 주요 서브패밀리인 단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제로 분류된다. 단백질 세린/트레오닌 키나제 (PSTK)는 시클릭 AMP- 및 시클릭 GMP-의존성 단백질 키나제, 칼슘 및 인지질 의존성 단백질 키나제, 칼슘- 및 칼모듈린-의존성 단백질 키나제, 카세인 키나제, 세포 분열 주기 단백질 키나제 등을 포함한다. 이러한 키나제는 통상적으로 세포질에 존재하거나 아마도 부착성 단백질에 의해 세포의 미립자 분획물과 회합되어 있다. 이상 단백질 세린/트레오닌 키나제 활성은 류마티스 관절염, 건선, 패혈성 쇼크, 골 손실, 각종 암 및 기타 증식성 질환과 같은 수많은 병리상태에 관여해왔거나, 이들에서 의심된다. 따라서, 세린/트레오닌 키나제 및 이들이 일부를 담당하는 신호 전달 경로는 약물 설계에 있어서 중요한 표적이다. 티로신 키나제는 티로신 잔기를 인산화시킨다. 티로신 키나제는 세포 조절에서 동등하게 중요한 역할을 한다. 이러한 키나제는 성장 인자 및 호르몬과 같은 분자에 대한 여러 수용체, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체, 인슐린 수용체, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 등을 포함한다. 연구는 많은 티로신 키나제가 세포의 외부에 위치하는 수용체 도메인 및 내부에 위치하는 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질임을 나타내었다. 또한, 티로신 키나제의 조절인자를 확인하기 위한 상당한 연구가 진행중이다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포 성장, 증식 및 분화를 통제하는 그들 자신을 비롯한 다양한 단백질에서 특정 티로실 아미노산 잔기의 인산화를 촉매한다.
여러 RTK의 하류에는 여러 신호전달 경로가 있고, 이들 중에는 Ras-Raf-MEK-ERK 키나제 경로가 있다. 성장 인자, 호르몬, 시토카인 등에 반응한 Ras GTPase 단백질의 활성화가 Raf 키나제의 인산화 및 활성화를 자극하는 것으로 현재 이해된다. 이어서, 이러한 키나제는 세포내 단백질 키나제인 MEK1 및 MEK2를 인산화시키고 활성화시키며, 이는 차례로 다른 단백질 키나제인 ERK1 및 2를 인산화시키고 활성화시킨다. 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 경로 또는 세포질 캐스케이드로도 공지된 이러한 신호전달 경로는 성장 신호에 대한 세포 반응을 매개한다. 이것의 궁극적인 기능은 세포 증식, 분화 및 생존을 통제하는 세포질 또는 핵 표적의 변형과 세포 막에서의 수용체 활성을 연결하는 것이다.
이러한 경로의 구성적 활성화는 세포 형질전환을 유도하기에 충분하다. 이상 수용체 티로신 키나제 활성화, Ras 돌연변이 또는 Raf 돌연변이로 인한 MAP 키나제 경로의 조절이상 활성화는 인간 암에서 빈번하게 발견되었고, 비정상적 성장 제어를 결정하는 주요 인자를 나타낸다. 인간 악성종양에서, Ras 돌연변이는 공통되고, 암의 약 30%에서 확인된다. GTPase 단백질 (구아노신 트리포스페이트를 구아노신 디포스페이트로 전환시키는 단백질)의 Ras 패밀리는 활성화된 성장 인자 수용체로부터 하류 세포내 파트너로 신호를 전달한다. 활성 막-결합 Ras에 의해 동원된 표적 중에서 우세한 것은 세린/트레오닌 단백질 키나제의 Raf 패밀리이다. Raf 패밀리는 Ras의 하류 이펙터로서 작용하는 3개의 관련 키나제 (A-, B- 및 C-Raf)로 구성된다. Ras-매개 Raf 활성화는 차례로 MEK1 및 MEK2 (MAP / ERK 키나제 1 및 2)의 활성화를 일으키고, 이는 차례로 ERK1 및 ERK2 (세포외 신호-조절 키나제 1 및 2)를 티로신-185 및 트레오닌-183 상에서 인산화시킨다. 활성화된 ERK1 및 ERK2는 핵 내로 이동하여 축적되며, 여기서 이들은 세포 성장 및 생존을 제어하는 전사 인자를 비롯한 다양한 기질을 인산화시킬 수 있다. 인간 암 발생에서의 Ras /Raf / MEK / ERK 경로의 중요성을 고려해 볼 때, 신호전달 캐스케이드의 키나제 구성성분은 암 및 다른 증식성 질환에서 질환 진행의 조절을 위한 잠재적으로 중요한 표적을 합체시키고 있다.
MEK1 및 MEK2는 다양한 MAP 키나제의 트레오닌 및 티로신 잔기를 인산화시키는 이중-특이성 키나제의 보다 큰 패밀리 (MEK1-7)의 구성원이다. MEK1 및 MEK2는 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 C-말단 촉매 키나제 도메인 내와 대부분의 N-말단 조절 영역 내 둘 다에서 높은 상동성 (80%)을 공유한다. MEK1 및 MEK2의 종양원성 형태는 인간 암에서 발견되지 않았지만, MEK의 구성적 활성화는 세포 형질전환을 유발하는 것으로 밝혀졌다. Raf 이외에, MEK는 또한 다른 종양유전자에 의해서도 활성화될 수 있다. 지금까지, MEK1 및 MEK2의 유일한 공지된 기질은 ERK1 및 ERK2이다. 티로신 및 트레오닌 잔기 둘 다를 인산화시키는 고유한 능력 이외에 이러한 비통상적 기질 특이성은, 많은 세포외 신호를 MAPK 경로로 통합시키도록 하는 신호 전달 캐스케이드의 중요 지점에 MEK1 및 MEK2를 배치한다.
따라서, MAPK 키나제 경로의 단백질 (예를 들어 MEK)의 억제제가 증식성 또는 침습성 질환의 방지 및/또는 치료에 사용하기 위한 항증식성, 아폽토시스 촉진 및 항침습성 작용제 모두로서의 가치가 있어야 하는 것으로 인지되었다.
더욱이, MEK 억제 활성을 갖는 화합물은 ERK1/2 활성의 억제 및 세포 증식의 억제를 효과적으로 유도하는 것으로 공지되어 있으며 (The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4 pp. 2686-2692, 2001), 상기 화합물은 바람직하지 않은 세포 증식에 의해 유발되는 질환, 예컨대 종양 발생 및/또는 암에 대해 효과를 보일 것으로 예상된다.
MAPK 경로의 지속적 및 구성적 활성화를 유도하여 궁극적으로 증가된 세포 분열 및 생존을 유발할 수 있는 다양한 Ras GTPase 및 B-Raf 키나제에서의 돌연변이가 확인되었다. 이 결과, 이러한 돌연변이는 폭넓은 범위의 인간 암의 확립, 발생 및 진행과 강하게 연관되어 있었다. 신호 전달에서 Raf 키나제, 특히 B-Raf의 생물학적 역할은 문헌 [Davies, H., et al., Nature (2002) 9:1-6; Garnett, M.J. & Marais, R., Cancer Cell (2004) 6:313-319; Zebisch, A. & Troppmair, J., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63:1314-1330; Midgley, R.S. & Kerr, D.J., Crit. Rev. Onc/Hematol. (2002) 44:109-120; Smith, R.A., et al., Curr. Top. Med. Chem. (2006) 6:1071-1089; 및 Downward, J., Nat. Rev. Cancer (2003) 3:11-22]에 기재되어 있다.
MAPK 경로 신호전달을 활성화시키는 B-Raf 키나제의 자연 발생 돌연변이는 큰 백분율의 인간 흑색종 (Davies (2002) 상기 문헌) 및 갑상선암 (Cohen et al. J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625-627 및 Kimura et al. Cancer Res. (2003) 63(7) 1454-1457)에서 발견되었을 뿐만 아니라, 하기에서 보다 낮지만 꽤 유의한 빈도로 발견되었다:
바렛 선암종 (Garnett et al., Cancer Cell (2004) 6 313-319 및 Sommerer et al. Oncogene (2004) 23(2) 554-558), 담도 암종 (Zebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006) 63 1314-1330), 유방암 (Davies (2002) 상기 문헌), 자궁경부암 (Moreno-Bueno et al. Clin. Cancer Res. (2006) 12(12) 3865-3866), 담관암종 (Tannapfel et al. Gut (2003) 52(5) 706-712), 중추 신경계 종양, 예를 들어 원발성 CNS 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종 및 상의세포종 (Knobbe et al. Acta Neuropathol. (Berl.) (2004) 108(6) 467-470, Davies (2002) 상기 문헌, 및 Garnett et al., Cancer Cell (2004) 상기 문헌) 및 속발성 CNS 종양 (즉, 중추 신경계의 밖에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이), 대장 결장 암종을 비롯한 결장직장암 (Yuen et al. Cancer Res. (2002) 62(22) 6451-6455, Davies (2002) 상기 문헌 및 Zebisch et al., Cell. Mol. Life Sci. (2006)), 위암 (Lee et al. Oncogene (2003) 22(44) 6942-6945), 두경부의 편평 세포 암종을 비롯한 두경부의 암종 (Cohen et al. J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95(8) 625-627 및 Weber et al. Oncogene (2003) 22(30) 4757-4759), 혈액암, 예를 들어 백혈병 (Garnett et al., Cancer Cell (2004) 상기 문헌), 특히 급성 림프모구성 백혈병 (Garnett et al., Cancer Cell (2004) 상기 문헌 및 Gustafsson et al. Leukemia (2005) 19(2) 310-312), 급성 골수 백혈병 (AML) (Lee et al. Leukemia (2004) 18(1) 170-172, 및 Christiansen et al. Leukemia (2005) 19(12) 2232-2240), 골수이형성 증후군 (Christiansen et al. Leukemia (2005) 상기 문헌) 및 만성 골수 백혈병 (Mizuchi et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2005) 326(3) 645-651); 호지킨 림프종 (Figl et al. Arch. Dermatol. (2007) 143(4) 495-499), 비-호지킨 림프종 (Lee et al. Br. J. Cancer (2003) 89(10) 1958-1960), 거핵모구성 백혈병 (Eychene et al. Oncogene (1995) 10(6) 1159-1165) 및 다발성 골수종 (Ng et al. Br. J. Haematol. (2003) 123(4) 637-645), 간세포성 암종 (Garnett et al., Cancer Cell (2004)), 폐암 (Brose et al. Cancer Res. (2002) 62(23) 6997-7000, Cohen et al. J. Nat. Cancer Inst. (2003) 상기 문헌 및 Davies (2002) 상기 문헌), 예를 들어 소세포 폐암 (Pardo et al. EMBO J. (2006) 25(13) 3078-3088) 및 비소세포 폐암 (Davies (2002) 상기 문헌), 난소암 (Russell & McCluggage J. Pathol. (2004) 203(2) 617-619 및 Davies (2002) 상기 문헌), 자궁내막암 (Garnett et al., Cancer Cell (2004) 상기 문헌, 및 Moreno-Bueno et al. Clin. Cancer Res. (2006) 상기 문헌), 췌장암 (Ishimura et al. Cancer Lett. (2003) 199(2) 169-173), 뇌하수체 선종 (De Martino et al. J. Endocrinol. Invest. (2007) 30(1) RC1-3), 전립선암 (Cho et al. Int. J. Cancer (2006) 119(8) 1858-1862), 신암 (Nagy et al. Int. J. Cancer (2003) 106(6) 980-981), 육종 (Davies (2002) 상기 문헌), 및 피부암 (Rodriguez-Viciana et al. Science (2006) 311(5765) 1287-1290 및 Davies (2002) 상기 문헌). c-RAF의 과다발현은 AML (Zebisch et al., Cancer Res. (2006) 66(7) 3401-3408, 및 Zebisch (Cell. Mol. Life Sci. (2006)) 및 적백혈병 (Zebisch et la., Cell. Mol. Life Sci. (2006))과 연관되어 있었다.
이러한 암에서 및 B-Raf 키나제 활성의 억제를 선택적으로 표적화하는 것을 비롯한 다양한 전임상 치료제를 사용한 탐색적 연구에서 Raf 패밀리 키나제가 수행하는 역할로 인하여 (King A.J., et al., (2006) Cancer Res. 66:11100-11105), 하나 이상의 Raf 패밀리 키나제의 억제제가 상기 암 또는 Raf 키나제와 연관된 다른 상태의 처리에 유용할 것임이 일반적으로 받아들여지고 있다.
B-Raf의 돌연변이는 또한 심장-얼굴-피부 증후군 (Rodriguez-Viciana et al. Science (2006) 311(5765) 1287-1290) 및 다낭성 신장 질환 (Nagao et al. Kidney Int. (2003) 63(2) 427-437)을 비롯한 다른 상태에 관여되었다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 표피 성장 인자 패밀리의 구성원에 대한 세포-표면 수용체이고, 표피 성장 인자를 비롯한 특이적 리간드에 결합함으로써 활성화된다. 활성화시, EGFR은 불활성 단량체 형태로부터 활성 동종이량체로의 전이를 겪는다 (Yarden et al. Biochemistry, 26 (5) 1443-1451). 동종이량체는 세포내 단백질 티로신 키나제 활성을 자극한다. 그 결과, EGFR의 C-말단 도메인 내의 여러 티로신 잔기는 인산화된다 (Downward et al., Nature 311 (5985) 483-485). 이 인산화는 하류 활성화를 도출하고, 여러 신호 전달 캐스케이드, 주로 MAPK, Akt 및 JNK 경로를 개시하여, 결국 DNA 합성 및 세포 증식을 유발한다 (Oda et al. Mol.Syst. Biol. 1(1)).
표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 과다발현은 폐암, 항문암 및 교모세포종을 비롯한 수많은 암과 연관되었다 (Walker et al., Hum. Pathol. 40(11) 1517-1527). EGFR의 억제는 암에 대하여 효과적인 것으로 보이지만, 많은 환자는 내성을 발달시킨다 (Jackman et al. Clin. Cancer. Res. 15 (16) 5267-5273).
세툭시맙은 모노클로날 항체이고, 종양 세포 상의 EGFR에 특이적으로 결합한다. EGFR에 대한 세툭시맙의 결합은 인산화를 차단하고 수용체-연관 키나제를 활성화시켜, 세포 성장의 억제, 아폽토시스의 유도 및 감소된 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 혈관 내피 성장 인자 생산을 유발한다.
세툭시맙은 암에 대해 사용되도록 미국 식품 의약품국에 의해 승인된다. 이는 에르비툭스(Erbitux)®의 상표명으로 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 시판된다.
암의 치료에 있어서 최근에 많은 진보가 있었지만, 암의 영향으로 고통받는 개체의 보다 효과적이고/거나 증진된 치료에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
본 발명은 암의 치료에 있어서 B-Raf 억제제, 및/또는 MEK 억제제, 및 EGFR 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 각각의 치료제가 단독으로 투여되었을 때의 치료에 비해 유리하고 B-RAF 억제제와 MEK 억제제의 조합물을 사용한 치료에 비해 유리한 치료제의 조합물에 관한 것이다. 특히, B-Raf 억제제: N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및/또는 MEK 억제제: N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 세툭시맙 (에르비툭스)을 포함하는 약물 조합물이 기재된다.
본 발명의 MEK 억제제는 하기 구조식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (집합적으로 "화합물 A"로서 본원에 지칭됨)에 의해 나타내어진다:
<구조식 I>
Figure pct00001
본 발명의 B-Raf 억제제는 하기 구조식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염 (집합적으로 "화합물 B"로서 본원에 지칭됨)에 의해 나타내어진다:
<구조식 II>
Figure pct00002
세툭시맙 (에르비툭스)은 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄 불변 영역과 인간 EGFR의 N-말단 부분에 특이적인 225 뮤린 EGFR 모노클로날 항체의 Fv(가변; 항원-결합) 영역으로 구성된다. 이는 미국 특허 6,217,866에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 중쇄 및 매칭 경쇄 영역의 서열은 하기에 열거된다:
>항-EGFR 중쇄
Figure pct00003
>항-EGFR 경쇄
Figure pct00004
본 발명의 제1 측면에서,
(i) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및/또는
(ii) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(iii) 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는 조합물이 제공된다:
<구조식 II>
Figure pct00005
<구조식 I>
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 측면에서,
N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트, 및/또는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드, 및 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드, 및 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
(i) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및/또는
(ii) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(iii) 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는, 요법에 사용하기 위한 조합물이 제공된다:
<구조식 II>
Figure pct00007
<구조식 I>
Figure pct00008
본 발명의 또 다른 측면에서,
(i) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및/또는
(ii) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(iii) 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물이 제공된다:
<구조식 II>
Figure pct00009
<구조식 I>
Figure pct00010
본 발명의 또 다른 측면에서,
(i) 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및/또는
(ii) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및/또는
(iii) 세툭시맙 (에르비툭스)
을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다:
<화학식 I>
Figure pct00011
<화학식 II>
Figure pct00012
또 다른 측면에서, 암의 치료를 위해 조합으로 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서,
(i) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및/또는
(ii) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(iii) 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는 조합물의 용도가 제공된다:
<구조식 II>
Figure pct00013
<구조식 I>
Figure pct00014
또 다른 측면에서,
(i) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및/또는
(ii) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
(iii) 세툭시맙 (에르비툭스)
의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 암의 치료 방법이 제공된다:
<구조식 II>
Figure pct00015
<구조식 I>
Figure pct00016
또 다른 측면에서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및/또는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 조합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트; 및/또는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 용매화물; 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 조합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 용매화물; 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 조합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서,
N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트 및 세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하는 조합물이 제공된다.
또 다른 측면에서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트; 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 조합물의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, 치료 유효량의 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 지속 기간 동안 투여되는 것인, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
도 - 1 도 1은 인간 종양 세포주에서 화합물 A, 화합물 B 및 이들의 조합물과 세툭시맙에 의한 세포 성장 억제를 도시한다.
도 - 2 도 2는 인간 종양 세포주에서 화합물 A, 화합물 B 및 이들의 조합물과 에를로티닙에 의한 세포 성장 억제를 도시한다.
본원에 사용된 MEK 억제제 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 의해 나타내어진다:
<구조식 I>
Figure pct00017
편의상, 가능한 화합물 및 염 또는 용매화물의 군은 집합적으로 화합물 A로서 지칭되며, 이는 화합물 A에 대한 지칭이 대안적으로 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 임의의 것을 지칭함을 의미한다.
명명 관례에 따라, 구조식 I의 화합물은 또한 적절하게는 N-{3-[3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일]페닐}아세트아미드로서 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 BRaf 억제제 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의해 나타내어진다:
<구조식 II>
Figure pct00018
편의상, 가능한 화합물 및 염의 군은 집합적으로 화합물 B로서 지칭되며, 이는 화합물 B에 대한 지칭이 대안적으로 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 임의의 것을 지칭함을 의미한다.
세툭시맙 (에르비툭스)은 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄 불변 영역과 인간 EGFR의 N-말단 부분에 특이적인 225 뮤린 EGFR 모노클로날 항체의 Fv(가변; 항원-결합) 영역으로 구성된다. 세툭시맙은 에르비툭스®의 상표명으로 브리스톨-마이어스 스큅에 의해 시판된다. 중쇄 및 경쇄 영역의 서열은 하기에 열거된다:
>항-EGFR 중쇄 1
Figure pct00019
>항-EGFR 경쇄 1
Figure pct00020
에를로티닙은 공지된 EGFR 억제제이다. 본원에 사용된 에를로티닙은 적합하게는 1일에 150mg의 용량으로 투여된다. 이 양은 필요에 따라 일반적으로 50mg 증분으로 증가 또는 감소될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 조합물"은 BRAF 억제제; 및/또는 MEK 억제제; 및 EGFR 억제제, 적합하게는 화합물 B; 및/또는 화합물 A; 및 세툭시맙을 포함하는 조합물을 지칭한다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, "본 발명의 조합물"은 BRAF 억제제 및 EGFR 억제제, 적합하게는 화합물 B 및 세툭시맙을 포함하는 조합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "신생물"은 세포 또는 조직의 비정상적 성장을 지칭하고, 양성, 즉 비-암성 성장 및 악성, 즉 암성 성장을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "신생물성"은 신생물 또는 그와 관련된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 목적하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 용어 "항신생물제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 항신생물성 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 또한, "작용제"는 단일 화합물 또는 2종 이상의 화합물의 조합물 또는 조성물일 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 치료적 요법을 의미한다. 특정한 상태와 관련하여, 치료는 다음을 의미한다: (1) 상태, 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 완화함, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해함, (3) 상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상, 또는 상태 또는 그의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상을 완화함, 또는 (4) 상태, 또는 상태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 진행을 지연시킴.
본원에 사용된 "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 예를 들어 대상체가 강한 암 가족력을 가지고 있거나, 대상체가 다량의 방사선에 노출되었을 때나, 대상체가 발암물질에 노출되었을 때와 같이, 대상체가 암을 발생시킬 높은 위험에 처해있는 것으로 고려되는 경우, 예방적 요법이 적절하다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 모색하는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 제공받지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 유효한 양을 그의 범위 내에 포함한다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량의 투여는, 조합물이 구성성분 화합물의 치료 유효량의 개별적 투여와 비교했을 때 하기 개선된 특성 중 하나 이상을 제공할 것이라는 점에서 개별 구성성분 화합물에 비해 유리하다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도의 상승작용적 항암 활성, iii) 증진된 항암 활성과 감소된 부작용 프로파일을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 범위의 증가, 또는 vi) 구성성분 화합물 중 하나 이상의 생체이용률의 증가.
화합물 A 및/또는 B는 1개 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있거나, 또는 다르게는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 모든 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물이 화합물 A 및 화합물 B의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
또한, 화합물 A 및 B가 별개로 또는 둘 다 용매화물로서 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용질에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착물을 지칭한다. 본 발명에서, 구조식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염 및 용매. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 메탄올, 디메틸술폭시드, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 사용된 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예는 비제한적으로 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 사용된 용매는 물이다.
화합물 A 및 B는 다형성으로 공지된 특징인 하나 초과의 형태로 결정화되는 능력을 가질 수 있고, 이러한 다형체 형태 ("다형체")는 화합물 A 및 B의 범위 내에 있는 것으로 이해된다. 다형성은 일반적으로 온도 또는 압력 또는 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있고, 또한 결정화 과정에서의 변화로부터 유발될 수 있다. 다형체는 관련 기술분야에 공지된 다양한 물리적 특징, 예컨대 X선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다.
화합물 A는 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물과 함께, 국제 출원일이 2005년 6월 10일이고, 국제 공개 번호가 WO 2005/121142이고, 국제 공개일이 2005년 12월 22일인 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 (그의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함됨)에, 특히 암의 치료에서 MEK 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시 및 청구되어 있다. 화합물 A는 실시예 4-1의 화합물이다. 화합물 A는 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 A는 공개일이 2006년 1월 19일인 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768 (그의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 화합물 A는 디메틸 술폭시드 용매화물의 형태이다. 적합하게는, 화합물 A는 수화물, 아세트산, 에탄올, 니트로메탄, 클로로벤젠, 1-펜탄올, 이소프로필 알콜, 에틸렌 글리콜 및 3-메틸-1-부탄올로부터 선택된 용매화물의 형태이다. 이러한 용매화물은 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 또는 미국 특허 공개 번호 US 2006/0014768의 기재로부터 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
화합물 B는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, PCT 특허 출원 PCT/US09/42682에, 특히 암의 치료에서 BRaf 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시 및 청구되어 있다. 화합물 B는 상기 출원의 실시예 58a 내지 58e에 의해 구체화된다. 상기 PCT 출원은 2009년 11월 12일에 공보 WO2009/137391로서 공개되었으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
적합하게는, 화합물 B는 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
방법 1: 화합물 B (제1 결정 형태) - N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pct00021
N-{3-[5-(2-클로로-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (196 mg, 0.364 mmol) 및 메탄올 중 7M 암모니아 (8 ml, 56.0 mmol)의 현탁액을 밀봉된 튜브에서 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고, 농축시켰다. 조 생성물을 100% DCM을 사용하여 1:1 [DCM:(9:1 EtOAc:MeOH)]로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 깨끗한 분획을 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 역상 HPLC (아세토니트릴:물의 구배, 둘 다에서 0.1% TFA 함유)에 의해 재정제하였다. 합한 깨끗한 분획을 농축시킨 다음, DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. DCM 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 표제 화합물 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (94 mg, 47% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00022
방법 2: 화합물 B (대안적 결정 형태) - N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
19.6 mg의 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (실시예 58a에 따라 제조될 수 있음)를 실온에서 2-mL 바이알 내에서 500 μL의 에틸 아세테이트와 합하였다. 슬러리를 48시간 동안 0-40℃ 사이에서 온도-순환시켰다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각되도록 하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 라만(Raman), PXRD, DSC/TGA 분석에 의해 분석하였으며, 이는 상기 실시예 58a로부터 생성된 결정 형태와 상이한 결정 형태를 나타내었다.
방법 3: 화합물 B (대안적 결정 형태, 큰 배치) - N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pct00023
단계 A: 메틸 3-{[(2,6-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트
Figure pct00024
메틸 3-아미노-2-플루오로벤조에이트 (50 g, 1 eq), 이어서 디클로로메탄 (250 mL, 5 vol)을 반응기에 충전하였다. 내용물을 교반하고, ~15℃로 냉각시키고, 피리딘 (26.2 mL, 1.1 eq)을 첨가하였다. 피리딘의 첨가 후에, 반응기 내용물을 ~15℃로 조정하고, 2,6-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (39.7 mL, 1.0 eq)의 첨가를 첨가 깔때기를 통해 시작하였다. 첨가 동안의 온도는 <25℃를 유지하였다. 완전한 첨가 후에, 반응기 내용물을 20-25℃로 가온하고, 밤새 유지하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄을 증류에 의해 제거하였다. 증류가 완결되면, 이때 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 vol)로 1회 초과로 희석하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 vol) 및 물 (4 vol)로 희석하고, 내용물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하면서 50-55℃로 가열하였다. 층을 침강시키고 분리하였다. 유기 층을 물 (4 vol)로 희석하고, 내용물을 20-30분 동안 50-55℃로 가열하였다. 층을 침강시킨 다음, 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 감압 하에 ~3 부피로 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (5 vol)를 첨가하고, 다시 감압 하에 ~3 부피로 증발시켰다. 이어서, 시클로헥산 (9 vol)을 반응기에 첨가하고, 내용물을 30분 동안 환류로 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 시클로헥산 (2 x 100 mL)으로 헹구었다. 고체를 밤새 공기 건조시켜 메틸 3-{[(2,6-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트 (94.1 g, 91%)를 수득하였다.
단계 B: N-{3-[(2-클로로-4-피리미디닐)아세틸]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pct00025
일반적으로 상기 단계 A에 따라 제조된 메틸 3-{[(2,6-디플루오로페닐)술포닐]아미노}-2-플루오로벤조에이트 (490 g, 1 당량)를 THF (2.45 L, 5 vol) 중에 용해시키고, 교반하고, 0-3℃로 냉각시켰다. THF 중 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.25 L, 3.7 당량) 용액을 반응 혼합물에 충전하고, 이어서 THF (2.45 L, 5 vol) 중 2-클로로-4-메틸피리미딘 (238 g, 1.3 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 4.5M HCl (3.92 L, 8 vol)로 켄칭하였다. 수성 층 (하부 층)을 제거하고 폐기하였다. 유기 층을 감압 하에 ~2L로 농축시켰다. IPAC (이소프로필 아세테이트) (2.45L)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, ~2L로 농축시켰다. IPAC (0.5L) 및 MTBE (2.45 L)를 첨가하고, 밤새 N2 하에 교반하였다. 고체를 여과하였다. 고체 및 모 여과물을 다시 함께 첨가하고, 수시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MTBE (~5 vol)로 세척하였다. 고체를 밤새 50℃의 진공 오븐 내에 두었다. 고체를 주말에 걸쳐 30℃의 진공 오븐 내에서 건조시켜 N-{3-[(2-클로로-4-피리미디닐)아세틸]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (479 g, 72%)를 수득하였다.
단계 C: N-{3-[5-(2-클로로-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pct00026
반응기 용기에 N-{3-[(2-클로로-4-피리미디닐)아세틸]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (30 g, 1 eq), 이어서 디클로로메탄 (300 mL)을 충전하였다. 반응 슬러리를 ~10℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 ("NBS") (12.09 g, 1 eq)를 3개의 대략 동일한 부분으로 나누어 첨가하고, 각각의 첨가 사이에 10-15분 동안 교반하였다. NBS의 최종 첨가 후에, 반응 혼합물을 ~20℃로 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 이어서, 물 (5 vol)을 반응 용기에 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 층을 분리하였다. 물 (5 vol)을 디클로로메탄 층에 다시 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 층은 분리하였다. 디클로로메탄 층을 ~120 mL로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (7 vol)를 반응 혼합물에 첨가하고, ~120 mL로 농축시켰다. 이어서, 디메틸아세트아미드 (270 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, ~10℃로 냉각시켰다. 2,2-디메틸프로판티오아미드 (1.3 g, 0.5 eq)를 2개의 동일한 부분으로 나누어 반응 내용물에 첨가하고, 첨가 사이에 ~5분 동안 교반하였다. 반응물을 20-25℃로 가온하였다. 45분 후에, 용기 내용물을 75℃로 가열하고, 1.75시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 물 (270 ml)을 천천히 충전하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (4 vol)를 충전하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 (7 vol)를 수성 층에 다시 충전하고, 내용물을 교반하고, 분리하였다. 에틸 아세테이트 (7 vol)를 수성 층에 다시 충전하고, 내용물을 교반하고, 분리하였다. 유기 층을 합하고, 물 (4 vol)로 4회 세척하고, 20-25℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 유기 층을 가열 및 진공 하에 120 mL로 농축시켰다. 이어서, 용기 내용물을 50℃로 가열하고, 헵탄 (120 mL)을 천천히 첨가하였다. 헵탄의 첨가 후에, 용기 내용물을 환류로 가열한 다음, 0℃로 냉각시키고, ~2시간 동안 유지하였다. 고체를 여과하고, 헵탄 (2 x 2 vol)으로 헹구었다. 이어서, 고체 생성물을 진공 하에 30℃에서 건조시켜 N-{3-[5-(2-클로로-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (28.8 g, 80%)를 수득하였다.
단계 D: N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드
1 gal 압력 반응기에서, 상기 단계 C에 따라 제조된 N-{3-[5-(2-클로로-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (120 g) 및 수산화암모늄 (28-30%, 2.4 L, 20 vol)의 혼합물을 밀봉된 압력 반응기에서 98-103℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온 (20℃)으로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 최소량의 모액으로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 EtOAc (15 vol)/물 (2 vol)의 혼합물에 첨가하고, 60-70℃에서 완전히 용해되도록 가열하고, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. EtOAC 층에 물 (1 vol)을 충전하고, 수성 HCl을 사용하여 ~pH 5.4-5.5로 중화시키고, 물 (1 vol)을 첨가하였다. 수성 층을 60-70℃에서 제거하고 폐기하였다. 유기 층을 60-70℃에서 물 (1 vol)로 세척하고, 수성 층을 제거하고 폐기하였다. 유기 층을 60℃에서 여과하고, 3 부피로 농축시켰다. EtOAc (6 vol)를 혼합물 내로 충전하고, 10분 동안 72℃에서 가열 및 교반한 다음, 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. EtOAc를 진공 증류를 통해 제거하여 반응 혼합물을 ~3 부피로 농축시켰다. 반응 혼합물을 ~65-70℃에서 ~30분 동안 유지하였다. 헵탄 슬러리에 상기 실시예 58b에서 제조된 (및 실시예 58b의 절차에 의해 제조가능한) 것과 동일한 결정 형태를 갖는 생성물 결정을 충전하였다. 헵탄 (9 vol)을 65-70℃에서 천천히 첨가하였다. 슬러리를 65-70℃에서 2-3시간 동안 교반한 다음, 0-5℃로 천천히 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, EtOAc/헵탄 (3/1 v/v, 4 vol)으로 세척하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켜 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (102.3 g, 88%)를 수득하였다.
방법 4: 화합물 B (메실레이트 염) - N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트
Figure pct00027
이소프로판올 (2 mL) 중 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (204 mg, 0.393 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (0.131 mL, 0.393 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 형성된 백색 침전물 및 슬러리를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구어 표제 생성물을 백색 결정질 고체 (210 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00028
방법 5: 화합물 B (대안적 메실레이트 염 실시양태) - N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트
N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (실시예 58a에 따라 제조될 수 있음) (2.37g, 4.56 mmol)를 예비-여과된 아세토니트릴 (5.25 vol, 12.4 mL)과 합하였다. H2O (0.75 eq., 1.78 mL) 중 메스산 (1.1 eq., 5.02 mmol, 0.48 g)의 예비-여과된 용액을 20℃에서 첨가하였다. 낮은 교반 속도를 유지하면서, 생성된 혼합물의 온도를 50-60℃로 상승시켰다. 혼합물 온도가 50-60℃에 도달하면, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트의 종자 슬러리 (예비-여과된 아세토니트릴 0.2 vol 중에 슬러리화된 1.0 %w/w)를 첨가하고, 2시간 동안 50-60℃에서 고체가 침강하는 것을 방지하기에 충분히 빠른 속도로 교반하면서 혼합물을 숙성시켰다. 이어서, 혼합물을 0.25℃/분으로 0-5℃로 냉각시키고, 6시간 동안 0-5℃에서 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 습윤 케이크를 예비-여과된 아세토니트릴로 2회 세척하였다. 제1 세척물은 14.2 ml (6 vol)의 예비-여과된 아세토니트릴로 이루어졌고, 제2 세척물은 9.5 ml (4 vol)의 예비-여과된 아세토니트릴로 이루어졌다. 습윤 고체를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 생성물 2.39 g (85.1% 수율)을 수득하였다.
전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 염은 본 발명의 화합물에서 치환기 상의 질소로부터 유도된 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염은 하기 염을 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 말레산일칼륨, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리메틸암모늄 및 발레레이트. 제약상 허용되지 않는 다른 염은 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 측면을 형성한다. 염은 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화합물 A 및 B는 원 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 화합물 A 및/또는 화합물 B 및/또는 세툭시맙, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 화합물 A, B 및 세툭시맙은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 제약 제제화가 가능하고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 화합물 A 및/또는 화합물 B 및/또는 세툭시맙을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 이용되는 제약 조성물의 이러한 요소는 별개의 제약 조합물로 제공될 수 있거나 하나의 제약 조성물로 함께 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나가 화합물 A와 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물; 및/또는 화합물 B와 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물; 및/또는 세툭시맙과 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약 조성물의 조합물을 추가로 제공한다.
화합물 B 및/또는 화합물 A 및 세툭시맙은 본원에 기재된 임의의 조합물에서 이용될 수 있다. 에를로티닙은 본원에 기재된 임의의 조합물에서 세툭시맙 대신 사용될 수 있다.
제약 조성물은 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 용량당 활성 성분의 양은 치료할 상태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우될 것이다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 용량 또는 분할-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 A 및 B는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함)를 포함한다. 예를 들어, 조합물의 수용자의 상태 및 치료할 암에 따라 바람직한 경로는 달라질 수 있음이 인지될 것이다. 또한 투여되는 각각의 작용제는 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있고, 화합물 A 및 B는 함께 배합될 수 있거나 별개의 제약 조성물로 존재할 수 있음이 인지될 것이다. 세툭시맙 (에르비툭스)은 정맥 내로 느린 주사에 의해 투여된다.
경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우에, 활성 약물 구성성분은 경구 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 피복을 충전시켜 제조된다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 이전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취되는 경우에 의약의 이용성을 개선하기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 과립화될 수 있고, 분말 혼합물이 정제 기계를 통해 구동될 수 있고, 그 결과 불완전하게 형성된 슬러그가 과립으로 분할된다. 과립은 윤활되어 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축하여 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염, 및/또는 흡수 작용제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 통과시켜 과립화될 수 있다. 대안으로서 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가한다. 윤활된 혼합물은 이어서 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락의 실링 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료가 이들 코팅에 첨가되어 상이한 단위 투여형을 구별할 수 있다.
경구 유체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향미 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 포매시켜 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 작용제는 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 작용제는 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 조성물은 장기간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉을 유지하도록 의도된 별개의 패치로 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림으로서 제제화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안액을 포함한다.
구강에의 국소 투여에 적합화된 제약 조성물은 로젠지, 파스틸 및 구강 세척제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 제약 조성물은 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 조성물은 입자 크기가 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위인 거친 분말을 포함하며, 이는 코로 들이마시는 방식으로, 즉 코 가까이에 댄 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체가 액체인 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 조성물은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합화된 제약 조성물은 계량된 용량의 가압 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기의 다양한 유형에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합화된 제약 조성물은 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 조성물로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 이는 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 예시적인 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특히 언급된 성분 이외에, 조성물은 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
화합물 B 및 화합물 A는 두 화합물을 포함하는 단일 제약 조성물로의 동시 투여에 의해 본 발명에 따른 조합물로 사용될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 각각이 화합물 A 및 B 중 하나를 포함하는 별개의 제약 조성물로, 예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B가 첫번째로 투여되고 다른 하나가 두번째로 투여되는 순차적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 순차적 투여는 시간상 근접하거나 (예를 들어 동시에) 또는 시간상 떨어져 있을 수 있다. 나아가, 화합물이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 국소 투여될 수 있고, 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다. 적합하게는 두 화합물은 경구 투여된다.
따라서 한 실시양태에서, 화합물 A의 하나 이상의 용량은 화합물 B의 하나 이상의 용량 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 하나 이상의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 하나 이상의 용량은 세툭시맙 (에르비툭스)의 하나 이상의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 B의 하나 이상의 용량은 세툭시맙 (에르비툭스)의 하나 이상의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 다중 용량은 화합물 B의 다중 용량 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 다중 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 다중 용량은 세툭시맙 (에르비툭스)의 다중 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 하나의 용량은 화합물 B의 다중 용량 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 하나의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물 A의 하나 이상의 용량은 세툭시맙 (에르비툭스)의 하나의 용량과 동시에 또는 개별적으로 투여된다.
모든 상기 실시양태에서, 화합물 A가 첫번째로 투여될 수 있거나, 화합물 B가 존재하는 경우 첫번째로 투여될 수 있거나, 세툭시맙 (에르비툭스)이 첫번째로 투여될 수 있다.
조합물은 조합 키트로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "조합 키트" 또는 "부분들의 키트"는 본 발명에 따른 화합물 A, 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)을 투여하는데 사용되는 제약 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 화합물 A 및 B가 동시에 투여될 때, 조합 키트는 화합물 A 및 화합물 B를 단일 제약 조성물로 또는 별개의 제약 조성물로, 예컨대 정제에 함유하고 세툭시맙 (에르비툭스)을 바이알에 함유할 수 있다. 화합물 A 및 B가 동시에 투여되지 않을 때, 조합 키트는 별개의 제약 조성물의 화합물 A, 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)을 함유할 것이며, 여기서 화합물 A 및 화합물 B는 단일 패키지에 있거나 또는 화합물 A 및 화합물 B는 별개의 패키지에 별개의 제약 조성물로 있다.
한 측면에서, 하기 구성성분을 포함하는 부분들의 키트가 제공된다:
제약상 허용되는 희석제 및 담체와 함께 화합물 A, 제약상 허용되는 희석제 및 담체와 함께 화합물 B (존재하는 경우), 및 세툭시맙 (에르비툭스).
본 발명의 한 실시양태에서, 부분들의 키트는 하기 구성성분:
제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화합물 A;
제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화합물 B (존재하는 경우); 및
세툭시맙 (에르비툭스)
을 포함하며, 구성성분은 순차적, 개별적 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
한 실시양태에서, 부분들의 키트는 하기를 포함한다:
제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화합물 A를 포함하는 제1 용기; 및 존재하는 경우, 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 화합물 B를 포함하는 제2 용기; 및 세툭시맙 (에르비툭스)을 포함하는 제3 용기.
"조합 키트"는 또한 지침, 예컨대 투여량 및 투여 지침에 따라 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침은 의사에게 제공되는 종류, 예를 들어 약물 제품 라벨일 수 있거나, 또는 의사에 의해 제공되는 종류, 예컨대 환자에 대한 지침일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부하 용량"은, 예를 들어 약물의 혈액 농도 수준을 급격히 증가시키기 위해, 대상체에게 투여되는 유지 용량보다 더 큰 투여량을 갖는, 화합물 A 또는 화합물 B 또는 세툭시맙 (에르비툭스)의 단일 용량 또는 단기간 요법을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 적합하게는, 본원에서의 사용을 위한 단기간 요법은 1 내지 14일; 적합하게는 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 3일; 적합하게는 2일; 적합하게는 1일일 것이다. 일부 실시양태에서, "부하 용량"은 약물의 혈액 농도를 치료 유효 수준으로 증가시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, "부하 용량"은 약물의 유지 용량과 함께 약물의 혈액 농도를 치료 유효 수준으로 증가시킬 수 있다. "부하 용량"은 1일에 1회, 또는 1일에 1회 초과 (예를 들어, 1일에 4회 이하)로 투여될 수 있다. 적합하게는, "부하 용량"은 1일 1회 투여될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일; 적합하게는 2일; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
본원에 사용된 용어 "유지 용량"은 연속적으로 (예를 들어, 적어도 2회) 투여되는 용량을 의미하는 것으로 이해될 것이며, 이는 화합물의 혈액 농도 수준을 치료 유효 수준으로 천천히 증가시키거나 또는 이러한 치료 유효 수준을 유지하는 것으로 의도된다. 유지 용량은 일반적으로 1일에 1회 투여되고, 유지 용량의 1일 용량은 부하 용량의 총 1일 용량보다 더 적다.
적합하게는, 본 발명의 조합물은 "명시된 기간" 이내에 투여된다.
본원에 사용된 용어 "명시된 기간" 및 그의 파생어는 조합물의 제1 화합물의 투여와 조합물의 마지막 화합물의 투여 사이의 시간 간격을 의미한다. 예를 들어, 화합물 A가 첫번째로 투여되고, 화합물 B가 두번째로 투여되고, 세툭시맙 (에르비툭스)이 세번째로 투여되는 경우, 화합물 A의 투여와 세툭시맙 (에르비툭스)의 투여 사이의 시간 간격이 명시된 기간이다. 본 발명의 한 구성성분이 1일 1회 초과로 투여되는 경우에, 명시된 기간은 특정 일에 각각의 구성성분의 제1 투여를 기준으로 계산된다. 특정 일 동안 제1 투여에 후속되는 본 발명의 화합물의 모든 투여는 명시된 기간을 계산할 때 고려되지 않는다.
적합하게는, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)이 "명시된 기간" 이내에 투여되고 동시에 투여되지 않는 경우에, 이들은 둘 다 서로 약 24시간 이내에 투여되고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 24시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 12시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 12시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 11시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 11시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 10시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 10시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 9시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 9시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 8시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 8시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 7시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 7시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 6시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 6시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 5시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 5시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 4시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 4시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 3시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 3시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 2시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 2시간일 것임); 적합하게는 이들은 서로 약 1시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 명시된 기간은 약 1시간일 것임), 동시 투여로 간주된다.
적합하게는, 본 발명의 조합물이 "명시된 기간" 동안 투여될 때, 화합물은 "지속 기간" 동안 공-투여될 것이다.
화합물 A 및 화합물 B에 관하여 본원에 사용된 용어 "지속 기간" 및 그의 파생어는 화합물 A 및 임의로 화합물 B가 지시된 연속 일수 동안 투여되고, 임의로 이어서 구성성분 화합물 중 하나만이 연속 일수 동안 투여되는 것을 의미한다.
세툭시맙 (에르비툭스)에 관하여 본원에 사용된 용어 "지속 기간" 및 그의 파생어는 세툭시맙 (에르비툭스)가 지시된 연속 주수 동안 1주 약 1회 투여되는 것을 의미한다.
"명시된 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)은 적어도 1일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 지속 기간은 적어도 1일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)은 적어도 연속 3일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)은 적어도 연속 5일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)은 적어도 연속 7일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)은 적어도 연속 14일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우에, 지속 기간은 적어도 14일일 것임); 적합하게는, 치료 과정 동안, 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)은 적어도 연속 30일 동안 명시된 기간 이내에 투여될 것이다 (이 경우에, 지속 기간은 적어도 30일일 것임). 모든 상기 명시된 기간에서, 적합하게는 세툭시맙 (에르비툭스)은 1주에 약 1회 투여된다.
적합하게는, 구성성분이 "명시된 기간" 동안에 투여되지 않는 경우, 이들은 순차적으로 투여된다. 본원에 사용된 용어 "순차적 투여" 및 그의 파생어는 화합물 A, 임의로 화합물 B 또는 세툭시맙 (에르비툭스)의 조합물의 제1 구성성분이 연속 1일 이상 동안 투여되고, 이어서 조합물 중 제2 구성성분이 연속 1일 이상 동안 투여되고, 이어서 조합물 중 마지막 구성성분이 연속 1일 이상 동안 투여된다. 또한, 본원에서 화합물 A, 임의로 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스)의 순차적 투여 사이에 휴약기가 고려된다. 본원에 사용된 휴약기는 화합물 A, 화합물 B 및 세툭시맙 (에르비툭스) 중 하나 이상의 순차적 투여 후 및 본 발명의 또 다른 구성성분의 투여 전의 일수의 기간이다. 적합하게는 휴약기는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일로부터 선택되는 일수의 기간일 것이다.
순차적 투여에 관하여:
적합하게는, 화합물 B가 순차에서 첫번째로 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 투여되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다.
적합하게는, 화합물 A가 순차에서 첫번째로 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 투여되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여된다.
적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 순차에서 첫번째로 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 투여될 것이다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 순차에서 첫번째로 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 투여될 것이다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 세툭시맙 (에르비툭스)이 1-10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 A가 순차에서 첫번째로 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 투여되고, 이어서 임의로 화합물 B가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 1 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 임의로 화합물 B가 연속 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 B가 순차에서 첫번째로 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 투여되고, 이어서 화합물 A가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 1 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 1 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 세툭시맙 (에르비툭스)이 1 내지 10주 동안 1주 1회 투여되고, 이어서 임의적인 휴약기가 후속되고, 이어서 화합물 A가 연속 7일 동안 투여된다.
상기 투여량 투여 프로토콜에 있어서, 본 발명의 한 실시양태에서 화합물 B가 세툭시맙 (에르비툭스)과 조합되고 프로토콜이 또한 화합물 B와 세툭시맙 (에르비툭스)의 조합물에 적용되는 것으로 이해된다.
"명시된 기간" 투여 및 "순차적" 투여 후에 반복 투여가 후속될 수 있거나 교차 투여 프로토콜이 후속될 수 있으며, 반복 투여 또는 교차 투여 프로토콜 전에 휴약기가 선행될 수 있는 것으로 이해된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양 (비염화/비용매화 양의 중량을 기준으로 함)은 약 0.125mg 내지 약 10mg으로부터 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 0.25mg 내지 약 9mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 0.25mg 내지 약 8mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 0.5mg 내지 약 8mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 0.5mg 내지 약 7mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 1mg 내지 약 7mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 5mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양은 약 0.125mg 내지 약 10 mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A의 양은 0.125mg, 0.25mg, 0.5mg, 0.75mg, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg, 5mg, 5.5mg, 6mg, 6.5mg, 7mg, 7.5mg, 8mg, 8.5mg, 9mg, 9.5mg, 10mg일 수 있다.
적합하게는, 선택된 양의 화합물 A는 1일 1 내지 4회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A는 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A는 1일 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A의 투여는 부하 용량으로 시작될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일 동안; 적합하게는 2일 동안; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B의 양 (비염화/비용매화 양의 중량을 기준으로 함)은 약 10mg 내지 약 600mg으로부터 선택된 양일 것이다. 적합하게는, 상기 양은 약 30mg 내지 약 300mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 30mg 내지 약 280mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 40mg 내지 약 260mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 60mg 내지 약 240mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 80mg 내지 약 220mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 90mg 내지 약 210mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 100mg 내지 약 200mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 110mg 내지 약 190mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 120mg 내지 약 180mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 130mg 내지 약 170mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 약 140mg 내지 약 160mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 상기 양은 150mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B의 양은 약 10mg 내지 약 300 mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B의 양은 적합하게는 10mg, 20mg, 30mg, 40mg, 50mg, 60mg, 70mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110mg, 115mg, 120mg, 125mg, 130mg, 135mg, 140mg, 145mg, 150mg, 155mg, 160mg, 165mg, 170mg, 175mg, 180mg, 185mg, 190mg, 195mg, 200mg, 205mg, 210mg, 215mg, 220mg, 225mg, 230mg, 235mg, 240mg, 245mg, 250mg, 255mg, 260mg, 265mg, 270mg, 275mg, 280mg, 285mg, 290mg, 295mg 및 300mg으로부터 선택된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 B는 1일 1 내지 4회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 B는 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 B는 1일 1회 투여된다.
적합하게는, 화합물 B의 투여는 부하 용량으로 시작될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일; 적합하게는 2일; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
세툭시맙 (에르비툭스)은 50mg/m2/주 내지 약 700 mg/m2/주; 적합하게는, 100mg/m2/주 내지 약 600 mg/m2/주; 적합하게는, 200mg/m2/주 내지 약 500 mg/m2/주의 투여량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 세툭시맙 (에르비툭스)은 1주 1회 400mg/m2/주 내지 약 500 mg/m2/주의 양으로 초기 투여되고, 200mg/m2/주 내지 300 mg/m2/주의 양으로 각각 후속 투여된다.
본 발명의 한 실시양태는 적어도 8주의 기간 동안, 적합하게는 적어도 4주의 기간 동안, 적합하게는 적어도 2주의 기간 동안, 적합하게는 적어도 10일의 기간 동안, 적합하게는 적어도 7일의 기간 동안, 1일 1회 투여되는 화합물 A; 임의로 1일 1 또는 2회 투여되는 화합물 B; 및 상기 언급된 프로토콜에 따라 투여되는 세툭시맙의 조합물을 제공하며, 적합하게는 모든 3가지 화합물은 각 7일의 기간의 제1일에 투여되고, 화합물 A는 매일 투여되고, 임의로 화합물 B는 1일 1 또는 2회 투여된다.
본원에 사용된 화합물 A 및 화합물 B에 대해 명시된 모든 양은 유리 또는 비염화 화합물의 양으로서 나타낸다.
치료 방법
본 발명의 조합물은 MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 장애에서 유용성을 갖는다.
본 발명은 또한 요법, 특히 MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 장애, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도를 제공한다.
전형적으로, 장애는 MEK 및/또는 B-Raf 및/또는 EGFR의 억제가 유익한 효과를 갖는 암이다. 본 발명의 조합물에 의한 치료에 적합한 암의 예는 두경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 난소암 및 전립선암의 원발성 및 전이성 형태 둘 다를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는 암은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암으로부터 선택된다.
추가로, 치료할 암의 예는 바렛 선암종; 담도 암종; 유방암; 자궁경부암; 담관암종; 중추 신경계 종양, 예를 들어 원발성 CNS 종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종 (예를 들어, 다형성 교모세포종) 및 상의세포종 및 속발성 CNS 종양 (즉, 중추 신경계의 밖에서 기원하는 종양의 중추 신경계로의 전이); 대장 결장 암종을 비롯한 결장직장암; 위암; 두경부의 편평 세포 암종을 비롯한 두경부의 암종; 혈액암, 예를 들어 백혈병 및 림프종, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종 및 적백혈병; 간세포성 암종; 소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 비롯한 폐암; 난소암; 자궁내막암; 췌장암; 뇌하수체 선종; 전립선암; 신암; 육종; 흑색종을 비롯한 피부암; 및 갑상선암을 포함한다.
적합하게는, 본 발명은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택된 암을 치료하거나 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택된 암을 치료하거나 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전-흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변으로부터 선택되는 전암성 증후군을 치료하거나 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 Raf 및 KRAS에 대한 야생형 또는 돌연변이체 및 PI3K/Pten에 대한 야생형 또는 돌연변이체인 암을 치료하거나 그의 중증도를 경감시키는 방법에 관한 것이다. 이는 Raf, KRAS 및 PI3K/PTEN 모두에 대한 야생형, Raf, KRAS 및 PI3K/PTEN 모두에 대한 돌연변이체, Raf에 대한 돌연변이체 및 KRAS 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형, 및 Raf 및 KRAS에 대한 야생형 및 PI3K/PTEN에 대한 돌연변이체를 갖는 환자를 포함한다.
화합물 B는 BRAF 돌연변이를 함유하는 암에 대한 항종양 효과를 나타내는 것으로 공지되어 있고, 화합물 B와 세툭시맙의 조합물; 및 화합물 A (MEKi), 화합물 B 및 세툭시맙의 조합물은 B-Raf 돌연변이를 함유하는 암의 치료에 적합하다. 화합물 B는 BRAF 돌연변이가 없는 암을 치료하는데 있어서 덜 효과적이고, 화합물 A와 세툭시맙의 조합물은 BRAF 돌연변이가 있는 및 없는 암의 치료에 적합하다.
화합물 A와 세툭시맙의 조합물 및 화합물 B와 세툭시맙의 조합물은 화합물 A, 화합물 B 및 세툭시맙의 조합물보다 더 적은 독성을 나타낼 것으로 예상된다. 화합물 A와 세툭시맙의 조합물 및 화합물 B와 세툭시맙의 조합물은 본 발명의 추가로 적합한 조합물이다.
관련 기술분야에서 이해되는 용어 "야생형"은 유전자 변형이 없는 천연 집단에서 발생하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 또한 관련 기술분야에서 이해되는 "돌연변이체"는 각각 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 상응하는 아미노산 또는 핵산과 비교하여 아미노산 또는 핵산에 하나 이상의 변형이 있는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 용어 돌연변이체는 가장 우세하게 발견되는 (야생형) 핵산 가닥과 비교하여 핵산 가닥의 서열에 단일 염기쌍 차이가 존재하는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)을 포함한다.
Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이체, PI3K/Pten에 대한 야생형 또는 돌연변이체체, 및 야생형 또는 돌연변이체인 암은 공지된 방법으로 확인된다.
예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 Raf 또는 PI3K/PTEN 종양 세포는 DNA 증폭 및 서열분석 기술, 각각 노던 및 서던 블롯을 비제한적으로 포함하는 DNA 및 RNA 검출 기술, 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술로 확인될 수 있다. 야생형 및 돌연변이 폴리펩티드는 면역진단 기술, 예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯 또는 면역세포화학을 비제한적으로 포함하는 다양한 기술로 검출될 수 있다. 적합하게는, 가피로인산분해-활성화된 중합 (PAP) 및/또는 PCR 방법이 사용될 수 있다. 문헌 [Liu, Q et al.; Human Mutation 23:426-436 (2004)].
본 발명의 조합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 추가 측면에서 본 발명의 조합물과 추가의 치료제 또는 치료제들을 포함하는 추가의 조합물, 상기 조합물을 포함하는 조성물 및 의약, 및 요법, 특히 MEK 및/또는 키나제 B 및/또는 EGFR의 억제에 감수성인 질환의 치료에 있어서 상기 추가의 조합물, 조성물 및 의약의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 암 치료의 다른 치료 방법에 사용될 수 있다. 특히, 항신생물 요법에서, 상기 언급된 것들이 아닌 다른 화학요법제, 호르몬제, 항체 작용제, 뿐만 아니라 외과적 치료 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 고려된다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 화합물 B; 및/또는 화합물 A 및 세툭시맙의 투여를 포함할 뿐만 아니라 다른 항신생물제를 비롯한 다른 치료제의 임의적인 사용을 포함한다. 이러한 작용제의 조합물은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 (가까운 기간 및 먼 기간을 두고) 순차적으로 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조합물은 화합물 A, 화합물 B 및 세툭시맙, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항신생물제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조합물은 화합물 A 및 세툭시맙, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항신생물제를 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 외과적 요법 및/또는 방사선 요법이다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 하나 이상의 추가의 항신생물제이다.
치료할 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 조합물에 이용될 수 있다. 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체, 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제; 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항미세관제 또는 항유사분열제: 항미세관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항미세관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유도된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M기에서 작동하는 단계 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이어서, 상기 단백질의 해체가 억제되며 이때 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 이어지는 것으로 보인다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체인 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀, (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르는 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료에서의 임상 용도 (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989) 및 유방암의 치료 (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)에 대해 승인되었다. 이는 피부에서의 신생물 (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) 및 두경부 암종 (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)의 치료에 대한 잠재적 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재력을 나타낸다. 파클리탁셀에 의한 환자의 치료는 역치 농도 (50nM)를 초과하는 투여의 지속기간과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 유발한다 (Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).
도세탁셀, 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 3수화물은 주사액 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암의 치료에 대해 지시된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 (q.v.)의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유도된 단계 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기 (유사분열)에서 작용한다. 결과적으로, 결합된 튜불린 분자는 미세관으로 중합될 수 없다. 유사분열이 중기에서 정지되어 세포 사멸이 이어지는 것으로 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사액으로서 벨반(VELBAN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 이는 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 지시되는 것이 가능하지만, 주로 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료에서 지시된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴, 빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트는 주사액으로서 온코빈(ONCOVIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료에 대해 지시되며, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종을 위한 치료 요법에서의 용도가 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 효과가 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(NAVELBINE)®)의 주사액으로서 상업적으로 입수가능한 비노렐빈, 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비-소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합하여 지시된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물: 백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 비-단계 특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 진입하고, 수화를 겪고, DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 유해한 생물학적 효과를 야기한다. 백금 배위 착물의 예는 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴, 시스-디암민디클로로백금은 주사액으로서 플라티놀(PLATINOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료에서 지시된다.
카르보플라틴, 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']은 주사액으로서 파라플라틴(PARAPLATIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료에서 지시된다.
알킬화제: 알킬화제는 비-단계 특이적 항암제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통한 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유발한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아젠, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물은 시톡산(CYTOXAN)®으로서 주사액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다.
멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 알케란(ALKERAN)®으로서 주사액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 완화적 치료에 대해 지시된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 완화적 치료에 대해 지시된다.
부술판, 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트는 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수 백혈병의 완화적 치료에 대해 지시된다.
카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아는 BiCNU®로서 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종을 위해 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합하여 완화적 치료에 대해 지시된다.
다카르바진, 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드는 DTIC-Dome®로서 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료에 대해 및 호지킨병의 2차 치료에 대해 다른 작용제와 조합하여 지시된다.
항생 항신생물제: 항생 항신생물제는 DNA와 결합하거나 또는 그에 삽입되는 비-단계 특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정한 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 생성하여, 핵산의 통상적인 기능을 파괴함으로써 세포 사멸을 유발한다. 항생 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
악티노마이신 D로도 공지되어 있는 닥티노마이신은 코스메겐(COSMEGEN)®으로서 주사가능한 형태로 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름스 종양 및 횡문근육종의 치료에 대해 지시된다.
다우노루비신, (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 다우녹솜(DAUNOXOME)®으로서 리포솜 주사가능한 형태로서 또는 세루비딘(CERUBIDINE)®으로서 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 연관 카포시 육종의 치료에서 완화 유도에 대해 지시된다.
독소루비신, (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드는 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®로서 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료에 대해 지시되지만, 일부 고형 종양 및 림프종의 치료에도 유용한 구성성분이다.
스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 당펩티드 항생제의 혼합물인 블레오마이신은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종 및 고환 암종의 완화적 치료로서 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 조합하여 지시된다.
토포이소머라제 II 억제제: 토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유도된 단계 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥 파괴를 야기함으로써 세포 주기의 S 및 G2기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적되어 세포 사멸이 이어진다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 베페시드(VePESID)®로서 주사액 또는 캡슐로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VP-16으로서 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비-소세포 폐암의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다.
테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 부몬(VUMON)®으로서 주사액으로서 상업적으로 입수가능하고, 통상적으로 VM-26으로서 공지되어 있다. 테니포시드는 소아에서의 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다.
항대사물 신생물제: 항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나, 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에서 작용하는 단계 특이적 항신생물제이다. 결과적으로, S기는 진행되지 않고 세포 사멸이 이어진다. 항대사물 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실, 5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유발하고, 또한 RNA 및 DNA 둘 다로 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈, 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논은 시토사르-U(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 Ara-C로서 공지되어 있다. 시타라빈은 성장하는 DNA 쇄 내로의 시타라빈의 말단 혼입에 의해 DNA 쇄 신장을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다고 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다.
메르캅토퓨린, 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌, 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직까지 상세불명인 메카니즘에 의해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)는 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 S기에서 및 G1/S 경계에 걸친 세포 진행의 차단에 의해 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국부 진행성 비-소세포 폐암의 치료에서 시스플라틴과 조합하여 지시되고, 국부 진행성 췌장암의 치료에서 단독으로 지시된다.
메토트렉세이트, N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산은 메토트렉세이트 소듐으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S기에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합하여 지시된다.
토포이소머라제 I 억제제: 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체를 비롯한 캄프토테신은 토포이소머라제 I 억제제로서 입수가능하거나 또는 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련된 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl, (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노) 카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드는 주사액 캄프토사르(CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 야기되는 복구불가능한 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료에 대해 지시된다.
토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드는 주사액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 캄프토테신의 유도체이며, 이는 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 야기되는 단일 가닥 파괴가 다시 라이게이션되는 것을 방지한다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료에 대해 지시된다.
호르몬 및 호르몬 유사체: 호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결여 사이에 관계가 존재하는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는, 소아에서 악성 림프종 및 급성 백혈병 치료에 유용한, 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론; 에스트로겐 수용체를 함유하는 부신피질 암종 및 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용한, 아미노글루테티미드 및 기타 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄; 호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용한, 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트; 전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용한, 에스트로겐, 안드로겐 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드; 호르몬 의존성 유방 암종 및 기타 감수성 암의 치료에 유용한, 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 아이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219 및 6,207,716에 기재된 것들; 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 류프롤리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제: 신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 또는 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 바와 같은 상기 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절과 관련된 다양한 단백질 내의 특이적 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로서 광범위하게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절과 관련되고, 일반적으로 성장 인자 수용체로 명명된다. 예를 들어, 과다발현 또는 돌연변이에 의한 다수의 이들 키나제의 부적절하거나 비제어된 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 비제어된 세포 성장을 유발하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 연결되어 있다. 결과적으로, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 성장 수용체의 여러 억제제는 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는, 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제로 명명된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인, 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤 티로신 키나제 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나제의 억제제는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK) 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 포함하는 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 비롯한 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함한다. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원 및 TGF 베타 수용체 키나제. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; 미국 특허 번호 6,268,391; 및 Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제를 비롯한 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제가 또한 본 발명에 유용하다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 논의되어 있다.
또한, 미오-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체가 본 발명에 유용하다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제 및 CAAX 프로테아제의 억제제, 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법제를 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로서 작용하는 것으로 밝혀져 있다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같은, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 또한 신호 전달 억제제로서 작용할 수 있다. 상기 신호 전달 경로 억제제의 군은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들어, 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)가 있다.
항혈관신생제: 비-수용체 MEK 혈관신생 억제제를 비롯한 항혈관신생제가 또한 유용할 수 있다. 항혈관신생제의 예는 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴 (Avastin)™], 및 기타 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴))이다.
면역요법제: 면역요법제 요법에 사용되는 작용제는 또한 본 발명의 조합물과의 조합에 유용할 수 있다. 면역요법 접근법의 예는 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항-이디오타입 항체를 사용한 접근법을 포함한다.
아폽토시스 촉진제: 아폽토시스 촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드)가 또한 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다.
세포 주기 신호전달 억제제: 세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어와 관련된 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)로 지칭되는 단백질 키나제 패밀리, 및 이들과 시클린으로 지칭되는 단백질 패밀리의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 다양한 시클린/CDK 복합체의 조화된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행에 필요하다. 세포 주기 신호전달의 여러 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 비롯한 시클린 의존성 키나제 및 이들에 대한 억제제의 예는, 예를 들어 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 MEK 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스 촉진제 및 세포 주기 신호전달 억제제로부터 선택된 하나 이상의 항신생물제를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드로부터 선택된 항미세관제인 하나 이상의 항신생물제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 디테르페노이드이다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 빈카 알칼로이드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 백금 배위 착물인 하나 이상의 항신생물제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 파클리탁셀, 카르보플라틴 또는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 카르보플라틴이다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 비노렐빈이다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항신생물제는 파클리탁셀이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 신호 전달 경로 억제제인 하나 이상의 항신생물제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 성장 인자 수용체 키나제 VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC 또는 c-fms의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 세린/트레오닌 키나제 rafk, akt 또는 PKC-제타의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 키나제의 src 패밀리로부터 선택된 비-수용체 티로신 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 c-src의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 파르네실 트랜스퍼라제 및 게라닐게라닐 트랜스퍼라제의 억제제로부터 선택된 Ras 종양유전자의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 PI3K로 이루어진 군으로부터 선택된 세린/트레오닌 키나제의 억제제이다.
추가 실시양태에서, 신호 전달 경로 억제제는 이중 EGFr/erbB2 억제제, 예를 들어 N-{3-클로로-4-[(3-플루오로벤질)옥시]페닐}-6-[5-({[2-(메탄술포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸릴]-4-퀴나졸린아민 (하기 구조식)이다:
Figure pct00029
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 세포 주기 신호전달 억제제인 하나 이상의 항신생물제를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 세포 주기 신호전달 억제제는 CDK2, CDK4 또는 CDK6의 억제제이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 용도에서의 포유동물은 인간이다.
나타낸 바와 같이, 본 발명의 조합물 (화합물 B 및/또는 화합물 A 및 세툭시맙 (에르비툭스))의 치료 유효량이 인간에게 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 투여되는 작용제의 치료 유효량은, 예를 들어 대상체의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태, 상태의 중증도, 제제의 성질 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다. 궁극적으로, 치료 유효량은 담당 의사의 재량일 것이다.
본 발명의 조합물을 공지된 절차에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적 특성에 대해 시험한다. 적합하게는, 본 발명의 조합물을 일반적으로 하기 조합 세포 증식 검정에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적 특성에 대해 시험한다. 세포를 384-웰 플레이트에 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한, 각각의 세포 유형에 적절한 배양 배지 중에 500개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션한다. 세포를 384-웰 플레이트 상에서 왼쪽에서 오른쪽으로 희석된 화합물 A (화합물에 따라 1-20 mM로부터 출발한 2배 희석물의 20개 희석물 (무 화합물 포함))로 격자 방식으로 처리하고, 또한 384-웰 플레이트 상에서 위에서 아래쪽으로 화합물 B (화합물에 따라 1-20 mM로부터 출발한 2배 희석물의 20개 희석물 (무 화합물 포함))로 처리하고, 상기한 바와 같이 추가 72시간 동안 인큐베이션한다. 일부 예에서, 화합물을 시차를 두는 방식으로 첨가하고, 인큐베이션 시간을 7일까지 연장할 수 있다. 세포 성장을 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 시약을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 측정하고, 신호를 발광 모드에 대하여 퍼킨엘머(PerkinElmer) 엔비전 (EnVision)™ 판독기 세트 상에서 0.5-초 판독으로 판독한다. 데이터를 하기한 바와 같이 분석한다.
결과를 t=0 값의 백분율로 표현하고, 화합물(들) 농도에 대해 플롯팅한다. t=0 값을 100%로 정규화하며, 이는 화합물 첨가시 존재하는 세포의 수를 나타낸다. 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 소프트웨어용 IDBS XL피트 플러그-인(IDBS XLfit plug-in)을 사용하여 농도에 대해 세포 생존율의 4- 또는 6-파라미터 곡선 피트를 사용하고, 세포 성장의 50% 억제에 요구되는 농도 (gIC50)를 측정하여, 각각의 화합물 및/또는 화합물 조합물에 대한 세포 반응을 결정한다. 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 값을 차감하여 배경 보정을 수행한다. 각각의 약물 조합물에 대해, 조합 지수 (CI), 최고 단일 작용제 대비 초과(Excess Over Highest Single Agent; EOHSA) 및 블리스 대비 초과(Excess Over Bliss; EOBliss)를, 예컨대 문헌 [Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 to 55; 및 Berenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335]에 기재된 바와 같은 공지된 방법에 따라 계산한다.
다음은 종양 세포주에서 세툭시맙 또는 에를로티닙을 사용하여 화합물 A (MEKi-트라메티닙), 화합물 B (BRAFi-다브라페닙) 및 이들의 조합물과 EGFR 억제제에 의한 시험관내 세포 성장 억제를 입증한다.
방법:
세포주 및 성장 조건
인간 결장 종양 세포주인 Colo-205, HT-29, RKO, SW1417, LS411N 및 인간 흑색종 세포주인 A375를 ATCC로부터 얻었다. 모든 세포주는 10% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
세포 성장 억제 검정 및 조합물 데이터 분석.
모든 세포를 세포 플레이팅 전 최소 72시간 동안 배양하였다. 세포는 10% FBS를 함유하는 RPMI 배지의 96-웰 조직 배양 플레이트 (NUNC 136102) 내에서 웰당 500개 세포로 모든 세포에 대해 검정하였다. 플레이팅 대략 24시간 후에, 세포를, 3 nM의 화합물 A를 첨가하면서 또는 첨가하지 않으면서 화합물 B 또는 화합물 B와 EGFR 억제제, 예컨대 본원에 사용된 세툭시맙 또는 에를로티닙의 조합물 (10:1의 일정한 몰 대 몰 비)의 3배 연속 희석물 10개에 노출시켰다. 세포를 화합물의 존재 하에 7일 동안 인큐베이션하였다. ATP 수준을 제조업체의 프로토콜에 따라 셀 타이터 글로® (프로메가(Promega))를 첨가함으로써 결정하였다. 간략하게, 셀 타이터 글로®를 각각의 플레이트에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션한 다음, 발광 신호를 스펙트라맥스(SpectraMax) L 플레이트 판독기 상에서 0.5초 통합 시간으로 판독하였다.
세포 성장의 억제를, 화합물 또는 화합물의 조합물로 7일 동안 처리하고 신호를 비히클 (DMSO)로 처리한 세포와 비교하여 추정하였다. 세포 성장을 비히클 (DMSO) 처리된 대조군 웰과 비교하여 계산하였다.
결과:
MEK 억제제 화합물 A, BRAF 억제제 화합물 B 및 이들의 조합물과 EGFR 억제제, 예컨대 본원에 사용된 세툭시맙 또는 에를로티닙에 의한 세포 성장 억제의 효과를 5개의 BRAF V600E 돌연변이체 인간 CRC 종양 세포주인 Colo-205, HT-29, RKO, SW1417, LS411N 및 A375 흑색종 세포주에서 결정하였다. 도 1 (세툭시맙 사용) 및 도 2 (에를로티닙 사용)에 예시된 바와 같이, Colo205, HT-29, LS411N 및 A375 세포주는 단독의 화합물 A 및 화합물 B 둘 다에 감수성이었다. SW1417 및 RKO는 단독의 화합물 A 및 화합물 B에 대해 내성이 있었다. 단독의 세툭시맙 또는 에를로티닙은 모든 6개의 세포주에서 불활성이었다. 세툭시맙 또는 에를로티닙을 첨가하는 것은 5개의 BRAF-돌연변이체 CRC 세포주 중 3개인 HT-29, LS411N 및 SW1417에서 화합물 B 단독 또는 화합물 A와 화합물 B의 조합물에 의해 감수성을 증가시키고/거나 세포 성장 억제를 증진시켰다. 세포 성장 억제 감수성 순서는 다음과 같다:
EGFRi + 화합물 A + 화합물 B > 화합물 A + 화합물 B > 화합물 B 단독; EGFRi + 화합물 A + 화합물 B > EGFRi + 화합물 B. 대조적으로, 다른 2개의 CRC 세포주 (Colo-205 및 RKO) 및 흑색종 세포주 (A375)는 모든 3개의 EGFRi에서 조합물 이익을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않았다.
본 발명의 조합물을 상기 검정에서 시험하여, 암 치료에서 유리한 치료 유용성을 결정하였다.
하기 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1 - 키트 조성물
하기 표 I 및 II에 제시된 바와 같은 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명 조합물의 화합물 A 및 B를, 제시된 비율로 10% 젤라틴 용액과 개별적으로 혼합하고 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합한 다음, 스크리닝하고, 정제로 압축시켰다. 하기 표 III에 기재된 바와 같이 세툭시맙의 바이알을 또한 키트에 포함시켰다. 대안적으로, 하기 표 IV에 기재된 바와 같이 에를로티닙의 바이알을 키트에 포함시켰다.
<표 I>
Figure pct00030
<표 II>
Figure pct00031
<표 III>
세툭시맙을 200 mg (100 mL) 단일-사용 바이알에 2 mg/mL의 농도로 공급하였다.
<표 IV>
에를로티닙을 약 150mg의 용량으로 정제 형태로 공급하였다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 상기 예시하였으나, 본 발명은 본원에 개시된 정확한 지침에 제한되지 않고, 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리가 보호되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (40)

  1. (i) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물;
    (ii) 세툭시맙
    을 포함하고; 임의로
    (iii) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 함유하는 조합물.
    <구조식 I>
    Figure pct00032

    <구조식 II>
    Figure pct00033
  2. 제1항에 있어서, 화합물 (I)이 디메틸술폭시드 용매화물의 형태이고, 화합물 (II)가 메탄술포네이트 염의 형태인 조합물.
  3. (i) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
    (ii) 세툭시맙
    을 포함하는 조합물.
    <구조식 I>
    Figure pct00034
  4. (i) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
    (ii) 세툭시맙
    을 포함하는 조합물.
    <구조식 II>
    Figure pct00035
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 담체들과 함께 포함하는 조합 키트.
  6. 제5항에 있어서, 상기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이, 존재하는 경우에, 경구 투여에 적합한 정제 형태로 제공되는 것인 조합 키트.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이, 존재하는 경우에, 경구 투여에 적합한 캡슐 형태로 제공되는 것인 조합 키트.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세툭시맙이 IV 투여에 적합한 형태로 제공되는 것인 조합 키트.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세툭시맙이 피하 투여에 적합한 형태로 제공되는 것인 조합 키트.
  10. 암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 조합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 제1항의 조합물의 투여를 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 인간에서 암을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 세툭시맙이 400 mg/m2 내지 250 mg/m2의 양으로 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 세툭시맙이 2시간 정맥내 주입으로서 투여되는 약 400 mg/m2의 양으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 세툭시맙이 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 공-투여되는 것인 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 두경부암, 유방암, 폐암, 결장암, 난소암, 전립선암, 신경교종, 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 염증성 유방암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 신장암, 간암, 흑색종, 췌장암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, AML, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)이 디메틸술폭시드 용매화물의 형태이고, 화합물 (II)가 메탄술포네이트 염의 형태인 방법.
  20. 제15항에 있어서, 세툭시맙이 1시간에 걸쳐 주입되는 250 mg/m2의 양으로 투여되는 것인 방법.
  21. 제14항에 있어서, 조합물이 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 세툭시맙으로 이루어진 것인 방법.
  22. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 세툭시맙을 포함하고, 임의로 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트를 함유하는 조합물의 치료 유효량을 포함하며,
    여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
    여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    암의 치료에 사용하기 위한 조합물 또는 조합 키트.
  23. 제22항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25mg 내지 약 9mg으로부터 선택되고, 그 양이 1일에 1회 투여되고, 존재하는 경우에 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트의 양이 약 80mg 내지 약 220mg으로부터 선택되고, 그 양이 1회 이상의 용량으로 1일에 1회 또는 2회 투여되고, 세툭시맙의 양이 약 200mg/m2/주 내지 약 450mg/m2/주로부터 선택되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  24. 제23항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 존재하는 경우에 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 연속 7일 동안 투여되고, 세툭시맙이 상기 7일 동안 1회 투여되고, 임의로 이어서 1회 이상 주기의 반복 투여가 후속되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  25. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 세툭시맙의 조합물의 치료 유효량을 포함하며,
    여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
    여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    암의 치료에 사용하기 위한 조합물 또는 조합 키트.
  26. 제25항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25mg 내지 약 9mg으로부터 선택되고, 그 양이 1일에 1회 투여되고, 세툭시맙의 양이 약 250mg/m2/주로부터 선택되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  27. 제26항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 7일 동안 투여되고, 세툭시맙이 상기 7일 동안 1회 투여되고, 임의로 이어서 1회 이상 주기의 반복 투여가 후속되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  28. (i) 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물;
    (ii) 에를로티닙
    을 포함하고; 임의로
    (iv) 하기 구조식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 함유하는 조합물.
    <구조식 I>
    Figure pct00036

    <구조식 II>
    Figure pct00037
  29. 제28항에 있어서, 화합물 (I)이 디메틸술폭시드 용매화물의 형태이고, 화합물 (II)가 메탄술포네이트 염의 형태인 조합물.
  30. 제29항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25mg 내지 약 9mg으로부터 선택되고, 그 양이 1일에 1회 투여되고, 존재하는 경우에 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트의 양이 약 80mg 내지 약 220mg으로부터 선택되고, 그 양이 1회 이상의 용량으로 1일에 1회 또는 2회 투여되고, 에를로티닙의 양이 약 150mg인 조합물 또는 조합 키트.
  31. 제30항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 존재하는 경우에 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 연속 7일 동안 투여되고, 에를로티닙이 상기 7일 동안 1일에 1회 투여되고, 임의로 이어서 1회 이상 주기의 반복 투여가 후속되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  32. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드 및 에를로티닙의 조합물의 치료 유효량을 포함하며,
    여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
    여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    암의 치료에 사용하기 위한 조합물 또는 조합 키트.
  33. 제32항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드의 양이 약 0.25mg 내지 약 9mg으로부터 선택되고, 그 양이 1일에 1회 투여되고, 에를로티닙의 양이 약 150mg인 조합물 또는 조합 키트.
  34. 제33항에 있어서, N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 디메틸 술폭시드가 연속 7일 동안 투여되고, 에를로티닙이 상기 7일 동안 1일에 1회 투여되고, 임의로 이어서 1회 이상 주기의 반복 투여가 후속되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  35. N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트 및 에를로티닙의 조합물의 치료 유효량을 포함하며,
    여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
    여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    암의 치료에 사용하기 위한 조합물 또는 조합 키트.
  36. 제35항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트의 양이 약 80mg 내지 약 220mg으로부터 선택되고, 그 양이 1회 이상의 용량으로 1일에 1회 또는 2회 투여되고, 에를로티닙의 양이 약 150mg인 조합물 또는 조합 키트.
  37. 제36항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 연속 7일 동안 투여되고, 에를로티닙이 상기 7일 동안 1일에 1회 투여되고, 임의로 이어서 1회 이상 주기의 반복 투여가 후속되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  38. N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트 및 세툭시맙의 조합물의 치료 유효량을 포함하며,
    여기서 조합물은 명시된 기간 이내에 투여되고,
    여기서 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    암의 치료에 사용하기 위한 조합물 또는 조합 키트.
  39. 제38항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트의 양이 약 80mg 내지 약 220mg으로부터 선택되고, 그 양이 1회 이상의 용량으로 1일에 1회 또는 2회 투여되고, 세툭시맙의 양이 약 250mg/m2/주로부터 선택되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
  40. 제39항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 연속 7일 동안 투여되고, 세툭시맙이 상기 7일 동안 1회 투여되고, 임의로 이어서 1회 이상 주기의 반복 투여가 후속되는 것인 조합물 또는 조합 키트.
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